Wydział Lekarski UM w Łodzi 2011/12

Prezentacja multimedialna zrealizowana w ramach projektów badawczych finansowanych ze środków Działań

1.3.1 oraz 1.2 Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka

Dr n med. Wojciech Fendler



Świat wolny od ospy!



Świat (prawie) wolny od polio



Są pytania na które odpowiedź nie jest (lub

nie była) banalna:

◦

Czy czyszczenie narzędzi chirurgicznych ma sens?

◦

Czy chemioterapia nowotworów poprawia

przeżycie?

◦

Czy lepiej leczyć cukrzycę intensywnie czy

konwencjonalnie?

New England Journal of Medicine

329:977-986 September 30, 1993 14

The Effect of Intensive Treatment of Diabetes

on the Development and Progression of

Long-Term Complications in Insulin-

Dependent Diabetes Mellitus

The Diabetes Control and Complications Trial

Research Group (DCCT)



Czas przeżycia?



Liczbę powikłań?



Liczbę powikłań na pacjenta?



Czas do wystąpienia powikłań?



Jakość życia?



Opłacalność?



Kontrola metaboliczna?

4/6 = 67%



Wykorzystywane jest kilka rozkładów standardowych

Wykresy i wzory www.wikipedia.org



Narysuj przy pomocy ołówka i kartki funkcję

gęstości prawdopodobieństwa rozkładu Chi

2

o 3 stopniach swobody wg poniższego

wzoru:



Występuje często w naturze



Zwykle dotyczy czynników modyfikowanych

przez bardzo wiele zmiennych losowych



Aparat Galtona – jak to działa i dlaczego?



Średnia arytmetyczna



Średnia geometryczna



Średnia harmoniczna



Średnia masa urodzeniowa noworodków

urodzonych o czasie wynosi 3445+456 g

◦

+ zwykle oznacza odchylenie standardowe (SD)

◦

„Ile średnio, każda wartość różni się od średniej”

Średnia masa urodzeniowa noworodków wynosi 3445+/-423 g;

prawdopodobieństwo obserwacji oddalonej o n SD ( ) maleje

zgodnie z powyższym wykresem

CRP = 78*2*normal(x; 2,373; 3,7897)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

CRP

0

10

20

30

40

50

60

N

o

o

f o

b

s

Rozkład log-normalny

– częsty dla

parametrów o niskim

zakresie normy i dużej

możliwości wzrostu



Mediana

◦

Wartość środkowa



W rozkładzie

normalnym

mediana równa

się średniej



Standaryzują wartości
w danej grupie, poprzez
zmianę ich na rangi
ułożone rosnąco



Wykorzystywane do
oceny dynamiki procesu
wzrastania



Lokalizują obserwację
w ogóle populacji



Wartość występująca najczęściej

◦

Ocena 3 z anatomii prawidłowej

◦

Anna, Agnieszka

◦

Jan, Jakub

◦

2 pisklęta bocianów



Określa precyzję oszacowania

średniej



s – SD grupy



Wykorzystywany jako miara precyzji np. sondaży

- Ludzie prezesa tłumaczą nam, że sondaże tylko robią

widzom wodę z mózgu, więc lepiej ich nie pokazywać.

Taka jest oficjalna wykładnia zakazu - mówi dziennikarz TVP.

Gazeta Wyborcza 29 maj 2009



Biologiczne uwarunkowania



Czynniki sprawcze



Istnieją miary opisujące grupy pozwalające dokonywać

porównań i wykluczać przypadkowość różnic



Sama obserwacja rozkładu informuje

o jednorodności grupy

MPV doba 1 = Distance Weighted Least Squares

1; 3%

0; 0%

1; 3%

6; 15%

4; 10%

3; 8%

2; 5%

5; 13%

7; 18%

9; 23%

1; 3%

0; 0%

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

10,0

10,5

11,0

11,5

12,0

MPV doba 1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Lic

zb

a p

ac

je

ntó

w

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

MMSE

0

20

40

60

80

100

120

Li

cz

ba

p

ac

je

nt

ów



Jak opisać płeć?



