0108; 29.04.2010, ćwiczenia nr 8., - Prezentacja antygenu.; Paul Esz
Opracowanie obejmuje rozdziały częściowo 5., 13., 14. z „Gołębia / Jakóbisiaka”.

ROZPOZNAWANIE ANTYGENÓW

–

PATRZ POBUDZENIE LIMFOCYTÓW T POMOCNICZYCH I
CYTOTOKSYCZNYCH

PRZETWARZANIE I PREZENTACJA ANTYGENÓW

–

przetwarzania antygenów

Prezentacja antygenu – termin obejmujący znaczeniem mechanizmy odpornościowe, które
polegają na "ukazaniu" antygenu limfocytom T przy udziale cząsteczek MHC. Głównym celem
prezentacji antygenów jest rozwinięcie odpowiedzi swoistej na dany antygen.

Ze względu na zróżnicowanie cząsteczek MHC, prezentacja antygenu może się przejawiać w
jednej z trzech postaci:

–

Cząsteczki MHC klasy I, które prezentują antygeny limfocytom Tc (cytotoksycznym),
biorą udział w obronie przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym, np. wirusom. Jeżeli
tego rodzaju antygen zostanie rozpoznany jako obcy, komórka prezentująca ulegnie
eliminacji, jego obecność na cząsteczce MHC klasy I świadczy bowiem o istnieniu
patogenu we wnętrzu komórki. Niszcząc komórkę, limfocyt Tc zabija zwykle także
występującego w niej pasożyta.

–

Cząsteczki MHC klasy II, które prezentują antygeny limfocytom Th (pomocniczym), nie
wywołują śmierci komórki prezentującej antygen. W tym przypadku komórka rozpoczyna
wydzielanie cytokin, które pobudzają limfocyt Th. Limfocyty Th są komórkami
regulującymi odpowiedź odpornościową. Dzięki temu cząsteczki MHC klasy II
uczestniczą w pobudzeniu innych komórek, za pośrednictwem limfocytów T
pomocniczych.

–

Prezentacja krzyżowa jest mechanizmem umożliwiającym pobudzenie zarówno
limfocytów Th, jak i limfocytów Tc, przy czym biorą w niej udział zarówno cząsteczki
MHC klasy I, jak i klasy II. Nie jest to jednak prosta kombinacja dwóch poprzednio
wymienionych rodzajów prezentacji antygenu. Zachodzi ona w charakterystyczny sposób
z udziałem określonych komórek, które prezentują antygeny jednocześnie na MHC obu
klas i nie są likwidowane przez limfocyty Tc.

–

sygnały i cząsteczki biorące udział w procesie prezentacji

–

info ogólne

–

prezentacja → aktywacja lim. T

–

aktywacja lim. Th → proliferacja → różnicowanie → przekształcenie
→ wydzielanie cytokin → wspomaganie różnicowania lim. B w kom.
efektorowe

–

konieczność dwóch sygnałów

–

obecność 1 syg. → możliwość indukcji stanu brak reaktywności lub
tolerancji; kom. dendrytyczne; brak czynników przyspieszających
dojrzewanie i aktywację

–

sygnały

–

I

–

rozpoznanie prezentowanego antygenu

–

II / kostymulacja → oddziaływanie cząsteczek powierzchniowych

–

cząsteczki aktywujące

–

CD28

–

na pow. lim. T

–

łączy się z CD80 i CD86 na kom. prezen. antygen

–

4-1BB (CD137)

–

na lim. T

–

połączenie z ligandami na kom. dendrytycznej

–

OX40 (CD134)

–

na lim. T

–

połączenie z ligandami na kom. dendrytycznej

–

IL-1

–

IL-12

–

IL-18

–

cząsteczki hamujące

–

CTLA-4

–

BTLA

–

PD-1

–

działanie

–

wzmożenie efektu prezentacji

–

wzmożenie proliferacji

–

zwiększenie wydzielania cytokin

–

podtrzymanie przeżycia kom.

–

wielokierunkowe przekazywanie sygnałów

–

lim. T → na kom. prezen. antygeny

–

cytokiny (np. TRANCE)

–

kontakt bezpośredni
–

CD40L-CD40 → aktywacja ekspresji MHC,
CD80/CD86, cytokin: IL-1, IL-12, IL-18, TNF, ;
chemokin

–

III (sygnały niebezpieczeństwa dla kom. dendrytycznych)

–

kontakt mikroorganizmu lub jego produktu z rec. TLR

–

kontakt prod. uwolnionych z zakaż. Kom. (np. białka szoku cieplnego)

–

oddziaływanie lim. T

–

bezpośrednie

–

CD40L-CD40

–

poprzez cytokiny

–

prezentacja antygenów

–

prezentacja antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy I

–

PATRZ → ROLA GŁÓWNEGO UKŁADU ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ MHC W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGIOCZNEJ

–

prezentacja antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy II

–

PATRZ → ROLA GŁÓWNEGO UKŁADU ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ MHC W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGIOCZNEJ

–

prezentacja antygenów przez cząsteczki CD1

–

informacje ogólne

–

podobne do MHC I

–

łańcuchy ciężkie w cz. zew.
–

domeny α1, α2, α3

–

łącza się z β2-mikroglobuliną

–

rowek

–

obszerny

–

hydrofobowy

–

CD1a, CD1b, CD1c

–

w profesj. kom. prezentujących antygeny

–

udział endosomów

–

prezentacja antygenów o charak. Gliko- fosfolipidów

–

niezależna od białek TAP, HLA-DM

–

uczestnictwo sapozyny, apolipoproteiny E

–

CD1d

–

inne kom.

