1

26. H E T E R O C Y K L I C Z N E Z W I Ą Z K I A R O M A T Y C Z N E

Aleksander Kołodziejczyk

2009 wrzesień

Cykliczne związki organiczne zawierające w pierścieniu heteroatomy, czyli atomy inne niż atom
węgla (jeden lub więcej, najczęściej N, O lub S) oraz odpowiednią liczbę podwójnych wiązań,
tak żeby spełnić regułę Hückla (ewentualnie razem z wolną parą heteroatomu) wykazują
właściwości aromatyczne.

Należą do nich heterocykle pięciocio- lub sześcioczłonowe

26.1 Pięcioczłonowe heterocykle aromatyczne

Przykłady pięcioczłonowych heterocykli aromatycznych.

N

O

S

H

..

..

..

C

-

..

..

pirol

furan

tiofen

anion cyklo-
pentadienowy

azacyklopentadien

(

)

oksacyklopentadien

(

)

tiacyklopentadien

(

)

..

Warto zwrócić uwagę, że podobną, spełniającą regułę Hückla strukturę elektronową ma anion
cyklopentadienowy. Oczywiście wszystkie przedstawione pierścienie są płaskie.

Heterocykle aromatyczne mogą zawierać więcej heteroatomów.

N

N

O

N

S

N

H

N

N

H

N

N

N

H

..

..

..

..

..

..

..

oksazol

tiazol

imidazol

pirazol

triazol

(1,3,5-triazol)

Znane są też heterocykle pięcioczłonowe skondensowane z innymi pierścieniami homo- lub
heterocyklicznymi.

N

H

N

H

N

N

N

H

N

indol

puryna

karbazol

26.1.1 Występowanie

Pięcioczłonowe, heterocykliczne pierścienie znajdują się w wielu związkach naturalnych.
Przykładem mogą być aminokwasy –

tryptofan

i

histydyna

, aminy biogenne, np.

tryptamina

,

histamina

czy

skatol

, alkaloidy, np. alkaloidy sporyszu (pochodne

kwasu lizerginowego

), LSD-

25 (syntetyczna pochodna

kwasu lizerginowego

),

johimbina

,

strychnina

(zawierają układ

indolowy), alkaloidy purynowe (

kofeina

i analogi), aminy wchodzące w skład kwasów

nukleinowych, np.

guanina

, związki zawierające

hem

, np.

hemoglobina

,

chlorofil

,

tiamina

(witamina B

1

) i wiele innych.

Kwas indolilo-3-octowy

jest hormonem ułatwiającym wzrost

korzeni roślin. Stymuluje on ukorzenienie już przy stężeniu 10

-12

g; po przekroczeniu stężenia

optymalnego staje się inhibitorem wzrostu korzeni. W handlu jest dostępny preparat zawierający

kwas indolilo-3-octowy

, stosowany przy przesadzaniu roślin w celu ułatwiania ich ukorzeniania.

Kwasy i aminokwasy:

N

H

N CH

2

CHCOOH

NH

2

N

H

CH

2

CHCOOH
NH

2

N

H

CH

2

COOH

tryptofan

histydyna

kwas indolilo-3-octowy

aminy biogenne:

2

N

H

CH

2

CH

2

NH

2

N

H

N CH

2

CH

2

NH

2

N

H

CH

3

N

H

CH

2

N(CH

3

)

2

N

H

CH

2

CH

2

NH

2

O

H

tryptamina

histamina

skatol

gramina

serotonina

Histamina

powstaje z

histydyny

w trakcie

dekarboksylacji

białek. Należy do hormonów

tkankowych, pojawia się w skórze, płucach i komórkach tucznych. Jest składnikiem wielu
toksyn, np. pszczół, os, niektórych toksycznych ryb. Wywołuje reakcje alergiczne oraz obniża
ciśnienie krwi. Tego rodzaju objawy wymagają podania leków antyhistaminowych.

Skatol

występuje w kale; tworzy się z

tryptofanu

z procesach gnilnych. Ma niezwykle

nieprzyjemny zapach. Jego zapach w roztworze wodnym wyczuwalny jest przy stężeniu 10 ppb.
Znajduje się także w aromacie niektórych serów.

Tryptamina

także należy do produktów degradacji biologicznej

tryptofanu

, powstaje również ze

strychniny

pod wpływem silnych zasad. Jest szeroko rozpowszechniona w przyrodzie.

Znaleziono ją w grzybach, w wyższych roślinach i u zwierząt. Znajduje się w owocach jadalnych,
np. ananasach, pomarańczach, śliwkach i pomidorach.

Gramina

należy do alkaloidów grupy indoliloalkiloamin. Została wyodrębniona ze zbóż (z

jęczmienia). Powstaje w wyniku biodegradacji

tryptofanu

. Jest toksyczna.

Serotonina

jest aminą biogenną często występującą zarówno w roślinach, jak i u zwierząt.

Znajduje się w owocach jadalnych, np. bananach, ananasach, pokrzywach, a także w groźnych
toksynach. U saków, w tym u ludzi pełni rolę

neuroprzekaźnika

działającego w ośrodkowym

układzie nerwowym i układzie pokarmowym, występuje też w trombocytach.

Pewne czynności związane z odczuwaniem przyjemności, np. jedzenie czekolady wywołują
zwiększone wydzielanie

serotoniny

.

Serotonina

bierze aktywny udział w procesie zasypiania - u

zwierząt doświadczalnych blokowanie jej syntezy wywoływało bezsenność. Wpływa na popęd
seksualny, zachowania impulsywne i apetyt. Niektóre narkotyki, w tym opioidy, meskalina i
LSD przyspieszają syntezę i uwalnianie

serotoniny

w mózgu lub zastępują ją w roli

neuroprzekaźnika.

alkaloidy sporyszu LSD-25 i strychnina

N

N

H

COOH

CH

3

N

N

H

CO

CH

3

NH CH CH

2

OH

CH

3

N

N

H

CON(Et)

2

CH

3

N

N

O

O

H

H

H

H

H

H

kwas
lizerginowy

ergometryna

H

LSD-25

strychnina

alkaloidy purynowe

N

N

N

N

N

N

N

N

OH

OH

O

H

N

N

N

N

O

O

O

N

N

N

N

O

O

O

CH

3

C

H

3

CH

3

H

H

H

puryna

H

H

H

H

kwas moczowy

kofeina

3

hem chlorofil i tiamina

N

N

N

N

N

N

N

N

COOH

COOH

..

..

..

..

N

N

N

N

O

OC

CO

O

C

20

H

39

O

N S

N

N

NH

3

OH

H

H

tetrapirol

Fe

hem

Mg

CH

3

+

-

Cl

chlorofil a

tiamina

Zadanie: wskaż i nazwij heterocykliczne ugrupowania w związkach naturalnych prezentowanych powyżej

26.1.2 Otrzymywanie

Ogólna metoda otrzymywania pięcioczłonowych heterocykli zarówno

pirolu

,

furanu

,

tiofenu

, jak

i ich analogów polega na ogrzewaniu związków 1,4-dikarbonylowych z odpowiednimi
reagentami.

Furan

i jego homologi powstają w wyniku ich odwodnienia, np. za pomocą P

2

O

5

. Do

otrzymania pierścienia pirolowego potrzebny jest amoniak lub jego sole, a

tiofen

i analogi

zawierające w pierścieniu atom S tworzą się w obecności siarczków fosforu, np. pentasiarczku
fosforu – P

4

S

10

.

R

R

z

O

R

R

O



Z

związki
1.4-dikarbonylowe

związki
heterocykliczne

Z

acetonyloacetonu

(

heksa-2,5-dionu

) można w ten sposób otrzymać 2,5-dimetylowe pochodne

pięcioczłonowych heterocykli.

O

CH

3

C

H

3

O

CH

3

C

H

3

O

N

H

CH

3

C

H

3

S

CH

3

C

H

3

acetonyloaceton

P

2

O

5



(NH

4

)

2

CO

3



100

o

C

P

4

S

10

2,4-dimetylofuran

2,4-dimetylopirol

2,4-dimetylotiofen

Pirol

i

tiofen

występują w smole węglowej i z niej są wyodrębniane.

Pirol

powstaje w trakcie

pirolizy

produktów naturalnych zawierających białka. Można go też otrzymać z

furanu

w

reakcji z amoniakiem w temp. 400

o

C, wobec katalizatora, jakim jest tlenek glinu.