Skale

◦

Skala NYHA

◦

CCS

◦

Killip-Kimball

◦

Apgar

◦

VAS



Wskaźniki

◦

CRIB

◦

HOMA

◦

M-index



Odsetek mężczyzn wynosił 30% w grupie A,

a 35% w grupie B



Średnia temperatura ciała wynosiła 37,5

o

C+/-

1,2

o

C w pierwszej dobie i 39,3

o

C+/-1,2

o

C w

drugiej



Mediana punktacji w skali VAS w grupie

otrzymującej opioidy wynosiła 4 (25-75% 3-5

pkt.), a w grupie leczonej metamizolem 5

(25-75% 5-9).



Wykorzystujemy:

◦

Testy statystyczne weryfikujące hipotezy

◦

Wnioskowanie oparte o teorię Bayesa

◦

Wnioskowanie oparte o teorię informacji

◦

Algorytmy oparte o techniki sztucznej inteligencji



Istotność statystyczna oznacza, że uzyskanie

w sposób przypadkowy podawanej różnicy

jest mało prawdopodobne lub wręcz

niemożliwe



Wartość p (statystyki testowej) jest

prawdopodobieństwem uzyskania wartości

błędu typu 1 czyli wykazania w sposób

przypadkowy obserwowanej zależności

Stan faktyczny

Decyzja

Choroba obecna

Brak choroby

Choroba obecna

-

Błąd typu 1

(Choroba źle

rozpoznana)

Brak choroby

Błąd typu 2 (nie

wykryto choroby)

-

Stan faktyczny

Decyzja

Winny

Niewinny

Winny

-

Błąd typu 1

(skazany

niewinny)

Niewinny

Błąd typu 2 (Nie

wykryto winy)

-



Sytuacja w której odrzucamy hipotezę
zerową, podczas gdy tak naprawdę jest ona
prawdziwa

◦

Różnica w skuteczności leczenia nie istnieje, a my
uznajemy że nie jest przypadkiem

◦

Wydajemy wyrok bez podstaw

◦

Widzimy odmienność grup, będącą przypadkiem



Przyjęcie hipotezy zerowej, podczas gdy jest
ona fałszywa

◦

Nie widzimy różnicy w skuteczności leczenia,
podczas gdy tak naprawdę ona istnieje

◦

Nie wydajemy wyroku, podczas gdy mamy do tego
podstawy

◦

Nie widzimy prawdziwej odmienności grup



Typ 1

◦

Wymusza fałszywe przekonanie

◦

Narzuca zły wybór



Typ 2

◦

Utrudnia wybór właściwej strategii

◦

Spowalnia postęp

Stan faktyczny

Decyzja

Choroba obecna

Brak choroby

Choroba obecna

-

Błąd typu 1

(Choroba źle

rozpoznana)

Brak choroby

Błąd typu 2 (nie

wykryto choroby)

-

Stan faktyczny

Decyzja

Winny

Niewinny

Winny

-

Błąd typu 1

(skazany

niewinny)

Niewinny

Błąd typu 2 (Nie

wykryto winy)

-



Typu 1

◦

Ślepy los

◦

Zbyt mała grupa badana



Typu 2

◦

Zbyt mała grupa badana

◦

Zbyt ambitna hipoteza alternatywna

◦

Zbyt wiele grup



Właściwe wnioskowanie ale oparte o złe przesłanki



„W lutym śnieg i mróz stały, czynią w lecie upały.”