–

prezentowane antygeny

–

mikobakterii

–

bakterii

–

pasożytów

–

rodzaje komórek używających tą drogę aktywacji

–

limfocyty T

–

makrofagi

–

limfocyty NKT

–

prezentacja antygenów poprzez komórki prezentujące antygeny

–

komórki dendrytyczne

–

info ogólne

–

działają jak wywiadowcy

–

MHC I → rozpoznanie przez lim. Tc → zniszczenie

–

MHC II → lim. Th (tylko niektóre kom.)

–

bardziej przystosowane do prezentacji

–

ciągły ruch

–

blaszkowate wypustki (wysuwanie i cofanie) – krew,
chłonka

–

badanie otoczenia

–

ziarna Birbecka w cytoplazmie

–

markery powierzchniowe
–

CD1a, CD40, CD54, CD58, CD80, CD83,
CD86, DC-SIGN

–

brak – CD14, M-CSFR (CD115)

–

duża ekspresja MHC I i MHC II

–

słabe zdolności fagocytarne

–

zdolność indukowania proliferacji allogenicznych
limfocytów

–

obecność cz. przekazujących sygnały

–

subpopulacje

–

limfoidalne (plazmacytoidalne)
–

różnicują się z prekursorów szpikowych
(CD34

+

)

–

wydzielają – IFN-α, IFN-β, IFN-ω

–

mieloidalne
–

różnicują się z monocytów

–

wydzielają – IL-12

–

indukują aktywację lim. Th1

–

różnicowanie

–

stymulacja
–

IL-4, GM-CSF, ligand Flt3, SCF (czynnik kom.
macierzystych), TGF-β, TNF, TRANCE, CD40L
(CD154)

–

hamowanie
–

IL-10, VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka)

–

prezentacja krzyżowa

–

brak konieczności zakażenia kom. dendrytycznej

–

antygenów z fagocytozy lub frag. kom. zabitych

–

pochłonięcie antygenów
–

mikroorganizmó

–

rozpadłe kom.

–

kom. nowotworowe

–

sąsiedniej kom. (→ połączenia szczelinowe)

–

prezentacja w kontekście MHC II i MHC I (lim Tc
CD8

+

)

–

wydzielanie

–

interleukin: 1,6,7,8,9,10,12,15,18,23,27

–

chemokin: CCL1 (I-309), CCL2 (MCP-1), CCL3
(MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES),
CCL17 (TARC), CCL18 (DC-CK1), CCL21 (SLC),
CCL22 (MDC)

–

inne: TNF, limfotoksyna, TGF-β, IFN-γ, G-CSF,
GM-CSF

–

etapy dojrzewania

–

niedojrzałe kom. w narządach nielimfatycznych
–

zdolności fagocytarne

–

zdolność endocytozy antygenów

–

związanie antygenów

–

transport antygenów do narządów limfatycznych

–

migracja w limfie i krwi

–

dojrzałe i pobudzone (w narządach limfatycznych)
–

brak zdolność fagocytarnych

–

przygotowane do prezentacji antygenów

–

aktywacja (sygnały niebezpieczeństwa; III sygnał)

–

kontakt mikroorganizmu lub jego produktu z rec.
TLR

–

kontakt prod. uwolnionych z zakaż. Kom. (np. białka
szoku cieplnego)

–

oddziaływanie lim. T
–

bezpośrednie (CD40L-CD40)

–

poprzez cytokiny

–

nabywanie antygenów przez kom. dendrytyczne

–

endocytoza
–

rec. FcγRI, FcγRII, FcεRI

–

rec. dla mannozy

–

rec. dla skł. dopelniacza

–

rec. dla zmiataczy

–

fagocytoza

–

makropinocytoza

–

wędrówka

–

szpik

–

krew

–

tkanki narządów (z wyjątkiem mózgu)

–

do miejsca inwazji / reakcji zapalnej ; chemotaksja
–

CCL17 (TARC), CCL18 (DC-CK1), CCL19
(ELC), CCL21 (SLC), CCL22 (MDC)

