Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
Leki znieczulające miejscowo
(Anaesthetica localia)
opracował prof. dr Marcin Świtała
Materiały ćwiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (ćw.5b/2012)
Cząsteczki leków znieczulających miejscowo
zbudowane są
z części aromatycznej
O
+
N
C O
połączonej
wiązaniem estrowym
O
+
NH
C
lub amidowym
N
z łańcuchem zasadowej
trzeciorzędowej aminy
(z wyjątkiem benzokainy)
Z chemicznego punktu widzenia należą zatem do 2 grup
związków : estrów lub amidów
Leki znieczulające miejscowo
należące do grupy estrów to m.in. :
O
prokaina,
CH2CH3
H2N C O CH2CH2N
CH2CH3
Prokaina
O
CH3
CH3CH2CH2CH2
tetrakaina, NH C O CH2CH2N
CH3
Tetrakaina (ametokaina)
O
H2N C O CH2CH3
benzokaina
Benzokaina (anastezyna)
COOCH3
O
CH2
C O NCH3
kokaina
CH2
Kokaina
Leki znieczulające miejscowo
należące do grupy amidów to m.in..
CH3
O
CH2CH3
NH C CH2N
lidokaina
CH2CH3
CH3
Lidokaina (lignokaina)
CH2CH2CH2CH3
CH3
O
N
bupiwakaina
NH C
CH3
Bupiw akaina
CH3
prilokaina O
NH C C NH CH2CH2CH3
CH3
Prilokaina
Leki znieczulające miejscowo
dysocjacja
O
H2O
+
O
+
N
C O
N
+ OH -
C O
H
O
O
H2O
+
NH
C
+
N
NH
C
+ OH -
N
H
B BH+
Leki znieczulajace miejscowo są słabymi zasadami  wykazującymi
wartość pKa od 8 do 9, co powoduje, że warunkach fizjologicznego pH
tkanek ulegają w znacznym stopniu dysocjacji
Leki znieczulające miejscowo
mechanizm działania
" W tkankach istnieją zatem w dwóch formach :
- niezdysocjowanej (B) - lipofilnej - dobrze dyfundującej przez
błony komórkowe
- zdysocjowanej (BH+) - kationowej - hydrofilnej - z
le dyfundującej
przez błony, wykazującej właściwości wiązania przez kanały
sodowe włókien nerwowych
" Penetracja tkanek przez leki znieczulające miejscowo jest tym większa
im więcej cząsteczek leku znajduje się w formie niezdysocjowanej.
W środowisku bardziej kwaśnym (stan zapalny) liczba cząsteczek
niezdysocjowanych leku maleje, co stąd zmniejsza przechodzenie
bierne leku przez tkanki i działanie leku jest mniej efektywne.
Leki znieczulające miejscowo
mechanizm działania
dysocjacja
tkanki
akson
(błony komórkowe)
B B B B B
BH+ BH+ BH+ BH+ BH+
Na+
penetracja tkanek blokada kanału sodowego
Leki znieczulające miejscowo
mechanizm działania
Forma zdysocjowana leku znieczulającego (kation) wiąże się z
białkiem tworzącym kanał sodowy i blokuje wejście sodu do
wnętrza aksonu, w wyniku czego, niemożliwa staje się zmiana
potencjału błonowego i ustaje przewodnictwo nerwowe.
Kanały sodowe są blokowane zarówno w fazie otwarcia jak i
zamknięcia.
Leki znieczulające miejscowo
działanie farmakologiczne
Wielkość efektu farmakologicznego tzn. siły długości działania
znieczulającego zależy od użytego stężenia leku
Leki znieczulające miejscowo szybciej hamują przewodnictwo
w aksonach o mniejszej średnicy.
Szybkość blokowania spada w następującej kolejności:
" małe aksony zmielinowane
" aksony bez osłonki mielinowej
" duże aksony zmielinowane
W pierwszej kolejności jest zatem hamowane przewodnictwo
we włóknach czuciowych i współczulnych. Ostatnie ulegają
znieczuleniu włókna ruchowe.
Leki znieczulające miejscowo
farmakokinetyka
Metabolizm leków miejscowo znieczulających zależy od
ich natury chemicznej.