O

N

H

NH

3

.

aq

Al

2

O

3

, 400

o

C

furan

pirol

Polecaną metodą otrzymywania

pirolu

jest

piroliza

galaktaronianu amonu

(soli amonowej

kwasu

galaktarowego

, zwanego inaczej

kwasem śluzowym

).

N

H

CH(OH)

CH

(OH)HC

CH(OH)

O

O

pirol

(OH)

C



- 2 CO

2

, - NH

3

, - HOH

(37%)

+

-

galaktaronian amonu

NH

4

OO C

NH

4

N-metylowane pochodne pirolu powstają w podobnej jak wyżej reakcji z

soli metyloamoniowej

kwasu arowego

.

4

C-Alkilowe pochodne pirolu tworzą się w reakcji kondensacji



-aminoketonów (aldehydów) ze

związkami karbonylowymi.

O

N

H

H

H

H

O

H

N

H

C

C

H

C

C

- 2 HOH

homologi

pirolu

aminoketon

keton

Furan

powstaje w reakcji

dekarbonylowania

(

eliminacji

CO)

furfuralu

.

Furfural

natomiast jest

produktem

pirolizy

pentoz.

O

CHOH

CH

HOC

CHOH

O

O

CHO

furan

HO

CH



,



kat.

- CO

H

2

- HOH

+

H,



furfural

pentoza

Z

furfuralu

można otrzymać

kwas furano-2-karboksylowy

, z niego w reakcji

dekarboksylacji

tworzy się

furan

.

O

O

CHO

O

COOH

furan



,



kat.

- CO

2

[O]

furfural kwas furano-2-karboksylowy

Tiofen

występuje w smole węglowej, we frakcji benzenowej, przez co utrudnia otrzymanie

czystego

benzenu

– trudno rozdzielić te dwa związki z uwagi ich na zbliżone temperatury

wrzenia. Oczyszczenie

benzenu

poprzez usunięcie

tiofenu

wymaga metod opartych na reakcjach

chemicznych. Podczas

sulfonowania

w łagodnych warunkach tej mieszaniny powstaje jedynie

kwas tiofenosulfonowy

, który łatwo usuwa się poprzez wymycie wodą.

Tiofen

jest głównym produktem reakcji

1,3-butadienu

z siarką w wysokiej temperaturze. Do

otrzymywania

tiofenu

można również wykorzystać

etyn

.

S

S

S, 600

o

C

1,3-butadien

tiofen

- H

2

S

S, 300

o

C

tiofen

+

etyn

Przemysłowa metoda otrzymywania

tiofenu

polega ogrzewaniu

n-butanu

z siarką. Także z

kwasu

bursztynowego

powstaje

tiofen

.

S

S

O

OH

O

H

O

S,

n-butan

tiofen

560

o

C

- 2 H

2

S



P

4

S

10

kwas
bursztynowy

tiofen

W laboratorium zamiast siarki można stosować pentasiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona.

P

OMe

S

S

P

OMe

S

S

odczynnik Lawessona

Skatol

otrzymuje się syntetycznie z

fenylohydrazonu propanalu

.

NH N

CH

CH

2

CH

3

N

H

CH

3



- NH

3

skatol

fenylohydrazon
propanalu

26.1.3 Właściwości fizyczne i fizjologiczne

Pirol

,

furan

i

tiofen

są bezbarwnymi, hydrofobowymi (trudno rozpuszczalnymi w wodzie)

cieczami, o temperaturach wrzenia odpowiednio: 130, 31 i 84

o

C. Temperatura wrzenia

furanu

5

jest zbliżona do tw. wrzenia

eteru dietylowego

(34,5

o

C). Wysoka tw.

pirolu

jest rezultatem jego

zdolności, podobnie jak i innych amin 1

o

i 2

o

, do tworzenia wiązań wodorowych; wrze wyżej niż

dietyloamina

(56

o

C). Natomiast wyższa tw.

tiofenu

w porównaniu z

furanem

wynika z jego

wyższej masy cząsteczkowej (tw.

sulfidu dietylowego

wynosi 92

o

C).

Wszystkie trzy omawiane związki i ich homologi mieszają się z większością popularnych
rozpuszczalników organicznych.

Pirol

na świetle i przy dostępie powietrza szybko ciemnie. Jest bardzo słabą zasadą, pod

wpływem mocnych kwasów polimeryzuje.

Zapach

tiofenu

jest słaby, mało charakterystyczny. Zapach

furanu

jest również słaby, przypomina

chloroform

. Charakterystyczny zapach ma

pirol

.

Skatol

należy do związków o bardzo

nieprzyjemnym zapachu, jest głównym składnikiem zapachowym kału.

26.1.4 Właściwości chemiczne

Pięcioczłonowe heterocykle nie wykazują charakterystycznych właściwości sprzężonych dienów
pomimo tego, iż zawierają dwa sprzężone podwójne wiązania – nie ulegają

addycji

, nie

polimeryzują

i nie reagują z dienofilami. W środowisku mocnych kwasów

pirol

jednak szybko

polimeryzuje

, jakby pod ich wpływem tracił jakąś osłonę zabezpieczającą go przed tą reakcją.

Te nadzwyczajne właściwości heterocykli wynikają z ich charakteru aromatycznego. Pierścienie
hetrocykli są płaskie, a dwa sprzężone wiązania



razem z wolną parą elektronową na

heteroatomie tworzą sekstet elektronowy; spełniają one zatem reguły aromatyczności Hückla.
Energia aromatyzacji

pirolu

wynosi 92 kJ/mol (22 kcal/mol).

Wolna para elektronowa na heteroatomie, tak jak i elektrony na atomach węgla sp

2

zajmują

orbitale p, prostopadłe do płaszczyzny pierścienia. Elektrony walencyjne heteroatomu i atomów
węgla przyjmują hybrydyzację sp

2

.

N

H

H

H

H

H

N

H

H

H

H

H

.

.

.

.

..

Rys. 26.1 Aromatyczne sprzężenie elektronów



i wolnej pary elektronowej w

pirolu

Podobnie jest w

furanie

i

tiofenie

. Druga wolna para elektronów nie przeszkadza w sprzężeniu.

O

H

H

H

H

S

H

H

H

H

. .

.

.

..

. .

.

.

:

:

furan

tiofen

Rys. 26.2 Aromatyczne sprzężenie elektronów



oraz wolnej pary elektronowej w

furanie

i

tiofenie

Wzory mezomeryczne, wynikające ze sprzężenia elektronów



i wolnej pary elektronów

przypominają wzory mezomeryczne

benzenu

; nie są one jednak równocenne.

z

z

z

z

z

..

..

+

-

..

+

-

..

+

-

..

+

-

Furan

ma słabsze właściwości aromatyczne w porównaniu z

pirolem

i

tiofenem

, z uwagi na

silniejsze właściwości elektroujemne atomu tlenu, który w większym stopniu wyciąga elektrony

6

z pierścienia niż atomy N czy S. Te różnice przejawiają się chociażby w reakcjach

cykloaddycji

(Dielsa-Adlera),

furan

stosunkowo łatwo jej ulega, podczas gdy

pirol

i

tiofen

bardzo trudno.

Z powyższej przedstawionych wzorów mezomerycznych wynika, że cząsteczki heterocykli, w
przeciwieństwie do cząsteczki

benzenu

, powinny wykazywać moment dipolowy, ponieważ w

pozycjach



i



zgromadzony jest ładunek ujemny, a na heteroatomie dodatni. Faktycznie, np.

pirol

czy

furan

wykazują moment dipolowy o wartościach odpowiednio 1,6 i 0,7D, skierowany

zgodnie z oczekiwaniem, tzn. z dodatnim biegunem na atomie tlenu.

O

O

N
H

..

..



= 1,6D

furan

..

..

tetrahydrofuran

..

piran

0,7D

1,7D

Warto zwrócić uwagę, że

tetrahydrofuran

, uwodorniony analog

furanu

, ma biegun ujemny

zlokalizowany na atomie tlenu, jako że atom tlenu jest w tej cząsteczce najbardziej
elektroujemny, a żadne efekty nie zakłócają rozmieszczenia elektronów.

O

O

..

furan

..