–

wychwycenie antygenu

–

do naczyń limfatycznych

–

do węzłów limfatycznych / krew → do śledziony

–

komórki dendrytyczne narządów nielimfatycznych

–

komórki Langerhansa
–

naskórek

–

skóra właściwa

–

nabłonek pokarmowy, dróg moczowo-płciowych

–

warstwa podstawna, kolczysta

–

wypustki dendrytyczne

–

rec. dla frag. Fc IgG

–

ziarna Birbecka

–

związanei antygenu

–

przejście do naczyń limfatycznych

–

→ kom. welonowate

–

do węzłów

–

→ kom. dendrytyczne splatające się

–

nadwrażliwość kontaktowa

–

śródmiąższowe komórki dendrytyczne
–

tk. łączna właściwa narządów

–

wzrost w reakcji zapalnej

–

narządy → limfa → węzły limfatyczne i krew →
śledziona → strefy grasiczozalażne węzłów i
śledziony → kom. dendrytyczne splatające się

–

komórki dendrytyczne narządów limfatycznych

–

centralnych i obwodowych

–

grasica → selekcja dojrzewających lim. T

–

obwodowe → stymulacja odp. Immunologicznej

–

związanie antygenu

–

→ strefy grasiczozależne śledziony i węzłów

–

prezentacja lim. T

–

komórki dendrytyczne grudek

–

ośrodki rozmnażania grudek

–

rola w odp. humoralnej

–

limfocyty B

–

bardziej przystosowane do prezentacji

–

prezentacja w celu pomocy od lim. T

–

prezentacja antygeny przez lim. B lim. T

–

prezentacja „na własny użytek”

–

usprawnienie odpowiedzi humoralnej

–

udział

–

cytokin

–

cz. kostymulujących
–

CD40

–

CD154 (CD40L)

–

rodzaje prezentowanych

–

teoretycznie wszystkie

–

rozpoznawane przez jego (BCR) - swoiste

–

makrofagi

–

bardziej przystosowane do fagocytozy

–

na ogół brak cz. MHC II

–

synteza MHC przy aktywacji (wpływ IFN-γ)

–

obfite lizosomy

–

pełna degradacja materiału

–

prezentacja

–

antygenów dużych cz. i bakterii

–

inne

–

mechanizm

–

brak MHC II

–

synteza MHC pod wpływem IFN-γ

–

przykłady

–

monocyty

–

neutrofile

–

komórki śródbłonka

–

enterocyty

–

keratynocyty

–

chondrocyty

–

kom. mezangium

–

astrocyty

–

oligodendrocyty

–

kom. nabł. tarczycy

–

kom. nabł. kanalików nerkowych

–

kom. nabł. pęcherzyków gruczołu sutkowego

–

kom. nabł. dróg żółciowych

–

prezentacja antygenów w grudce limfatycznej (odpowiedź humoralna
→ kooperacja lim. B i Th)

–

prezentacja antygenów lim. T

–

dotarcie kom. dendrytycznych

–

dotarcie lim. T

–

chaotyczny, wolny ruch komórek

–

tysiące kontaktów między lim. T i kom.
dendrytycznymi

–

aktywacja lim. T

–

proliferacja

–

→ kom. efektorowa

–

rozpoznanie antygenu przez lim. T

–

pojawienie się na pow. rec. CXCR5 (dla chemokin
CECL13 (BLC) syn. w grudkach)

–

migracja chaotyczna → uporządkowana

–

przemieszczanie kom. do strefy rozmnażania

–

prezentacja antygenów lim. B

–

brak degradacji antygenów endocytowanych przez
kom. dendrytyczne

–

„forma natywna”

–

transport na pow. kom. dendrytycznej

–

ekstrakcja na pow.

–

endocytoza przez lim. B (rec. BCR)

–

lim. B → do grudek (ekspresja CXCR5 na pow.)

–

podziały

–

pojawienie się rec. CCR7 (dla chemokin CCL21

(SLC) i CCL19 (ELC))

Lim. T i B pod wpływem chemokin zbliżają się do siebie → etap kontrolny → lim. T weryfikują czy
prezentowane im peptydy są takie same jak antygeny prezentowane przez kom. dendrytyczne;
Zapewnienie lim. B przez lim. T, że rozpoznawany jest odpowiedni antygen.; Interakcja poprzez
kontakt bezpośredni; udział cz. adhezyjnych: ICAM, LFA-1, cz. kostymulujących: OX40L na lim. I
OX40 (CD134) na lim. T

–

kom. dendrytyczne grudek

–

uczestniczą w tworzeniu ośrodków rozmnażania
(również lim. T i B)

–

nie przywędrowują z antygenami

–

otrzymują antygen od kom. transportujących (z
zatoki brzeżnej)

–

rec. dla frag. Fc IgG (FcγR)

–

otaczają lim. B wypustkami

–

mała ekspresja MHC

–

większość antygenów w formie natywnej

–

wypustki po immunizacji grubieją (sznur korali) /
iccosomy / ciałą pokryte kompleksami
immunologicznymi
–

duże rec. dla Fc i rec. dla dopełniacza

–

zagęszczanie antygenów

–

rozpoznawane przez BCR lim. B → endocytoza
→ degradacja → wydzielenie peptydów →
prezentacja lim. T w połaczeniu z MHC II