Związki, które są estrami (prokaina, tetrakaina) z wyjątkiem
kokainy szybko hydrolizują pod wpływem esteraz
tkankowych i osoczowych
Związki, które są amidami ulegają metabolizmowi w
wątrobie.
Od tempa przemian metabolicznych i wydalania z
organizmu zależy okres półtrwania tych leków we krwi.
Jest on stosunkowo krótki i wynosi ok. od 0,5-3 godz.
(prokaina 0,5 godz., tetrakaina- 1 godz., lidokaina i
prilokaina  2 godz. bupiwakaina - 3 godz.)
Porównanie niektórych właściwości farmakodynamicznych
i toksycznych leków znieczulających miejscowo
(w stosunku do prokainy)
lek siła toksycz- początek długość
działania ność działania działania
estry
prokaina 1 1 po 5 - 10 min. 0,5 - 1 godz.
tetrakaina 10 10 po 5 - 10 min. 1 godz.
amidy
lidokaina 3 - 4 2 natychmiast 1 - 2 godz.
bupiwakaina 16 8 po 10 - 15 min. 6 - 8 godz.
prilokaina 4 2 po 10 - 15 min. 1 - 2 godz.
Leki znieczulające miejscowo
działania niepożądane
Objawy niepożądane działania leków znieczulających miejs-cowo
mają charakter ogólny (systemowy) i pojawiają się wówczas gdy
do krwioobiegu dostanie się zbyt duża ilość środka.
Głównymi objawami niepożądanymi są:
" ze strony OUN - pobudzenie, dezorientacja, drżenia przecho-
dzące w drgawki, depresja ośrodka oddechowego.
" ze strony układu krążenia - niedomoga sercowa, rozszerzenie
naczyń, spadek ciśnienia krwi. Leki te hamują przewodnictwo
w układzie przewodzącym serca. Lignokaina i pochodna prokainy
- prokainamid są używane jako leki przeciwarytmiczne
" reakcje uczuleniowe
Leki znieczulające miejscowo
działania niepożądane
W celu ograniczenia możliwości wystąpienia objawów
niepożądanych przyjęto w medycynie wartości dawek
maksymalnych leków znieczulających miejscowo dla
człowieka (ok. 60 kg), które można użyć jednorazowo.
Wynoszą one m.in. dla:
prokainy  1000 mg,
prilokainy  600 mg,
lidokainy  500 mg,
bupiwakainy - 250 mg,
tetrakainy  50 mg.
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
1. znieczulenie powierzchniowe
2. znieczulenie nasiękowe (infiltracyjne)
3. znieczulenie okołonerwowe ( blokada okołonerwowa)
szczególnymi formami znieczulenia okołonerwowego są:
- znieczulenie przykręgowe
- znieczulenie nadoponowe
4. znieczulenie dordzeniowe
5. znieczulenie dożylne podopaskowe
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie powierzchniowe
miejsce znieczulenia:
nocyceptory i odchodzące od
nich cienkie włókna nerwowe
leżące w skórze lub w błonach
śluzowych (np. oka, ucha, nosa,
krtani, jamy gębowej, przełyku,
żołądka, cewki moczowej, odbytu,
kanału strzykowego)
postać leku: roztwór, maść,
zasypka, puder płynny
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie nasiękowe
(infiltracyjne)
miejsce znieczulenia:
cienkie włókna nerwowe leżące
w podskórzu lub w innych
tkankach stanowiących pole
operacyjne
postać leku:
iniekcja podana w formie
nasączania tkanek w okolicy
przeznaczonej do przecięcia
(najpierw w podskórzu)
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie okołonerwowe
(blokada okołonerwowa)
miejsce znieczulenia:
włókna nerwowe biegnące w
pniach nerwowych (nerwach),
znieczulenie wykonywane jest
głównie w tych miejscach, gdzie
pnie nerwowe są łatwo dostępne
np. w kanałach kostnych, pod
skórą, w miejscu tworzenia
splotów
postać leku: iniekcja w okolicy
przebiegu nerwu
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
Znieczulenie przykręgowe
miejsce znieczulenia: gałązki
nerwów rdzeniowych w miejscach
wychodzenia z kręgosłupa
podanie leku w iniekcji w okolicę
odpowiednich otworów między-
kręgowych
Znieczulenie nadoponowe
miejsce znieczulenia: głównie
gałązki (korzonki) nerwowe tuż
przed opuszczeniem kanału
kręgowego
podanie leku w iniekcji do
przestrzeni nadoponowej
Rodzaje znieczulenia nadoponowego
Rodzaje technik znieczulania miejscowego
(praktycznie nie wykorzystywanych w weterynarii)
Znieczulenie dordzeniowe
Znieczulenie dożylne
miejsce znieczulenia: rdzeń
podopaskowe
kręgowy i pnie nerwowe
miejsce znieczulenia: końcowy
leżące podpajęczynówowo,
odcinek kończyny 
podanie leku do kanału
podanie leku dożylne
rdzeniowego (do płynu
poniżej opaski uciskowej
mózgowo- rdzeniowego)
Charakterystyka szczegółówa
leków znieczulających miejscowo
Prokaina
początek działania Średni
czas działania Krótki
penetracja tkanek słaba
t1/2 w osoczu < 1 godz.