„Gdy dziecko upada, Bóg ręce podkłada”



Wykorzystanie złego testu prowadzącego jednak do

poprawnego wniosku



„Apples and Oranges”



Źle dobrana grupa kontrolna skutkująca złym

kierunkiem różnicy



Prawo Hardy’ego-Weinberga



Zazwyczaj, hipotezy zerowe zakładają:



Równość w grupach badanych:



wartości średnich,



median,



proporcji,



czasu trwania,



skumulowanego prawdopodobieństwa zdarzenia w czasie



sumy rang



Zgodność z rozkładem oczekiwanym



Test W Shapiro-Wilka

◦

H0 testu – rozkład jest normalny

◦

Test odrzuca założenie o normalności rozkładu na

podstawie małego prawdopodobieństwa uzyskania

obserwowanego rozkładu na drodze przypadku



Ile wynosi modalna liczb: 1,1,1,2,2,2,3



Drugi kwartyl jest większy czy mniejszy od

mediany?



Dla rozkładu normalnego mediana, modalna

i średnia są:

◦

Me ≤=≥ Mo ≤=≥ Śr?



Czy jeśli lek A wydłuża przeżycie względem

leku B z p=0,04 ile wynosi

prawdopodobieństwo, że jego efekt jest

korzystny?

Stan faktyczny

Decyzja

Choroba obecna

Brak choroby

Choroba obecna

-

Błąd typu 1

(Choroba źle

rozpoznana)

Brak choroby

Błąd typu 2 (nie

wykryto choroby)

-

Stan faktyczny

Decyzja

Winny

Niewinny

Winny

-

Błąd typu 1

(skazany

niewinny)

Niewinny

Błąd typu 2 (Nie

wykryto winy)

-



Jak proszki do prania…



Rolą testu jest odrzucenie z możliwie
największym prawdopodobieństwem hipotezy
zerowej



Jednocześnie test musi być jak najbardziej
konserwatywny tzn. nie pozwalać na odrzucenie
hipotezy zerowej przy braku dostatecznie silnych
dowodów

Wykryj

różnice gdzie

się da

Nie potwierdzaj

niczego czego

nie jesteś

pewien

Odrzucaj H0 tak

często jak to

możliwe

Nie odrzucaj H0 bez

bardzo silnych

dowodów



Hipotezy zerowe zakładają zazwyczaj:



Równość w grupach badanych:



wartości średnich



median



proporcji



czasu trwania



skumulowanego prawdopodobieństwa



sumy rang



Typy zmiennych

◦

Ciągłe (stężenia/wskaźniki/ekspresja genów)



Temperatura ciała



Wskaźnik talia/biodra



Ekspresja VEGF w niedokrwionej siatkówce

◦

Porządkowe (skale)



Skala Apgar



Skala VAS

◦

Nominalne (kategorie)



Płeć



Grupa badana/kontrolna



Klasyfikacja TNM

Conventional

Intensive



Przykładowe pytanie - Czy grupie 1 stan A

występuje częściej niż w grupie 2?

◦

H0 – częstość zdarzeń w obydwu grupach jest identyczna



Dwa wykluczające się stany

◦

Kobieta/Mężczyzna;



H0 – w obu grupach jest tyle samo kobiet/mężczyzn

◦

Choroba/zdrowie;



Dwie rozłączne grupy

◦

Różne leczenie

◦

Różna klasyfikacja choroby

◦

Różny genotyp

FVII HH*

H6/H6

H6/H7

Grupa kontrolna

59

62

Grupa z zawałem 133

112



Test Chi

2



Test Chi

2

z poprawką Yatesa



Oparte na rozkładzie Chi

2

jako rozkładzie

prawdopodobieństwa obserwacji



Wybór dyktowany liczebnością grupy i liczbą

stopni swobody



Hipoteza zerowa zakłada równość

występowania stanów w porównywanych,

niezależnych grupach oraz częstości

oczekiwanej



Odrzucenie hipotezy zerowej oparte jest

o rozkład gęstości prawdopodobieństwa Chi

2

i liczbę stopni swobody

Wykres rozkładu Chi

2

k – stopnie swobody

Wartość statystyki Chi

2

Prawdo

po

dobieńst

wo



Uwiarygodnia wyniki testu Chi

2

w przypadku

małej liczebności grup badanych



Zwiększa konserwatywność testu Chi

2



Wykorzystywana w porównaniach tabel 2x2

gdy liczebność w

>

1 polu tabeli jest mała

(np. <15)



Może być zbyt konserwatywna i zawyżać p.