POWSTAWANIE OSDOKÓW ROZMNAŻANIA W GRUDKACH

–

pochodzenie oligoklonalne (podział zaledwie kilku lim. B

–

krótki cykl kom. (6-8 godzin)

–

→ kilka dni → 5 tys. lim. (centroblasty)

–

centroblasty tworzą strefę ciemną

–

podział

–

powstawanie mutacji somatycznych genów immunoglobulin

–

wzrost powinowactwa immunoglobulin do antygenu / całkowita utrata

–

tworzenie jak najwięcej lim. B zdolnych do syn. przeciwciał

–

zakończenie podziałów centroblastów

–

centroblasty → centrocyty

–

migracja do strefy jasnej

–

kontrola specyficzności przeciwciał (immunoglobuliny pow. ; BCR)

–

sprawdzenie czy immunoglobulina pow. nadaj „pasują” do swoistego antygenu (przy
małym powinowactwie / utracie zdolności → apoptoza lim. B lub ponowna ekspresja
RAG1 i RAG2 → rearanżacja seg. genów immunoglobulinowych (REDAGOWANIE
RECEPTORÓW); również tyczy się lim. które zachowały powinowactwo → uzyskanie
jeszcze większego powinowactwa (SELEKCJA LIMFOCYTÓW)

–

swoiste rozpoznanie antygenu przez lim. B z kom. dendrytycznej

–

endocytoza antygenu

–

degradacja → peptydy

–

prezentacja peptydów na pow. lim. B przy udziale MHC II

–

migracja do strefy jasnej

–

zwiększanie liczby aktywowanych lim. Th

–

rozpoznanie antygenu przez lim. Th (antygen prezentowany przez lim. B)

–

ponowna aktywacja lim. B i lim. Th

–

sygnał kostymulujący

–

CD40 na lim. B ↔ CD40L (CD154) na lim. T

–

dalsza ekspansja lim. B; przełączanie klas immunoglobulin; wytwarzanie
rozpuszczalnych przeciwciał; udział w odpowiedzi humoralnej - IL-2, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10

Sygnał kostymulujący musi wystąpić niezwłocznie po aktywacji, bo inaczej lim. Nawet z
dużym powinowactwem może ulec apoptozie (proces utrzymujący tolerancję wobec
autoantygenów).

LOSY LIMFOCYTÓW POWSTAJĄCYCH W OBWODOWYCH NARZĄDACH
LIMFATYCZNYCH

–

rozpoznanie antygenu → → →

–

powstanie kom. zróżnicowanej

–

lim. B

–

różnicowanie → kom. plazmatyczne

–

wędrówka do szpiku, bł. śluzowych, śledziony

–

wytwarzanie przeciwciał

–

różnicowanie → lim. B pamięci

–

migracja do obwodowych narządów limfatycznych

POBUDZENIE LIMFOCYTÓW B

–

kompleks BCR - rec. lim. B

–

1. cz. funkcjonalna

–

odpowiada za rozpoznanie antygenu

–

np. błonowa forma immunoglobiny

–

2. cz. funkcjonalna

–

odpowiada za przekazanie sygnału do wnętrza komórki

–

heterodimer

–

błonowe cząsteczki

–

Igα (CD79a)
–

sekw. ITAM

–

Igβ (CD79b)
–

sekw. ITAM

–

przekazanie sygnału

–

aktywacja BCR

–

aktywacja kinaz tyrozynowych

–

Src-podobne

–

Lyn

–

Fyn

–

Blk

–

fosforylacja tyrozyn w sekw. ITAM (Igα, Igβ)

–

przyłączenie kolejnych białek

–

przyłączenie kinazy tyrozynowej Syk

–

cząsteczki powierzchniowe wpływające na proces aktywacji limfocytów B

–

CD40

–

na wielu typach komórek

–

nadrodzina rec. dla cz. TNF-podobnych

–

ligand → cz. CD154 (CD40L) obecna na lim. T

–

aktywuje w lim. B

–

kinazy

–

Lyn

–

Syk

–

PI-3K

–

fosfolipazy PLC-γ

–

prowadzi do zwiększonej ekspresji cz. Fas na pow. lim. B

–

wzmaga podatność lim. B na apoptozę (→ FasL)

–

CD19

–

glikoproteina

–

na lim. B; w bł. lim. B → w kompleksie CD19/CD21/CD81

–

zanik ekspresji po (lim. B w kom. plazmatyczną)

–

obniża próg aktywacji (związanie CD19 i BCR)

–

CD19/CD21/CD81 (kompleks)

–

wzmaga kostymulację lim. B (|→ CD40, CD38, CD72)

–

indukuje adhezję lim. B do fibronektyny (|→ VLA-4 (CD19, CD81))

–

CD22

–

nadrodzina białek Ig-podobnych

–

konstytutywnie związana z BCR w bł. lim. B

–

fosforylacja tyrozyny (→) (w związku z aktywacją lim. B)