..

tetrahydrofuran

+



+



+



-



-



-



-



-



26.1.5 Właściwości kwasowo-zasadowe

26.1.5.1 Zasadowość

Pirol

z uwagi na obecność wolnej pary elektronową na atomie azotu powinien, jak wszystkie

aminy, wykazywać właściwości zasadowe, tzn. przyłączać protony. Elektrony te jednak są
zaangażowane w utworzenie aromatycznego sekstetu i nie przejawiają powinowactwa do
protonów. Przyłączenie przez nie protonu wiąże się z utratą energii rezonansu,

która dla układów

aromatycznych jest rzędu wartości energii wiązania kowalencyjnego. Pod wpływem silnych
kwasów

pirol

ulega jednak protonowaniu, a tracąc przy tym aromatyczność odzyskuje

właściwości sprzężonego dienu i szybko polimeryzuje.

N

H

N

H

H

..

polimeryzacja

polimer

+

H

+

pirol

Z silnymi kwasami etery też tworzą sole (oksoniowe), dlatego

furan

w środowisku silnie

kwaśnym również

polimeryzuje

.

O

O
H

..

polimeryzacja

polimer

+

H

+

furan

..

..

Zasadowość heterocykli

bardzo zależy od budowy cząsteczki. Poniżej podano wartości pK

a

kationów kilku najbardziej znanych heterocykli. Z podanych danych wynika, że najmniej
zasadowy jest

pirol

.

Wartości stałych pK

a

kationów

N

N

N

N

N

NH

2

N

H

H

H

H

..

..

..

..

..

sp

3

sp

3

sp

3

sp

2

sp

2

sp

2

..

..

11,27

11,2

6,95

5,25

4,63

0,4

pirolidyniowego piperydyniowego imidazolidyniowego pirydyniowego aniliniowego piroliowego

26.1.5.2 Kwasowość

7

Atom wodoru związany z atomem azotu

pirolu

jest znacznie bardziej kwaśny niż w amoniaku,

czy aminach. pK

a

Pirolu

wynosi 17,5; dla porównania pK

a

amoniaku dochodzi do 36, a

pirolidyny

27.

Pirol

tworzy sole z wodorotlenkami metali alkalicznych, a ze związkami

Grignarda reaguje, tak jak kwasy czy związki o właściwościach kwasowych.

N

H

N

N

..

..

KOH

CH

3

MgBr

..

-

K

+

HOH

..

..

-

MgBr

+

+ CH

4

pirol

metan

pK

a

= 17,5

+

Jak wynika ze struktur mezomerycznych anion powstały z

pirolu

jest

nukleofilem

ambidentnym

.

N

N

N

N

N

struktury mezomeryczne
anionu

..

..

-

..

..

-

..

..

-

.. ..

-

..

..

-

pirolu

Ambidentny

charakter anionu

pirolu

przejawia się w tym, że ulega on zarówno N, jak i C

alkilowaniu

. Kierunek reakcji zależy głównie od właściwości odczynnika alkilującego, a także

od rodzaju rozpuszczalnika oraz towarzyszącego kationu.

Acylowanie

anionu

pirolu

prowadzi

do pochodnej zawierającej resztę acylową w pozycji 1 i 2.

N

N
H

Me

N
Me

N
H

C-CH

3

O

N
C=O

C

H

3

N
Me

N
H

Me

..

..

-

MgBr

+

TosOMe

MeI

AcCl

..

..

..

N-metylopirol

2-metylopirol

3-metylopirol

2-acetylopirol

N-metylopirol

+

+

..

N-acetylopirol

..

..

+

Silne zasady (BuLi, PhNa itp.) są w stanie oderwać protony z pierścienia N-alkilopirolu,

furanu

i

tiofenu

. Oderwaniu (deprotonacji) w pierwszej kolejności ulega proton w pozycji 2, a następnie

4. Deprotonowane heterocykle (aniony) wchodzą w typowe reakcje, np.

acylowania

czy

alkilowania

.

O

O

O COOH

furan

..
..

+ PhNa

..

..

: Na

+

-

- C

6

H

6

1. CO

2

2. H

+

..
..

fenylosód

kwas furano-2-karboksylowy

S

CH

3

S

CH

3

Li

S

CH

3

HOOC

3-metylotiofen

..
..

BuLi

..
..

..
..

1.

CO

2

2.

H

+

3-metylotiofenylo-5-lit

kwas 3-metylotiofeno-5-karboksylowy

26.1.5.3 Polimeryzacja

Pod wpływem silnych kwasów

pirol

i

furan

tracą właściwości aromatyczne i szybko

polimeryzują

, czyli ulegają reakcji charakterystycznej dla sprzężonych dienów.

N

H

N

H

H

..

polimeryzacja

polimer

+

H

+

pirol

Mechanizm polimeryzacji

Protonowany

pirol

staje się elektrofilem i reaguje z drugą cząsteczką

pirolu

wg typowego

mechanizmu reakcji S

E

.

8

N

H

N

H

H

N

H

H

N

H

N

H

H

N

H

N

H

H

H H

..

+ H

+

+

+

H

..

+

+

H

+

H

tautomeria

Zadanie: przedstaw mechanizm

polimeryzacji

furanu

.

26.1.5.4 Substytucja elektrofilowa S

E

Właściwości aromatyczne heterocykli pięcioczłonowych przejawiają się w ich podatności na

substytucję elektrofilową

.

Pirol

,

furan

i

tiofen

ulegają reakcją S

E

znacznie łatwiej niż

benzen

.

Obecność heteroatomu w pierścieniu aktywuje te związki w reakcjach S

E

podobnie jak

przyłączona do pierścienia benzenowego grupa aminowa czy fenolowa.

Halogenowanie

,

nitrowanie

,

sulfonowanie

czy

acylowanie

heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się w niskich

temperaturach, głównie dlatego żeby zapewnić selektywność reakcji (ograniczyć podstawienie
kolejnych atomów wodoru). Monopodstawienie następuje w pozycji 2, pod warunkiem, że nie
jest ona zajęta. Reaktywność heterocykli pięcioczłonowych zmienia się wg następującego
szeregu:

tiofen

>

pirol

>

furan

. Mechanizm reakcji S

E

tych związków jest bardziej

skomplikowany niż prosta

addycja/eliminacja

, jak to ma miejsce w reakcjach arenów

homocyklicznych.

26.1.5.4.1 Halogenowanie

Halogenowanie

, podobnie jak w przypadku

aniliny

i

fenolu

nie wymaga stosowania katalizatora

i w pewnych warunkach następuje wyczerpujące

bromowanie

.

N

N

Br

Br

Br

Br

O

O

Br

+ 4 Br

2

etanol

0

o

C

+ 4 HBr

furan

+ Br

2

dioksan

0

o

C, - HBr

2-bromofuran

(90%)

pirol

2,3,4,5-tetrabromopirol

26.1.5.4.2 Sulfonowanie

Najdogodniejszym czynnikiem sulfonującym jest tritlenek siarki. Kwas siarkowy powoduje
polimeryzację

pirolu

i

furanu

.

O

O

SO

3

H

+ SO

3

pirydyna

0

o

C

furan

kwas furano-2-
-karboksylowy

Tiofen

znacznie łatwiej ulega

sulfonowaniu

niż

benzen

, dlatego oczyszczanie

benzenu

zawierającego

tiofen

polega na działaniu na taką mieszaninę kwasem siarkowym w temperaturze

pokojowej. W tych warunkach jedynie

tiofen

zostaje przekształcony w kwas sulfonowy (

tiofeno-

2-sulfonowy

), który jest łatwo oddzielany od

benzenu

poprzez przemycie wodą.

26.1.5.4.3 Nitrowanie

W mieszaninie nitrującej zamiast kwasu siarkowego stosuje się

bezwodnik octowy

, którego

głównym zadaniem jest wiązanie wydzielającej się wody.

N

H

N

H

NO

2

+ HNO

3

Ac

2

O

0

o

C

pirol

2-nitropirol

(83%)

Można również do tego celu wykorzystać

octan nitrozylu

. Nitrowanie

tiofenu

octanem nitrozylu

daje jeden izomer.

N

H

N

H

NO

2

N

H

NO

2

S

S

NO

2

+ AcO

-

NO

2

+

-10

o

C

pirol

(61%)

(13%)

+

0

o

C

tiofen

2-nitrotiofen

2-nitropirol

3-nitropirol

octan nitrozylu

+ AcO

-

NO

2

+

26.1.5.4.4 Acylowanie

9

Acylowanie

heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się typowymi odczynnikami acylującymi, a

więc chlorkami kwasowymi i bezwodnikami, można jednak stosować inne niż chlorek glinu
katalizatory.