działania niepożądane OUN: niepokój, drgawki,
lęk, depresja oddychania
ukł. krążenia: bradykardia,
spadek objętości
minutowej, rozszerzenie
naczyń krw. (zapaść)
uwagi obecnie praktycznie
nieużywana
Prokaina
Lek używany w weterynarii do znieczuleń nasiękowych i
okołonerwowych.
Mała zdolność do penetracji tkanek jest przyczyną braku
skuteczności leku w znieczuleniach powierzchniowych.
Bezbolesność występuje po 2-5 minutach i trwa ok. 30-60
min.
U dużych zwierząt prokaina stosowana jest w znieczule-
niach nasiękowych w stężeniu ok. 2%, a w znieczuleniach
okołonerwowych w stężeniu ok. 5-6%.
U małych zwierząt - w znieczuleniach nasiękowych stosuje
się ją w stężeniu ok. 0,5-1%, a w znieczuleniach
okołonerwowych w stężeniu ok. 2-3%.
.
Prokaina
Na długość działania leku ma wpływ ukrwienie tkanek. Prokaina
sama rozszerza naczynia, co powoduje dość szybkie wchłanianie
do krwi.
Aby ograniczyć ten proces i wydłużyć działanie do roztworów
prokainy dodaje się chlorowodorek adrenaliny w stężeniu
1:2000000.
Adrenaliny nie powinno stosować się jako dodatku do środków
miejscowo znieczulających przy znieczuleniach miejsc słabiej
ukrwionych (uszy, ogon, palce), gdyż może to spowodować
martwicę.
Prokaina jest metabolizowana przez esterazy w miejscu podania, we
krwi i w wątrobie. Powstający z rozpadu kwas paraaminobenzoeso-
wy (PABA) antagonizuje bakteriostatyczne działanie sulfonamidów,
co wyklucza stosowanie znieczuleń prokainowych u zwierząt
leczonych tymi chemioterapeutykami.
Tetrakaina
początek działania bardzo wolny
czas działania długi
penetracja tkanek średnia
t1/2 w osoczu Ok.. 1 godz.
działania niepożądane tak jak prokaina
uwagi używana do znieczuleń
rogówki (0,25-1%), a w
medycynie ludzkiej do
znieczuleń rdzeniowych
Kokaina
początek działania średni
czas działania średni
penetracja tkanek dobra
t1/2 w osoczu ok. 1 godz.
działania niepożądane ośrodkowe i obwodowe
wzmożenie przekaz
nictwa
katecholaminowego spowo-
dowane zahamowaniem
wychwytu amin
uwagi w medycynie ludzkiej
używana rzadko do
znieczuleń górnych dróg
oddechowych w aerozolu
Kokaina
W medycynie weterynaryjnej praktycznie nie stosowana z
powodu dużej toksyczności i możliwości użycia jako narkotyku.
Lek bardzo dobrze wchłania się z błon śluzowych chociaż
wywołuje ich anemizację. Częste stosowanie miejscowe może
prowadzić do martwicy błony śluzowej.