–

przyłączenie do CD22

–

Grb2

–

PI-3K

–

SHP-1

–

Fcγ RIIB (CD32)

–

regulator negatywny

–

mediatory

–

fosfataza SHP-1a

–

połączenie z sekw. ITIM

–

fosfataza tyrozynowa SHIP

–

CD134L (OX40L)

–

pow. aktywowanych lim. B

–

warunkują zmianę klasy syntetyzowanych przeciwciał

–

CD30

–

pow. lim. B

–

regulacja negatywna odpowiedzi humoralnej

–

hamowanie syntezy przeciwciał

–

hamowanie aktywacji lim. B o małym powinowactwie

–

CD153

–

pow. lim. B

–

regulacja negatywna odpowiedzi humoralnej

–

hamowanie syntezy przeciwciał

–

hamowanie aktywacji lim. B o małym powinowactwie

MITOGENY

–

indukują mitozę u większości lim. T i B

–

oddziałują na wiele klonów

–

mitogeny limfocytów

–

lektyny - białka wiążące węglowodany, glikolipidów, glikoprotein pow. kom.

–

przeciwciała anty-CD3

–

przeciwciała anty-Ig

–

roślinne

–

fitohemaglutynina (PHA)

–

konkanawalina A (Con A)

–

mitogen szkarłatki (PWM)

–

bakteryjne

–

LPS (lipopolisacharyd)

SUPERANTYGENY

–

zdolny do pobudzenia wielu klonów limfocytów T, B, kom. prezentujących antygeny

–

superantygeny lim. B – słabiej poznane

–

np. gronkowcowe białko A

–

nie reaguje z unikatowym miejscem wiążącym antygen rec. TCR

–

wpływ pośredni między antygenem i mitogenem

–

reaguje z zew. pow. odcinka V łańcucha β

–

aktywuje wszystkie klony lim. T (TCR z danym łańcuchem β; niezależnie od α); T CD4

+

,

T CD8

+

–

pobudzane lim.

–

śmierć

–

stan anergii

–

wiązanie z MHC II

–

nietypowe

–

nie łączą się z rowkiem

–

łączenie bez obróbki z zew. pow. cz.

–

różne superantygeny w nieco innym miejscu

–

wiązanie z MHC I

–

tylko niektóre

–

np. gronkowiec enterotoksyna B

–

przykłady

–

paciorkowcowe białko M

–

enterotoksyny gronkowcowe

–

zatrucia pokarmowe

–

toksyczność cytokin wydzielanych przez pobudzane

–

lim. T

–

IFN-

γ

–

kom. prezentujące antygeny

–

TNF

–

IL-12

–

wytwarzane przez

–

bakterie

–

mikoplazmy

–

wirusy

–

pasożyty

–

rośliny

POBUDZENIE LIMFOCYTÓW T POMOCNICZYCH I CYTOTOKSYCZNYCH

–

rozpoznanie antygenu – pierwszy i drugi sygnał w aktywacji

–

dojrzały limfocyt T / kom. spoczynkowa / dziewicza (opuszcza grasice)

–

I sygnał

–

kontakt z antygen-MHC → aktywacja

–

rozpoznanie antygenu przez rec. TCR

–

II sygnał

–

cząsteczki kostymulujące

–

pow. limfocytu
–

CD28

–

ICOS1

–

CD2

–

pow. kom. prezentującej antygen
–

CD80 (B7.1)

–

CD86 (B7.2)

–

ICOS-L

–

LFA-3 (CD58)

–

CD48

–

limfocyt aktywny / limfocyt pamięci

–

I sygnał

–

kontakt z antygen-MHC → aktywacja

–

rozpoznanie antygenu przez rec. TCR

–

schematy aktywacji

–

aktywacja lim. Th (CD4

+

) - udział MHC II

–

aktywacja lmi. Tc (CD8

+

) - udział MHC I

PATRZ → ROLA GŁÓWNEGO UKŁADU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ MHC W ODPOWIEDZI
IMMUNOLOGIOCZNEJ

Jeśli nie dojdzie do aktywacji poprzez rozpoznanie swoistego antygenu to limfocyt odłącza się od
komórki prezentującej antygeny i zachowuje fenotyp komórki spoczynkowej.

–

synapsa immunologiczna

–

obwodowy narząd limfatyczny

–

wnikanie lim. przez śródbłonek żyłek

–

kontakt z lim. T z antygen-MHC

–

tworzenie synapsy immunologicznej

–

białka adhezji

–

białka przekaźnikowe

–

zagęszczenie rec. TCR

–

interakcja cz. adhezyjnych

–

stabilizacja połączeń rec. TCR ↔ antygen-MHC

–

stymulacja lim. Antygenem

–

przegrupowania białkowo-lipidowe

–

powstanie mikroskupisk aktywujących

–

rec. TCR

–

CD3

–

kinaza ZAP-70

–

białka adaptorowe LAT

–

Grb2

–

Gads

–

SLP-76

–

białka rearanżujące cytoszkielet

–

rozpoczęcie procesu aktywacji

–

zlanie skupisk

–

tworzenie grup białek przekaźnikowych

–

dojrzewanie synapsy immunologicznej (opis powyżej)