O

O

O

CH

3

S

S

O

Ac

2

O

BF

3

furan

2-acetylofuran

C

PhCOCl

SnCl

4

tiofen

2-benzoilotiofen

C

26.1.5.4.5 Sprzęganie

Sole diazoniowe łatwo

sprzęgają

się z pięcioczłonowymi heterocyklami. Podstawienie grupą

azową następuje w najbardziej reaktywnym miejscu, czyli w pozycji 2.

N

H

N

H

N N

N N

SnCl

4

pirol

2-(fenyloazo)pirol

+ -

Cl

Analiza stanów granicznych adduktu po przyłączeniu elektrofila do pięcioczłonowego związku z
jednym heteroatomem wyjaśnia, dlaczego do substytucji dochodzi w pozycji 2. Dla adduktu w
pozycji 3 można napisać tylko 2 wzory mezomeryczne, przy czym drugi jest niekorzystny
energetycznie, ponieważ ładunek dodatni jest zlokalizowany na heteroatomie, czyli bardziej
elektroujemnym atomie niż atom węgla.

z

z

Y

H

z

Y

H

z

Y

H

z

Y

H

z

Y

H

N

N

Y

H

N

H

Y

N

H

Y

N

Y

H

N

Y

H

N

Y

H

Z: O; S lub NH

atak na
pozycję 2

atak na
pozycję 3

..

Y +

+

+

+

+

+

..

..

..

atak na
pozycję 2

atak na
pozycję 3

Y +

+

.. H

.. H

..

H

+

H

+

+

.. H

+

.. H

+

.. H

indol

W

indolu

, analogu

pirolu

substytucja S

E

dokonuje się w pozycji 3 pierścienia heterocyklicznego,

ponieważ addukt w tej pozycji zapewnia pełny sekstet eletronów



w pierścieniu benzenowym.

26.1.6 Barwniki pirolowe

26.1.6.1 Barwniki dipirylometenowe

Reakcja

metanalu

z

pirolem

(podobnie jak z

fenolem

) prowadzi do produktów kondensacji.

Kondensaty liniowe są wykorzystywane jako barwniki, tzw.

pirometany

(inaczej

barwniki

dipirylometenowe

); mają one zabarwienie żółte lub pomarańczowe. W środowisku zasadowym

reakcja

pirolu

i jego pochodnych z

metanalem

zatrzymuje się na etapie alkoholi 1

o

.

N

H

N

H

CH

2

OH

+ CH

2

O

-

OH

pirol

2-hydroksy-
metylopirol

10

N

H

CH

2

C

H

3

CH

3

N

H

CH

3

N

H

CH

C

H

3

CH

3

N

CH

3

[O]

CH

3

CH

3

Natomiast w środowisku kwaśnym powstały alkohol 1

o

reaguje z drugą cząsteczką

pirolu

lub

jego homologiem tworząc odpowiedni dipirylometan.

N

H

CH

2

OH

C

H

3

CH

3

N

H

CH

3

C

H

3

N

H

CH

2

C

H

3

CH

3

N

H

CH

3

H

+

+

CH

3

2,5-dimetylopirol

2-hydroksymetylo-
3,5-dimetylopirol

2,5,2',5'-dimetylopirolo
tetrametylopirylometan

Dipirylometany łatwo ulegają odwodornieniu do dipirylometenów. Siłą napędową reakcji

odwodornienia

jest rozszerzanie układu sprzężenia.

2,5,2’,5’-tetrametylopirylomet

an

2,5,2’,5’-tetrametylopirylomet

en

Inny kolor końcówek nazw pokazuje różnice w budowie tych związków.

Dipirylometeny są silnymi zasadami; z kwasami dają łatwo krystalizujące sole. Kationy tych soli
są stabilizowane mezomerycznie.

26.1.6.2 Barwniki porfirynowe

Pirol

i jego pochodne tworzą makrocykliczne pierścienie składające się z czterech reszt

pirolowych. Noszą one nazwę

porfiryn

. Najprostszą

porfirynę

można otrzymać w wyniku

kondensacji

pirolo-2-karboaldehydu

.

Przestrzenna budowa rosnącego oligomeru sprzyja

zamykaniu się w pierścień tetrameru.

N

CH

N

H CHO
N

CH

N

H

OHC

O

O

N

N

H

N

H

N

- 4 HOH

porfiryna

H

H

+

pirolo-2-
-karboaldehyd

:

:

:

:

Porfiryna

jest związkiem krystalicznym, który nie topnieje, lecz rozkłada się w temperaturze

360

o

C. Ma zabarwienie ciemnoczerwone. Jest cząsteczką płaską, a jej 11 wiązań podwójnych

C=C lub C=N i 4 wolne pary elektronów atomów azotu tworzą nieprzerwaną sieć układu
sprzężonego, składającą się w sumie z 30 elektronów. Liczba ta spełnia regułę aromatyczności
Hückla (n = 7). Sprzężenie elektronów w

porfirynie

daje energię rezonansu równą 250 kcal.

Cztery pierścienie pirolowe są równocenne

, a atomy wodoru przy atomach azotu zajmują

miejsce nieokreślone. Można napisać szereg struktur mezomerycznych, przy czym dwie są
najważniejsze, wykazują one równocenność pierścieni pirolowych i nieokreśloną pozycję
atomów wodoru.

N

N

H

N

H

N

N

N

N

N

: :

:

:

: :

:

:

H

H

N

H

R

CH

R

N

R

R

N

R

CH

R

N

R

R

N

R

CH

R

N

H

R

R

HBr

H

+

H

H

..

..

..

+

H

Br

-

bromek dipirylometeniowy

dipirylometen

11

Układ porfiryny znajduje się w wielu związkach biologicznie czynnych, takich jak hemoglobina
(w części zwanej hemem), chlorofil, witaminia B

12

i inne.

Hemoglobina

jest białkiem złożonym. W jej skład wchodzą cztery elementy zbudowane jedynie z

aminokwasów, zwane globulinami (fragmenty białkowe) i

hem

– pochodna

porfiryny

zawierająca dodatkowo podstawniki i grupy funkcyjne oraz skoordynowany kation Fe

+2

.

N

N

N

N

COOH

COOH

:

Fe

:

hem

Cztery atomy azotu

hemu

są równocenne. Rola

hemoglobiny

polega na przenoszeniu tlenu z

płuc, gdzie jego stężenie jest wysokie do komórek, gdzie jego stężenie jest niższe. Tlen z

hemoglobiny

przekazywany jest do

mioglobiny

, która stanowi magazyn tlenu w komórkach i w

miarę potrzeby przekazuje go do reakcji utleniania.

Hemoglobina

w drodze powrotnej odbiera z

komórek CO

2

i w płucach wymienia go na tlen. Żelazo w trakcie tych procesów nie zmienia

stopnia utlenienia; tlen i CO

2

łączy się koordynacyjnie z atomem żelazem

hemu

.

Hemoglobina

zawierająca cząsteczkę tlenu nazywa się

hemoglobiną utlenowaną

lub

oksyhemoglobiną

(

nie

utlenioną

).

Hem

można wyizolować; tworzy on brunatne, krystaliczne igły; łatwo ulega utlenieniu. Produkt

utlenienia jonu żelaza w

hemoglobinie

do Fe

+3

nosi nazwę

met

hemoglobiny

lub

ferri

hemoglobiny

, w odróżnieniu od

hemoglobiny

zawierającej Fe

+2

, nazywanej również

ferro

hemoglobiną

.

Methemoglobina

jest nieczynna w procesie przenoszenia tlenu.

Hem

w zależności od otaczających go białek może pełnić różne funkcje, oprócz przenoszenia

tlenu i ditlenku węgla (w

hemoglobinie

), magazynowaniu tlenu (w

mioglobinie

), jest także

przenośnikiem elektronów (w

cytrochromie c

), bierze też udział w rozkładzie nadtlenku wodoru

(w

katalazie

).

W

chlorofilu

znajduje się

magnezoporfiryna

, która bierze udział w procesach

fotosyntezy

(jest

fotoakceptorem).