W przypadku małych liczebności rozkład Chi

2

nie

odzwierciedla faktycznego prawdopodobieństwa
uzyskania danego rozkładu w sposób
nieprzypadkowy



Wymaga niezależności grup

(A do B a nie A1 do A2)



Permutacyjny test weryfikujący dokładne
prawdopodobieństwo uzyskania rozkładu
obserwowanego spośród wszystkich możliwych
rozkładów wartości o tych samych wartościach
brzegowych tabeli



Wartość p testu Fishera odzwierciedla dokładne
prawdopodobieństwo nieprzypadkowości rozkładu
obserwowanego



Stosowany przy małych liczebnościach (zwykle <5)

Bez majaczenia

Majaczenie

pooperacyjne

Razem

MMSE≥25

416

48

464

89,66%

10,34%

MMSE<25

55

44

99

55,56%

44,44%

Razem

471

92

563

Czy niższa sprawność umysłowa wg MMSE sprzyja wystąpieniu

majaczenia po zabiegu operacyjnym?

Chi-

square

df

p

M-L Chi-

square

56,72161 df=1

p=,00000

Yates Chi-

square

66,92684 df=1

p=,00000

Ponad wszelką wątpliwość, niższa sprawność intelektualna

jest związana z częstszym wystąpieniem majaczenia po

zabiegu operacyjnym w badanej grupie

Bez majaczenia

Majaczenie

% Stan

psychiczny w

normie

60,67%

39,33%

% Depresja

10,00%

90,00%

Chi-square

df

p

Pearson Chi-

square

9,349382

df=1

p=,00223

Yates Chi-

square

7,409705

df=1

p=,00649

Dwustronny

test Fishera

p=,00454

Bez majaczenia

Majaczenie

Razem

Stan psychiczny w

normie

54

35

89

%

60,67%

39,33%

Depresja

1

9

10

%

10,00%

90,00%

Razem

55

44

99

Chi-square

df

p

Pearson Chi-

square

9,349382

df=1

p=,00223

Yates Chi-

square

7,409705

df=1

p=,00649

Dwustronny

test Fishera

p=,00454



Pomimo większych różnic % w drugim przypadku
istotność statystyczna jest niższa



Sama wartość p nie determinuje ważności wyniku!



Ważniejsza jest precyzja oszacowania
i wiarygodność wyniku („uogólnialność”)



Znaczenie istotnego wyniku ocenia badacz,
recenzent i czytelnik



Kryteriami decydującymi o doborze testu są:

◦

Rozkład wartości

◦

Układ porównania



A do B (porównanie niezależne)



A1 do A2 (pary zależne)



Zmienna 1 do zmiennej 2 w grupie A (korelacja)

◦

Liczba grup



Dwie grupy



Więcej niż dwie



Porównuje w układzie dwóch równoległych

grup, z jakim prawdopodobieństwem średnie

w tych grupach są równe (H0: 1= 2)



Wymaga:

◦

Normalności rozkładu (lub bliskiej normalności)

◦

Jednorodności wariancji w obu grupach



Normalność rozkładu – test zakłada

prawdopodobieństwa nałożenia na siebie

dwóch rozkładów prawdopodobieństwa



Jednorodność wariancji –

brak różnic

„szerokości” rozrzutu w analizowanych grupach

Mean
Mean±SD

1

2

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1

2

0

20

40

60

80

100

120

140



Transformacje zmiennych – np.:

◦

Log10(x), Ln(x)

◦

X

2

◦

1/x

◦

Transformacja Boxa-Coxa



Wykorzystanie wariantów testu t-studenta z niezależną
estymacją wariancji (test Welcha)



Weryfikacja jednorodności grup

(być może nasz podział

nie odpowiada faktycznej strukturze zbioru danych)