–

szybka, precyzyjna reakcja

–

możliwość niewielkich stężeń antygenu

–

zwielokrotnienie siły

–

budowa synapsy

–

cz. centralna (cSMAC)

–

rec. TCR

–

CD3 (możliwość hamowania interakcji białek
przekaźnikowych)

–

CD4/CD8

–

peptyd-cz. MHC

–

cz. kostymulujące

–

CD80/CD86

–

białka przekaźnikowe (cytoplazmatyczne)

–

kinazy PKC-θ

–

IKK (IϰB)

–

cz. obwodowa (pSMAC)

–

pierścień cz. adhezyjnych (LFA-1, VLA-4)

–

białka ADAP

–

talina

–

rec. dla transferyny

–

cz. dystalna (dSMAC)

–

CD4

–

fosfatazy (znoszą efekt kinaz; defosforylacja)

–

przekazanie sygnału do aktywacji do wnętrza komórki

–

wczesny etap przekazania sygnału z TCR

–

rec. lim. T

–

cz. wiążąca antygen

–

cz. przekazująca sygnał

–

brak części katalitycznej

–

udział kinaz tyrozynowych

–

Src-podobne

–

Lck

–

Fyn

–

Syk-podobne

–

ZAP-70

–

Syk

–

Tec-podobne

–

Itk

–

kinaza Csk

–

fosforylacja reszt tyrozynowych sekwencji ITAM

–

okolica CD3

–

po 1 w łańcuchu γ, δ, ε

–

3 w ζ

–

przyłączenie kinazy ZAP-70

–

prawidłowe dojrzewanie tymocytów

–

prawidłowa aktywacja obwodowych lim.

–

Prawidłowy rozwój lim. CD8

+

–

udział białek adaptorowych

–

obecność domen (interakcja z innymi białkami)

–

nie wykazują aktywności enzymatycznej

–

wzajemna regulacja aktywności

–

łącznik między rec. pow. ↔ cz. (przekazanie syg. do wnętrza kom.)

–

przykłady

–

białko Cbl

–

cz. LAT

–

cz. SLP-76

–

wewnątrzkomórkowe szlaki przekazania sygnału do aktywacji

–

szlaki związane z metabolizmem fosfatydyloinozytolu

–

rozpoznanie antygenu przez TCR

–

fosfolipaza C-γ (PLC-γ) → do bł. kom

–

fosforylacja PLC-γ (kinazy tyrozynowe)

–

aktywacja PLC-γ

–

aktywacja metabolizmu fosfolipidów bł. kom.

–

powstanie przekaźników II-rzędu

–

IP3 (1,4,5-trisfosforan inozytolu)
–

uwalniania jonów wapnia (→ kalmodulina)

–

aktywacja fosfatazy serynowo-kalcyneurynowej

–

aktywacja (defosforylacja) czynników
transkrypcyjnych (NF-AT)

–

kompleks lim. T z czynnikiem AP-1

–

ekspresja genów dla: IL-2, IL-4, IFN- γ, GM-
CSF, IL-3, IL-13, TNF, CD25, FasL, CD154,
CD69

–

DAG (diacyloglicerol)
–

aktywuje kinazy serynowo-treoninowe (kinaza
białkowa C)

–

aktywacja czynnika transkrypcyjnego AP-1 w
lim. T

–

współdziałanie z kalcyneuryną

–

aktywuje: IKK, Raf-1, MKK4, JNK1, czynnik
transkrypcyjny NF-ϰB

–

aktywacja zależnych od wapnia kinaz i fosfataz

–

GTPazy i kaskady kinaz MAP

–

sygnał

–

rec. lim. T

–

kinazy tyrozynowe / białka adaptorowe

–

szlaki kinaz aktywowane przez mitogen (MAPK)

–

kaskada kinaz

–

białka wiążące i defosforylujące GTP
–

Ras

–

(Rac-1 Cdc42) – rodzina Rho

–

MAPKKK, MAPKK, MAPK

–

kinazy MAP

–

białko Erk 1 i 2

–

Sapk (kinaza białkowa aktywowana przez stres)

–

kinazy p38 (α, β, γ, δ)

–

sygnał → do jądra

–

ekspresja genów w aktywowanym lim. T

–

szlak kinaz MAP

–

aktywacja czynników transkrypcyjnych

–

aktywny lim. T

–

przejście do fazy G1 cyklu kom.