O

N

N

N

N

C=O

O

O=C

Mg

chlorofil a

OCH

3

12

Syntetyczne analogi porfiryn znalazły zastosowanie jako barwniki. Należą do nich ftalocyjaniny.
Niebieski barwnik z tej grupy powstaje w reakcji ogrzewania

dinitrylu kwasy ftalowego

z solami

miedzi. Można je otrzymać także z

bezwodnika ftalowego

pod wpływem mocznika.

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

O

O

O

O

NH

2

NH

2

C

C

4

Cu

2

Cl

2

lub Cu

Cu

Cu

2

Cl

2

H

3

BO

3

+ 8

C

dinitryl kwasu ftalowego

ftalocyjanina

bezwodnik ftalowy

mocznik

Ftalocyjaniny są stosowane jako pigmenty do wyrobu farb poligraficznych, olejnych, do
barwienia

kauczuku

i tworzyw syntetycznych.

26.1.6.3 Indygo

Do najstarszych naturalnych barwników

należy

indygo

(

indygotyna

). Było stosowane w

starożytnym Egipcie i w dawnych Indiach. Do Europy zaczęto je sprowadzać w XVI wieku.
Wydobywa się je z roślin gatunku Indigofera. Od XIX w.

indygo

stało się popularnym

barwnikiem, ponieważ opracowano syntetyczne metody jego otrzymywania. Służy między
innymi do barwienia niebieskich dżinsów.

W stanie naturalnym

indygo

występuje w postaci glukozydu –

3-glukozyloindolu

, zwanego

indykanem

, który pod wpływem enzymów jest rozkładany (

hydrolizuje

) do

indoksylu

. Tlen z

powietrza

utlenia

indoksyl

do rodnika, a ten z kolei

dimeryzuje

i tworzy się bezbarwne

leukoindygo

, z niego zaś w dalszym procesie

utleniania

powstaje barwne

indygo

.

O

O

H

O

H

OH

O

N

H

N

H

OH

N

H

O

N

H

O

H

N

H

O

H

N

H

O

H

N

H

O

H

H

N

H

O

N

H

O

H

H

N

H

O

N

H

O

indykan

hydroliza
enzymatyczna

lub kwaśna

O

2

.

.

rodnik

indoksyl

O

2

dimeryzacja

0,5 O

2

- HOH

odwodornienie

indygo

glukozyd indoksylu

OH

leukoindygo

indygotyna

(

)

(

)

Rys. 26.3 Przekształcanie surowca roślinnego w

indygo

Opracowano wiele metod syntezy

indygo

. W jednej z nich surowcem jest

kwas antranilowy

,

który w reakcji

N-alkilowania

solą

kwasu chlorooctowego

zostaje przekształcony w

o-

karboksyfenyloglicynę

.

Z kolei po jej

cyklizacji

i

dekarboksylacji

tworzy się

indoksyl

, który po

utlenieniu przechodzi

indygo

.

N

H

OH

N

H

O

N

H

O

N

H

O

NH

2

COOH

N

COOH

CH

2

COOH

N

H

OH

COOK

O

2

indoksyl

indygo

+ ClCH

2

COOH

1.

Na

2

CO

3

KOH

260

o

C

H

2.

H

+

- CO

2

o-karboksy-N-fenyloglicyna

kwas antranilowy

(39%)

(55%)

13

Barwienie

za pomocą

indygo

dokonuje się

technika kadziową

. Najpierw nierozpuszczalne w

wodzie

indygo

redukuje się za pomocą ditionianu sodu do rozpuszczalnej formy, która nosi

nazwę

leukoindygo

. Klarownym roztworem (

kadzią

) nasącza się tkaniny, które schnąc na

powietrzu zabarwiają się pod wpływem tlenu (

leukoindygo

zostaje

utlenione

do

indygo

)

.

N

H

O

N

H

O

N

H

O

N

H

O

indygo

-

-

leukoindygo

Na

2

S

2

O

4

[H]

powietrze [O]

Zanik barwy w

leukoindygo

jest spowodowany zmianą układu sprzężonych wiązań podwójnych.

26.1.7 Nasycone, pięcioczłonowe związki heterocykliczne

Pirol

redukowany wodorem na Ni traci aromatyczność i przekształca się w cykliczną aminę

alifatyczną –

pirolidynę

. Widoczna jest ogromna różnica w zasadowości obu związków.

Zarówno

pirolidyna

, jak i

piperydyna

znalazły zastosowanie w chemii organicznej jako zasady, a

przede wszystkim do otrzymywania enamin, które są wykorzystywane w syntezie pochodnych
związków karbonylowych.

N

H

N

H

H

2

/Ni

pirol

pirolidyna

pK

a

~ 14

pK

a

~ 3

Podobnie z

furanu

powstaje

tetrahydrofuran

(THF), popularny rozpuszczalnik eterowy.

O

O

H

2

/Ni

furan

tetrahydrofuran

Tetrahydrotiofen

najłatwiej otrzymać w reakcji

1,4-dibromobutanu

z siarczkiem sodu.

Tetrahydrotiofen

ma właściwości typowych sulfidów.

Br

Br

S

Na

2

S

tetrahydrotiofen



1,4-dibromobutan

26.2

Sześcioczłonowe heterocykle aromatyczne

Do głównych przedstawicieli tej grupy związków należy

pirydyna

(

azabenzen

). Jej analogi

tlenowe –

pirany

– są nietrwałe; nie mają właściwości aromatycznych, szybko polimeryzują.

Trwałe są dihydro- i tetrahydropirany.

N

O

O

pirydyna



-piran



-piran

..

..

..

..

..

2H-piran

(

)

4H-piran

(

)

Znane są dialkilowe pochodne piranów i

kation piryliowy

, który ma właściwości aromatyczne.

O

R

R

O

R

R

O

..

..

..

..

..

+

X

-

dialkilowe pochodne



- i



-piranu

kation
piryliowy

Sole kationu pirylowego
powstają w wyniku

odwodnienia

odpowiednich

1,5-dialdehydów lub 1,5-diketonów.

O

CHO

O

H

..

+

Cl

-

POCl

3

- 2 HOH

aldehyd glutakonowy

chlorek piryliowy

(penta-2,4-dien-1,5-dial)

14

26.2.1 Budowa cząsteczki pirydyny

Kształt cząsteczki

pirydyny

różni się nieco od kształtu cząsteczki

benzenu

, który odpowiada

regularnemu sześciokątowi. W

pirydynie

wiązania C-N (0,134 nm) są krótsze niż C-C (0,14 nm).

Ta różnica wynika z większej elektroujemności atomu azotu w porównaniu do atomu węgla i
wpływa na rozkład gęstości elektronów; jest większa wokół atomu N. W

pirydynie

podobnie jak

w

benzenie

wszystkie atomy tworzące pierścień mają hybrydyzację sp

2

, przy czym wolna para

elektronów atomu azotu obsadzająca orbital sp

2

może być akceptorem protonu, a przez to

pirydyna

wykazuje właściwości zasadowe. Cząsteczka

pirydyny

jest polarna, jej moment

dipolowy wynosi 2,2 D, podczas gdy benzenu



= 0. Na atomie azotu skupiony jest cząstkowy

ładunek ujemny, a na atomach węgla C2, C4 i C6 cząstkowy ładunek dodatni. Do takiego
wniosku można dojść porównując wynikające z mezomerii

formy kanoniczne

pirydyny

.

N

N

N

N

+

-

+

-

+

-

26.2.2 Występowanie

Pirydyna

znajduje się w smole pogazowej, natomiast wiele jej analogów i pochodnych występuje

w naturze. Pierścień pirydynowy wchodzi skład wielu alkaloidów, np.

rycyniny

(w nasionach

olejodajnej rośliny – rącznika) czy

nikotyny

. Uwodorniony pierścień odnajdujemy w

koniinie

,

lobelinie

(w stroiczce rozdętej) czy w alkaloidach palmy areki (np.

arekaidyna

).

N

O

CH

3

CN

N

N

H

CH

3

N

H

CH

2

CH

2

CH

3

N

OH

O

CH

3

N

COOH

CH

3

OCH

3

rycynina

(-)-(S)-nikotyna

(+)-(S)-koniina

lobelina

arekaidyna

Pierścień pirydynowy znajduje się w

chinolinie

i

izochinolinie

. Pochodnymi tych związków są

między innymi, takie alkaloidy, jak

chinina

i

papaweryna

.