Skurcz naczyń krwionośnych a także narkotyczne działania
centralne związane są z blokowaniem przez kokainę wychwytu
katecholamin.
Była stosowana do znieczuleń powierzniowych w okulistyce w
stężeniach 4-5%.
Obecnie w okulistyce do znieczuleń miejscowych stosuje się
znacznie mniej toksyczne proksymetakainę i oksybuprokainę,
Benzokaina
Jest lekiem bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie.
Stosowana jest do znieczuleń powierzchniowych skóry
lub błon śluzowych w formach stałych np. w proszkach,
zasypkach, płynnych pudrach w stężeniach 10-20%,
często w mieszaninach z innym środkami.
Lidokaina
początek działania szybki
czas działania średni
penetracja tkanek dobra
t1/2 w osoczu ok. 2 godz.
działania niepożądane podobne do prokainy,
mniejsze działanie
ośrodkowe
uwagi szeroko stosowana w
medycynie człowieka i
zwierząt
Bardzo podobnie działa mepiwakaina
Lidokaina
W porównaniu z prokainą jest lekiem silniej i dłużej działającym .
Używana jest do znieczuleń powierzniowych, nasiękowych i
okołonerwowych.
Bezbolesność występuje natychmiast po podaniu i trwa ok. 60-90
min.
W znieczuleniach nasiękowych stosowana jest w stężeniach ok. 0,25
-0,5%, a w znieczuleniach okołonerwowych w stężeniach ok. 1-2 %.
W znieczuleniach powierzniowych u zwierząt podawana jest w
roztworach, maściacy, żelu lub aerozolu - w stężeniach 2-4%
W celu wydłużenia jej działania podobnie jak prokainę można
stosować z adrenaliną
Jest metabolizowana w wątrobie (D-alkilacja)
Jest bardziej toksyczna niż prokaina. Przedawkowanie prowadzi do
migotania komór i zatrzymania akcji serca.
Bupiwakaina i
ropiwakaina
początek działania powolny
czas działania długi
penetracja tkanek średnia
t1/2 w osoczu ok. 1 godz.
działania niepożądane Tak jak lidokaina,
Bupiwakaina działa
kardiotoksyczne.
Ropiwakaina jest mniej
toksyczna
uwagi W medycynie ludzkiej
używana często ze względu
na długie.
Bupiwakaina
W porównaniu z lidokainą jest lekiem ok. 3-4 razy siniejszym.
Działa także dłużej  do ok. 4-8 godz.
Znieczulenie występuje z dużym opóz
nieniem do ok. 30 min.
Używana jest do znieczuleń powierzniowych, nasiękowych i
okołonerwowych. Lek stosuje się w stężeniach 0,25-0,5%.
Jest wykorzystywana chętnie do znieczuleń nadoponowych,
szczególnie do zwalczania bólów przewlekłych.
W medycynie używana jest często do znieczuleń przy
porodach.
Nie wywołuje rozszerzenia naczyń krwionośnych
Prilokaina
początek działania średni
czas działania średni
penetracja tkanek średnia
t1/2 w osoczu ok. 2 godz.
działania niepożądane Nie rozszerza naczyń krwionośnych. Może
wywołać methemoglobinemię
uwagi Jest uważana za lek mniej toksyczny od
lidokainy gdyż szybciej ulega przemianom
metabolicznym.
W medycynie ludzkiej nie jest używana w
położnictwie z powodu niebezpieczeństwa
methemoglobinemii u noworodków.
Prilokaina
Ma cechy w pełni porównywalne z lignokainą.
Ulega szybciej przemianom metabolicznym i jest uważana za lek mniej
toksyczny w porównaniu z lignokainą
W dużych dawkach może wywoływać methemoglobinemię
Przegląd leków miejscowo-znieczulających.
(do kolokwium obowiązują leki podkreślone)
A. Leki o strukturze estrowej
prokaina, benzokaina, tetrakaina,
B. Leki o strukturze amidowej
lidokaina, bupiwakaina, ropiwakaina, prilokaina
C. Leki używane w okulistyce
kokaina, proksymetakaina, oksybuprokaina