–

intensywny podział

–

powiększenie objętości komórki

–

powiększenie objętości jądra komórkowego

–

zmiany w chromatynie

–

pojawienie się jąderek

–

cząsteczki powierzchniowe wpływające na proces aktywacji limfocytów T

–

CD28

–

ligand

–

CD80 (B7.1) / CD86 (B7.2)

–

występowanie

–

30-50% CD8

+

–

95-100% CD4

+

–

rola

–

nadrodzina Ig-podobnych

–

potęguje wydzielanie IL-2

–

potęguje proliferację limfocytó

–

zwiększa wydzielanie IL-4, IL-5, CXCL8 (IL-8), IL-13, IFN-
γ, TNF, GM-CSF, ligandu dla CD40 (154), podjednostek α i β
rec. IL-2

–

CD80 → wykształcanie odp. typu Th1

–

CD86 → wykształcanie odp. typu Th2

–

ICOS

–

ligand

–

ICOS-L

–

występowanie

–

kom. prezentujące antygeny

–

stymulowane lim. T

–

pow. kom. pamięci

–

rola

–

nie występuje na pow. lim. Dziewiczych

–

związana z aktywnością kom. CD4+

–

moduluje aktywność lim. Th1 i Th2

–

zwiększa wydzielanie IL-4, IL-5, IL-10, IFN-γ, TNF

–

zwiększa ekspresję CD154 na pow. lim.

–

CTLA-4 (CD152)

–

ligand

–

CD80

–

CD86

–

występowanie

–

błona komórkowa

–

homodimer

–

rola

–

Ig-podobna

–

większe powinowactwa od CD28

–

hamuje aktywację

–

białko PD-1

–

ligand

–

PD-L1/B7-H1

–

PD-L2/B7-DC

–

występowanie

–

kom. krwiotwórcze

–

aktywowane lim. T

–

aktywowane lim. B

–

monocyty

–

rola

–

śródbłonowe

–

hamuje proliferację lim. T

–

hamują wytwarzanie IFN-γ, IL-2, IL-10

–

anergia lim. T

–

zmniejszenie wytwarzania

–

IL-2

–

IL-3

–

GM-CSF

–

IFN-γ

–

bez zmian IL-4

–

brak aktywacji po rozpoznaniu antygenu (nawet przy obecności sygnałów
kostymulujących)

–
–

przyczyny

–

brak sygnałów kostymulujących przy 1. kontakcie z antygenem

–

podstawa mechanizmu tolerancji własnych antygenów

–

struktura antygenu

–

aminokwasy częściowo aktywujące (częściowy agoniści)

–

aminokwasy hamujące (antagoniści)

–

patogeneza chorób zakaźnych

–

apoptoza

–

również jako wynik aktywacji lim. T

–

selekcja tymocytów w grasicy

–

duża ilość antygenu i brak czynników prozapalnych

ROLA GŁÓWNEGO UKŁADU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ MHC W ODPOWIEDZI
IMMUNOLOGIOCZNEJ

–

informacje ogólne

–

prezentacja to proces wydajny

–

jedna kom. może prezentować wiele różnych antygenów równocześnie

–

MHC nie rozróżnia antygenów obcych od własnych

–

rola

Skrót z rozdziału 5.
(…)

–

największy polimorfizm

–

duża zmienność alleli w obrębie określonego ganu

–

inicjacja oraz faza efektorowa odpowiedzi immunologicznej

–

prezentacja antygenów limfocytom

–

regulacja zależności immunologicznych między matką i płodem

–

ochrona tkanki płodu przed komórkami NK i limfocytami Tc

–

przystosowanie układu odpornościowego do walki z wirusami i innymi
mikroorganizmami zakażającymi nasze komórki

–

immunomodulacja – skłonność indukowania tolerancji transplantacyjnej po
przeszczepieniu wątroby

–

różnice między MHC matki i płodu sprzyjają rozwojowi i utrzymaniu ciąży

–

diagnostyka chorób wykazujących powiązania z HLA

–

transplantologia – duża zgodność HLA między dawcą i biorcą zmniejsza ryzyko
odrzucenia przeszczepu

(...)

–

umożliwia prezentację antygenów limfocytom T

–

zapobieganie szerzeniu się infekcji

–

możliwość rozpoznania i zniszczenia każdej zakażonej komórki

–

prezentacja własnych antygenów na pow. kom.

–

wspomagają odpowiedź humoralną

–

eliminacja zakażonej kom. przez lim. Tc, immunoglobuliny, dopełniacz

–

rozpoznawanie antygenów przez lim. Th

–

możliwość wiązania tysięcy peptyów

–

prezentacja antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy I

–

informacje ogólne

–

limfocyty T rozpoznające → CD8

+

(gł. Tc)

–

antygeny rozpoznawane → gł. wewnątrzkomórkowe

–

miejsce proteolizy antygenu → cytoplazma

–

miejsce łączenia się antygenu z MHC → siateczka śródplazmatyczna

–

powszechność występowania MHC I

–

prezentowane antygeny

–

syntetyzowane wewnątrz kom. prezentującej

–

endogenne

–

pasożytów

–

mikroorganizmów

–

wirusów

–

białka cytoplazmy

–

białka błonowe

–

białka przeznaczone do wydzielenia

–

rodzaje komórek używających

–

wszystkie komórki (niemal)