N

N

O

H

N

CH

3

O

CH

3

O

CH

3

O

chinina

papaweryna

H

2

C

OCH

3

OCH

3

Kwas nikotynowy

i jego

amid

(pochodne

pirydyny

)

należą do grupy witaminy B.
Kwas ten otrzymał nazwę

nikotynowy

, ponieważ po raz

pierwszy został otrzymany w wyniku utlenienia

nikotyny

.

Nikotynamid

wchodzi w skład

dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego

(NAD

+

), koenzymu

ATP. NAD

+

jest ważnym biochemicznym utleniaczem. W trakcie

redukcji

przekształca się w

zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy

(NADH).

N

O

CH

2

-O-P-O-P-O-CH

2

NH

2

O

OH

O

H

O

O

O

O

O

O

H

OH

N

N

N

N

NH

2

+

-

-

nikotynamid

adenina

N

COOH

kwas nikotynowy

15

26.2.3 Otrzymywanie pirydyny

Głównym, a właściwie jedynym źródłem

pirydyny

jest smoła pogazowa, w której jej zawartość

dochodzi do 0,1%. Wyodrębnia się ją za pomocą destylacji. Znajduje się we frakcji zwanej
olejem lekkim, w której towarzyszą jej homologi: trzy metylopirydyny – zwane pikolinami,
dimetylopirydyny, tzw. lutydyny i kolidyny, czyli trimetylopirydyny.

Zadanie: narysuj wzory i nazwij homologi

pirydyny

.

Nie ma prostej syntezy

pirydyny

.

3-Pikolina

powstaje w reakcji

akroleiny

z amoniakiem w temperaturze 350

o

C,

w obecności katalizatorów.

26.2.4 Właściwości fizyczne pirydyny

Pirydyna jest cieczą wrzącą w temperaturze 115

o

C, topnieje w -41

o

C. Miesza się całkowicie z

wodą. Ma nieprzyjemny zapach, trochę przypominający tytoń.

26.2.5 Właściwości chemiczne pirydyny

Pirydyna

ma właściwości związków aromatycznych. Aromatyczność

pirydyny

wynika z

planarnej budowy jej cząsteczki i sprzężenia 6 elektronów



Pięć atomów węgla i atom azotu w

pierścieniu

pirydyny

mają hybrydyzację sp

2

. Wolna para elektronów atomu azotu znajduje się na

orbitalu sp

2

, a więc inaczej niż w

pirolu

i nie bierze udziału w sprzężeniu.

N

H

H

N

H

H

H

.

.

.

.

.

.

:

wolna para
na orbitalu sp

2

pirydyna

Kąty pomiędzy wiązaniami C-C i C-N wynoszą po 120

o

, wiązania

tworzące pierścień są jednakowej długości – 1,39 Å.

Pirydynę

można

przedstawić za pomocą wzorów mezomerycznych.

26.2.5.1

Reakcje substytucji elektrofilowej, S

E

Pirydyna

jest znacznie mniej aktywna w reakcjach

substytucji elektrofilowej

, nie tylko w

porównaniu z aromatycznymi heterocyklami pięcioczłonowymi, ale również w porównaniu z

benzenem

. Reakcje S

E

pirydyny

wymagają drastycznych warunków (wysokiej temperatury). W

reakcjach Friedel-Craftsa

pirydyna

jest nieaktywna.

N

N

Br

N

SO

3

H

N

NO

2

Br

2

300

o

C

+ HBr

SO

3

, HgSO

4

H

2

SO

4

,220

o

C

HNO

3

NaNO

3

, 370

o

C

RX lub RCOX

AlCl

3

brak reakcji

+ HOH

3-bromopirydyna

30%

kwas
3-pirydynosulfonowy

70%

3-nitropirydyna

5%

pirydyna

N

N

CH
CH

CH

2

O

CH
CH

CH

2

O

N

CH

3

NH

3

+

350

o

C, kat.

- 2 HOH

3-pikolina

akroleina

16

Substytucja elektrofilowa

w

pirydynie

zachodzi w pozycji 3, ponieważ pozycja 2 i 4 jest

dezaktywowana. We wzorach mezomerycznych po ataku odczynnika elektrofilowego na pozycję
2 i 4 obserwuje się ładunek dodatni na atomie azotu, co jest niekorzystne, z uwagi na to, że atom
azotu jest bardziej elektroujemny od atomu węgla.

N

N

Y

H

N

Y

H

N

H

Y

N

Y

H

N

H

Y

N

Y

H

N

Y

H

N

Y

H

N

H

Y

Y

+

2

3

4

+

+

..

..

..

..

+

..

+

+

..

+

+

..

..

+

+

..

Obniżona reaktywność

pirydyny

spowodowana jest wyciąganiem elektronów z pierścienia i

skupienie się ładunku ujemnego na atomie azotu, co dezaktywuje pierścień na atak nukleofilowy.
Stosunkowo do najmniejszej utraty elektronów dochodzi w położeniu 3 oraz 5 i w tych miejscach
dochodzi do

substytucji

. Duża wartość momentu dipolowego, z ujemnym biegunem na atomie

azotu, świadczy o przesunięciu elektronów w stronę atomu azotu.

N

N
H



= 2,26D



-



+



+



+



+



+

..

+

pirydyna
protonowana

Ponadto reakcje S

E

biegną często w środowisku kwaśnym, co powoduje

protonowanie

atomu

azotu i utworzenie ładunku dodatniego, a więc jeszcze silniejszą dezaktywację.

26.2.5.2

Reakcje substytucji nukleofilowej

Częściowy ładunek dodatni w cząsteczce

pirydyny

w położeniach 2, 4 i 6 czyni te miejsca

podatne na atak silnych nukleofili. Odpowiednie pochodne pirydyny ułatwiają reakcję z
nukleofilami.

N

Cl

N

OC

2

H

5

N

Br

N

NH

2

Na

+

OEt

-

EtOH

4-chloropirydyna

4-etoksypirydyna

(75%)

NaNH

2

NH3

2-bromopirydyna

2-aminopirydyna

(67%)

W podwyższonej temperaturze nawet sam amoniak jest zdolny wymieć atom halogenu.

N

Cl

N

NH

2

N

Cl

N

NH

2

NH

3

180

o

C

4-chloropirydyna

4-aminopirydyna

NH

3

2-chloropirydyna

2-aminopirydyna

180

o

C

Mechanizm reakcji

Powyższe reakcje biegną wg typowego mechanizmu

aromatycznej substytucji nukleofilowej

–

addycja-eliminacja. Obecność atomu azotu w pierścieniu

pirydyny

aktywuje położenie 2 na atak

nukleofilowy. Po

addycji

nukleofila następuje

eliminacja

halogenu.

N

Cl

N

Cl

N

NH

2

N

Cl

N

Cl

NH

2

N

NH

2

+ NH

2

: ..

..

-

..

-

..

..

- Cl

-

NH

2

+ NH

2

: ..

..

-

..

-

..

..

- Cl

-

4-chloropirydyna

4-aminopirydyna

2-chloropirydyna

2-aminopirydyna

17

Warto zwrócić uwagę na to, że powyższy mechanizm przypomina mechanizm reakcji

substytucji

w grupie karbonylowej pochodnych kwasów karboksylowych, np.

amonolizę

chlorków kwasowych do amidów.

R

Cl

O

R

Cl

O

NH

2

R

NH

2

O

C

+ NH

2

:

..

..

-

..

..

- Cl

-

C

:

:

-

C

..

:

chlorek kwasowy

amid

Oczywiście chlorki kwasowe są znacznie aktywniejsze niż

chloropirydyny

i ulegają

amonolizie

amoniakiem lub aminami już w obniżonej temperaturze; nie trzeba stosować drastycznych
warunków ani tak silnych nukleofili jak amidki.

Substytucji nukleofilowej

nie ulegają pochodne

pirydyny

zawierające grupę odchodząca w

położeniu 3.

26.2.5.3

Reakcja Cziczibabina

Pod wpływem silnych nukleofili dochodzi do podstawienia atomu wodoru w niepodstawionej

pirydynie

, a powstaje głównie

2-aminopirydyna

, ponieważ pozycja 2- jest najbardziej

uprzywilejowana na atak nukleofila.

N

N

NH

2

N

N

..

1.

NaNH

2

/140

o

C

2.

HOH

+ H

2

pirydyna

2-aminopirydyna

..

1.

PhLi/100

o

C

pirydyna

2-fenylopirydyna

2. HOH

+ H

2

Mechanizm reakcji

Reakcja polega na

addycji

nukleofila w pozycji 2

pirydyny

, odszczepienie jonu wodorkowego,

utworzenie cząsteczki H

2

z protonem oderwanym z grupy aminowej i przekształcenie adduktu w

stabilizowany mezomerycznie anion aminopirydyniowy. Pod wpływem wody z anionu powstaje

2-aminopirydyna

. Reakcja jest wolniejsza niż z halogenopochodnymi pirydyny, ponieważ anion

wodorkowy jest znacznie trudniej odchodząca grupą niż anion halogenkowy.

N

N

NH

2

H

N

NH

H

N

NH

N

NH

N

NH

2

2-aminopirydyna

..

- H

2

..

+ NH

2

:..

-

..

..

..

..

+ H

-

:

..

..
..

-

..

..

.
.

-

-

..

pirydyna

HOH

Aminopirydyny występują głównie w formie aminowej, a nie iminowej.

Zadanie: przedstaw schemat tautomeryzacji

2-aminopirydyny

z formy aminowej do iminowej.

26.2.5.4 Reakcja 2-pikoliny z aldehydami

Atomy



-wodoru w alkilopirydynach mają właściwości kwasowe i pod wpływem zasad ulegają

odszczepieniu. Powstały w ten sposób karboanion reaguje ze związkami karbonylowymi jako
donor elektronów. Produkty addycji – hydroksypochodne – łatwo tracą cząsteczkę wody tworząc
nowe wiązanie C=C, sprzężone z aromatycznymi elektronami



.

18

N

CH

3

HC

O

N

CH CH

N

CH

2

N

CH

2

HC

O

N

CH CH
H

OH

NaOH

..

..

..

-

OH

..

-

..

..

-

..

- HOH

2-pikolina

1-fenylo-2-(2-pirydylo)eten

1-fenylo-1-hydroksy-2(2-pirydylo)etan

26.2.5.5

Hydroksypirydyny

Znane są trzy hydroksypirydyny –

2-hydroksypirydyna

,

3-hydroksypirydyna

i

4-

hydroksypirydyna

. Izomery 2- i 3- można otrzymać podobnie jak

fenol

poprzez

diazowanie

aminopirydyn i

reakcję

zagotowania

lub w wyniku

stapiania

kwasów pirydynosulfonowych z

wodorotlenkiem sodu.

Zadanie: napisz schematy reakcji otrzymywania hydroksypirydyn za pomocą

reakcji zagotowania

i

reakcji

stapiania

.

Hydroksypirydyny powstają również w wyniku bezpośredniego

hydroksylowania

pirydyny

wodorotlenkiem sodu w podwyższonej temperaturze. Jest to reakcja zbliżona do reakcji
Cziczibabina.

N

N

OH

NaOH

..

pirydyna

..



2-hydroksypirydyna

Synteza izomeru 3 jest bardziej skomplikowana.

Wszystkie hydroksypirydyny mają właściwości zbliżone do

fenolu

. Łatwiej ulegają reakcjom

substytucji elektrofilowej niż sama

pirydyna

.

2-

i

4-Hydroksypirydyny

są w równowadze

tautomerycznej

z odpowiednimi

pirydonami.

Odmiany pirydonowe

przeważają w

rozpuszczalnikach protonowych i w takiej formie krystalizują.

N

O

N

OH

H

N

O

N

OH

H

pirydyn-2-on

.
.

2-hydroksypirydyna

(pirydyn-2-ol)

(pirydyn-4-ol)

pirydyn-4-on

.

.

4-hydroksypirydyna

Z

hydroksypirydyn

można otrzymać pochodne obu tautomerów.

Diazometan

przekształca

2-

hydroksypirydynę

w

2-metoksypirydynę

, a

alkilowanie

jodkiem metylu

prowadzi do

N-

metylopiryd-2-onu

.

N

OH

N

N

O

CH

3

CH

2

N

2

OCH

3

2-metoksypirydyna

2-hydroksypirydyna

N-metylo-
pirydyn-2-on

CH

3

I

Znane są również tiolowe pochodne

pirydyny

. One także

występują w stanie równowagi z formą tautomeryczną.

N

SH

..

2-merkaptopirydyna

(pirydyno-2-tiol)

19

Zadanie: narysuj wzór tiolowej pochodnej

pirydyny

i przedstaw przemianę jej tautomeryczną.

26.2.5.6 Utlenianie pirydyny i jej pochodnych

Pirydyna

jest odporna na działanie wielu utleniaczy. Podobnie jak w arenach homocyklicznych

łatwo daje się

utlenić

jej łańcuch boczny.

N

CH

3

N

COOH

KMnO

4

2-pikolona

kwas 2-pikolinowy

Kwas 3-pikolinowy

znany jest pod nazwą

kwasu nikotynowego

, ponieważ powstaje w wyniku

utlenienia

nie tylko

3-pikoliny

, ale i

nikotyny

, z której zresztą został otrzymany po raz pierwszy.

N

CH

3

N

COOH

N

N

CH

3

H

KMnO

4

KMnO

4

3-pikolina kwas nikotynowy

(

kwas 3-pikolinowy

)

nikotyna

Pirydyna

jest bardziej odporna na

utlenienie

niż

benzen

, dlatego z chinoliny pod wpływem

nadmanganianu potasu powstaje

kwas chinolinowy

– zostaje zachowany pierścień

heterocykliczny.

N

N

COOH

COOH

KMnO

4

chinolina

kwas chinolinowy

Pirydyna

utleniana

za pomocą nadkwasów zostaje przekształcona w

1-tlenek pirydyny

(

N-tlenek

pirydyny

).

N

N

O

CH

3

COOOH

-

+

- CH

3

COOH

pirydyna

1-tlenek pirydyny

1-Tlenek pirydyny

zachowuje właściwości aromatyczne, z tym że rozkład ładunków w

pierścieniu jest inny niż w

pirydynie

. Z poniżej przedstawionych wzorów mezomerycznych

wynika, że reakcje

substytucji elektrofilowej

w

1-tlenku pirydyny

powinny zachodzić w

pozycjach 2 i 4 (inaczej niż w

pirydynie

).

N

O

N

O

N

O

N

O

-

+

-

+

: :

..

..

-

+

..

: :

: :

-

+

..

: :

1-tlenek pirydyny

Z innych wzorów mezomerycznych wynika, że

1-tlenek pirydyny

powinien być aktywniejszy niż

pirydyna

w reakcjach

substytucji nukleofilowej

.

N

O

N

O

N

O

N

O

1-tlenek pirydyny

-

+

-

+

: :

..

..

: :

..

+

..

: :

..

+

..

: :

..

-

-

Poprzez

utlenienie

pirydyny

do jej N-tlenku można zsyntezować wiele pochodnych

niemożliwych do otrzymania bezpośrednio z

pirydyny

. Powrót z

tlenku pirydyny

(lub tlenku jej

pochodnych) do

pirydyny

(jej pochodnych) dokonuje się w reakcji z PCl

3

.

20

N

N

O

N

NO

2

O

O

N
O
CH

3

N

N

NO

2

: :

..

+

-

[O]

HNO

3

/

H

2

SO

4

100

o

C

PhMgBr

CH

3

I

: :

..

+

-

: :

..

+

-

: :

+

-

I

PCl

3

1-tlenek
4-nitropirydyny

pirydyna

1-tlenek pirydyny

1-tlenek 2-fenylopirydyny

jodek 1-metoksypirydyniowy

4-nitropirydyna

Natomiast

sulfonowanie

za pomocą oleum i

bromowanie

bromem w oleum prowadzi do

pochodnych w położeniu 3.

N
O

N

HO

3

S

O

N

Br

O

+

-

+

-

+

-

oleum/HgSO

4

240

o

C

70

o

C

Br

2

/oleum

1-tlenek pirydyny

1-tlenek 3-bromopirydyny

1-tlenek kwasu
pirydyno-3-sulfonowego

26.2.5.7 Sole pirydyniowe

W wyniku

alkilowania

pirydyny

tworzą się sole pirydyniowe, które stosunkowo łatwo ulegają

redukcji

reduktorami przenoszącymi aniony wodorkowe (wodorkami) do pochodnych 1,2-

dihydropirydyny.

N

R

N

R

H

H

+

X

-

LiAlH

4

- HX

..