–

etapy

–

synteza białek w kom. (siateczka śródplazmatyczna)

–

ubikwitynacja białek

–

enzymy

–

aktywujące ubikwitynę

–

przenoszące ubikwitynę

–

ligazy łączące

–

rodzaje

–

monoubikwitynacja
–

przyłączenie poj. ubikwityny do lizyn

–

poliubikwitynacja
–

przyłączenie łąńcuchó ubikwityn

–

proteoliza

–

miejsce zachodzenia

–

proteosom, cytoplazma

–

rozwinięcie białek

–

pocięcie na fragmenty

–

możliwość całkowitej degradacji (aminopeptydazy,
endopeptydazy) (zwłaszcza tych które nie pasują do rowków
MHC I)

–

budowa proteasomu („wew. kom. ukł. odpornościowy)

–

brak błony

–

cylinder 20S
–

4 pierścienie
–

2 zew.
–

7 podjednostek α

–

2 wew.
–

7 podjednostek β

–

kanał (średnica 1,3 nm)

–

3 z 7 podj. Β → aktywność enzymatyczna
–

trypsynopodobna

–

chymotrypsynopodobna

–

kaspazopodobna

(peptydyloglutamylohydrolizująca)

–

kompleksy regulatorowe 29S

–

na końcach

–

czapkowate

–

miejsce przyłączenia poliubikwityny

–

substraty do proteolizy

–

czynniki transkrypcyjne

–

białka

–

cykliny

–

prod. protoonkogeów

–

białka uszkodzone

–

białka o nieprawidłowych formach

–

białka wadliwe

–

udział IFN-γ (proteasom → immunoproteasom)

–

stymuluje ekspresję aktywatora proteasomu

–

łączy się z kompleksem regulatorowym

–

indukuje powstanie nowych podjednostek
–

LMP-2

–

LMP-7

–

MECL1

–

zastąpienie konstytutywnych podje. Nowymi
homologicznymi

–

wzmożona aktywność

–

mniej peptydów ulega całkowitej degradacji

–

więcej jest prezentowanych MHC I

–

powstanie krótkich peptydów

–

transport

–

transporter = TAP1 + TAP2

–

w bł. siateczki

–

pompuje oligopeptydy

–

do światła siateczki śródplazmatycznej

–

peptydów o optymalnej długości (dłuższe → przycinane
[peptydazy; aminopeptydaza 1 siateczki] lub powrotny
transport)

–

połączenie z MHC I

–

udział białek opiekuńczych

–

kalneksyna

–

kalretikulina

–

tapasyna

–

transport do bł. kom.

–

prezentacja antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy II

–

informacje ogólne

–

limfocyty T rozpoznające → CD4

+

(gł. Th)

–

antygeny rozpoznawane → gł. zewnątrzkomórkowe

–

miejsce proteolizy antygenu → endosomy

–

miejsce łączenia się antygenu z MHC → endosomy

–

prezentowane antygeny

–

pochłonięte przez kom. prezentującą

–

peptydy

–

obrobione polisachardy

–

zewnątrzpochodne (np. bakteryjne)

–

autoantygeny (kom. org. ; frag. cz. MHC)

–

ulegające autofagii (autofagocytozy)

–

wadliwe cząsteczki

–

w samej siateczce śródplazmatycznej

–

wirusowe

–

rozpuszczalne

–

nierozpuszczalne

–

rodzaje komórek używających tą drogę aktywacji

–

komórki dendrytyczne

–

limfocyty B

–

makrofagi

–

etapy

–

endocytoza antygenów

–

etapy

–

związanie cz. przez rec. bł.

–

wczesne endosomy (pH 6-6,5)

–

późne endosomy (pH 5,5)

–

lizosomy (pH 4,5-5)

–

aktywność pompy protonowej

–

stopniowe zmniejszenie pH

–

aktywacja proteaz

–

rodzaje

–

pinocytoza → komórka „pije”

–

fagocytoza → komórka „je”

–

proteoliza

–

endosomy / PRZEDZIAŁ MHC KLASY II

–

odłączenie peptydu CLIP (frag. lań. In) z rowka
MHC II (zabezpiecza MHC przed przyłączeniem
peptydów endogennych i antygenów w siateczce
śródplazmatycznej); udział HLD-DM regulowane
przez HLA-DO → ułatwia prezentację antygenów
rozpoznawanych przez rec. BCR

–

przyłączenie antygenu do rowka

–

lizosomy (końcowa proteoliza)

–

powstanie peptydów, dipeptydów, aminokwasów

–

przygotowanie peptydów do połączenia z MHC

–

enzymy

–

proteazy
–

cysteinowe

–

serynowe

–

asparaginowe

–

karboksylowe

–

metaloproteazy

–

zawiązanie powstałych peptydów przez cząsteczki MHC klasy II

–

tworzenie kompleksów antygen-MHC

–

wędrówka kompleksów do bł. kom.

–

egzocytoza

–

prezentacja antygenów związanych z MHC II w bł. kom.