N-alkilo-1,2-dihydropirydyna

kationN-alkilopirydyniowy

Redukcja soli pirydyniowych za pomocą LiAlH

4

w rozpuszczalnikach aprotycznych prowadzi

wyłącznie do pochodnych 1,2-dihydro-, natomiast użycie mniej aktywnego reduktora, jakim jest
NaBH

4

, ale w

etanolu

(w rozpuszczalniku protycznym) daje możliwość uzyskania 1,2,5,6-

tetrahydropochodnych.

N

R

N

R

N

R

N

R

N

R

..

kation
N-alkilo-
pirydyniowy

+

X

-

NaBH

4

EtOH/HOH

+

HOH

- HO

-

NaBH

4

H

2

, Pd/C

N-alkilo-
piperydyna

(N-alkilo-1,2,5,6-
tetrahydropirydyna)

Reakcja

redukcji

kationu N-alkilopirydyniowego do

N-alkilo-1,2-dihydropirydyny

i odwrotna –

utleniania

do związku wyjściowego – są wykorzystywane w procesach biochemicznych. Bierze

w nich udział koenzym zwany

dinukleotydem nikotynoamidoadeninowym

(NAD

+

) i jego

zredukowana forma –

zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy

(NADH). NAD

+

utlenia

alkohole do aldehydów lub ketonów, a także uczestniczy w „spalaniu” (w metabolizmie)

kwasów tłuszczowych.

21

N

O

OH

O

H

CH

2

H H

O P O P O

O

O

H

OH

CH

2

N

N

N

N

NH

2

O

NH

2

O

O

O

O

N

O

OH

O

H

CH

2

O P O P O

O

O

H

OH

CH

2

N

N

N

N

NH

2

O

NH

2

O

O

O

O

[H]

[O]

C

-

-

dihydronikotynoamid

zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeniny (NADH)

H

+

+

C

+

-

-

nikotynoamid

dinukleotyd nikotynoamidoadeniny (NAD

+

)

reszta adeniny

Zmiany zachodzą na reszcie

amidu kwasu nikotynowego

.

N

R

O

NH

2

N

H

H

R

O

NH

2

..

+

C

+ 2 H

+

C

+ H

NAD

+

+ 2 H

NADH + H

+

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy

(NAD

+

) jest głównym akceptorem elektronów

(utleniaczem) w procesach

utleniania

substratów oddechowych.

Na podobnej zasadzie, co NAD

+

działa regent nazwany

estrem Bartona

.

Sir Derek H. R. Barton (ur. w 1918 r. w Gravelsend, Anglia); doktorat i habilitacja w Londynie; prof. w Birkbeck
College, Harvard, Glasgow, Imperial College, Institut de Chimie des Substances Naturelles, Texas A&M,; Nagroda
Nobla (1969).

Estrem Bartona nazywany jest

O-acetylo-1-tlenek 2-pirydynotiolu

.

N

SH

O

N

S

O

H

N

S

O

N

S

O

O

Cl

N

S

O

O

R

+

-

: :

..

-

: :

..

..

..

..

:

NaH

+

-

: :

..

..

..

:

: :

..:

..

-

R C

: :

..:

C

ester Bartona

1-tlenek pirydyno-2-tiolu

Ester Bartona służy między innymi do otrzymywania pochodnych cynoorganicznych.
Trialkilocyna pod wpływem czynników rodnikotwórczych zostaje przekształcona w rodnik,
który z kolei ulega addycji do estru Bartona. Stabilizacja adduktu następuje poprzez eliminację
rodnika acyliowego i jego rozkład na CO

2

i rodnik alkilowy.

CH

3

CN

CH

3

CN

CN

C

H

3

CH

3

H

CN

C

H

3

CH

3

N

S

O

O

R

..

N

S Sn

CH

3

-C-N=N-C-CH

3

80

o

C

C

2

.

+ N

2

Sn

+

C

.

Sn

.

+ (CH

3

)

2

CHCN

C

:

:

..

Sn

.

..

+ CO

2

+ R

.

..

..

..

26.2.5.8 Redukcja pirydyny

Pirydynę

, podobnie jak

benzen

najlepiej

redukuje

się wodorem wobec katalizatora niklowego,

można również użyć platyny, jako katalizatora. Produktem

redukcji

pirydyny

jest

piperydyna

(

azacykloheksan

).

22

N

N

H

H

2

/Pt, H

+

3 at, 25

o

C

pirydyna

piperydyna

Zastosowanie tańszego katalizatora niklowego wymaga podniesienie temperatury reakcji do
200

o

C.

26.2.3 Chinolina

Chinolina

jest żółtawym, trudno rozpuszczalny w wodzie syropem, wrzącym w temperaturze

238

o

C. Pod wpływem światła i powietrza brunatnieje. Z silnymi kwasami tworzy sole; jest

słabszą zasadą niż

anilina

.

Izochinolina

, izomer konstytucyjny

chinoliny

różni się od niej

miejscem położenia atomu azotu;

chinolina

jest

benzo[b]pirydyną

, a

izochinolina

benzo[c]pirydyną

.

N

N

N

chinolina

izochinolina

benzo[b]pirydyna

benzo[c]pirydyna

(

)

(

)

[a]

[b]

[c]

26.2.3.1 Otrzymywanie

Chinolinę

otrzymuje się za pomocą syntezy Skraupa. Powstaje ona w reakcji Michaela

aniliny

z

akroleiną

.

Akroleina

tworzy się in situ z

glicerolu

pod wpływem kwasu siarkowego i

podwyższonej temperatury. Produkt addycji

akroleiny

do

aniliny

ulega

cyklizacji

, a potem

dehydratacji

do

1,2-dihydrochinoliny

, którą

nitrobenzen

utlenia

(reakcja

odwodornienia

) do

chinoliny

. Mogą być stosowane inne utleniacze, np. kwas azotowy.

OH OH OH

CH

2

-CH-CH

2

H

2

SO

4



CH

2

=CH-CHO +

2

HOH

glicerol

akroleina

NH

CH
CH

2

O

H

N

H

OH

N

OH

H

N

H

NO

2

NH

2

N

H

N

O

H

+

C

H

+



CH

..





- HOH

anilina

akroleina

4-hydroksy-1,2,3,4-
tetrahydrochinolina

-

- HOH

chinolina

(88%)

CH

1,2-dihydrochinolina

+ H

+

,

..

Zadanie: napisz stechiometrycznie równanie przekształcenia

1,2-dihydrochinoliny

w

chinolinę

26.2.3.2 Substytucja elektrofilowa chinoliny

Pierścień benzenowy jest bardziej podatny na reakcje S

E

niż pirydynowy, dlatego też do

podstawienia atomów wodoru elektrofilami w

chinolinie

dochodzi w części homocyklicznej.

Chinolina

w reakcjach S

E

jest mniej aktywna niż

benzen

.

N

N

Br

N

Br

chinolina

Br

2

H

2

SO

4

+

5-bromochinolina

8-bromochinolina

Oba izomery bromochinoliny powstają prawie w jednakowych ilościach, natomiast

5-

nitrochinolina

powstaje ze znacznie większą wydajnością niż izomer 8.

N

N

NO

2

N

NO

2

chinolina

HNO

3

H

2

SO

4

+

5-nitrochinolina

8-nitrochinolina

10 : 1

23

W środowisku mniej kwaśnym, np. w reakcji

chinoliny

z

azotanem (V) acetylu

powstaje głównie

3-nitrochinolina

. Być może w środowisku mniej kwaśnym w reakcji S

E

bierze udział

chinolina

nieprotonowana, a w bardziej kwaśnych kation chinoliniowy, który dezaktywuje pierścień
zawierający atom azotu i do nitrowania dochodzi głównie w pierścieniu homocyklicznym, wobec
czego tworzy się 5- i 8-pochodna.

N

N

NO

2

N

NO

2

N

NO

2

HNO

3

/Ac

2

O

20

o

C

dym. HNO

3

H

2

SO

4

stęż.

3-nitrochinolina

5-nitrochinolina

8-nitrochinolina

(35%)

(43%)

+

Halogenki alkilowe i acylowe

alkilują

bądź

acylują

chinolinowy atom azotu. N-alkilowe

pochodne

chinoliny

są trwałe, podczas gdy N-acylowe są bardzo reaktywne, ulegają np.

hydrolizie

już pod wpływem wilgoci z powietrza.

Zadanie: napisz schemat reakcji otrzymywania

N-etylochinoliny