Wykorzystanie innego testu



Hipoteza zerowa zakłada równość wartości zmiennej przed
i po są takie same – brak zmian wartości w czasie



Kierunek różnic w obrębie przypadków jest ważniejszy niż
faktyczna wartość różnicy pomiędzy średnimi w obu
grupach

◦

Lepiej żeby w grupie badanej liczącej 10 osób wszyscy uzyskali 10%
teoretycznej korzyści niż jedna osoba 100% a 9 pozostałych 0%,
pomimo tego, że średni zysk wynosi w obydwu grupach 10%

Porównanie

w parach

zależnych

wykazuje

silniejsze różnice

niż wynikałoby to

tylko z różnicy

średnich



Korelacja jest terminem opisującym

wzajemną zależność między dwiema

zmiennymi ciągłymi



Korelacja Pearsona daje jako wynik wartość

współczynnika korelacji r (od -1 do 1) oraz

istotność statystyczną p (im mniej tym lepiej)



Parametry te mają różną interpretację!

p<0,05

p>0,05

r<-0,4

Silna, ujemna, istotna

statystycznie

Silna, ujemna,

nieistotna

statystycznie

-0,4<r<-0,1

Słaba, ujemna,

istotna statystycznie

Słaba, ujemna,

nieistotna

statystycznie

-0,1<r<0,1

Brak korelacji

0,1<r<0,4

Słaba, dodatnia,

istotna statystycznie

Słaba, dodatnia,

nieistotna

statystycznie

r>0,4

Silna, dodatnia,

istotna statystycznie

Silna, dodatnia,

nieistotna

statystycznie

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Czas trwania cukrzy cy

5

6

7

8

9

10

11

12

F

ilt

ere

d

b

ez

s

k

raj

ny

c

h

5%

95% conf idence

R=0,16 p<0,0001

0

10

20

30

40

50

60

70

Czas mieszania

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

S

ło

dk

oś

ć

he

rb

at

y

r=0,56 p=0,24

0

10

20

30

40

50

60

70

Czas mieszania

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

S

ło

dk

oś

ć

he

rb

at

y

95% confidence

r=0,97 p<0,001

Obserwacja

odstająca (outlier)

psuje korelację!

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

Objętość kubka

0

10

20

30

40

50

60

70

C

e

n

a

95% confidence

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

Objętość kubka

0

10

20

30

40

50

60

70

C

e

n

a

95% confidence

p=0,72; r=0,14

p<0,001; r=0,91

Odrzucenie obserwacji odstających wymaga zawsze:

1. Uzasadnienia matematycznego (zwykle wartość >średnia+/-3 SD)

2. Powodu biologicznego (specyficzny fenotyp choroby (np.

wczesny/rodzinny/obustronny rak piersi w badaniu nad rakiem piersi w populacji

ogólnej), niedotrzymanie protokołu itp.)



Nie wnoszą zbyt dużo informacji

◦

Korelacja pomiędzy liczbą piramid na km

2

a średnią

roczną temperaturą



Wrażliwe na obserwacje odstające (wynikające

z nieprawidłowego rozkładu lub wariancji)



Korelacja na małej liczbie obserwacji ma duże

szanse bycia przypadkową

prawie jak…



Weryfikuje hipotezę o równości sum rang
w porównywanych grupach



Przeprowadzany poprzez zliczenie i porównanie
liczby obserwacji z drugiej grupy o niższej
randze



Dla większych grup można wykorzystać
aproksymację do rozkładu normalnego co wydaje
się zwiększać moc testu

Wartość

Ranga

Grupa

10

7

1

15

5

2

16

4

2

135

1

1

12

6

2

…

…

…

14

2

1

P=0.63



Nie bierze pod uwagę faktycznych wartości ale rangi

◦

Jest odporny na obserwacje odstające, ale

◦

Nie podaje informacji o faktycznej różnicy pomiędzy grupami
(wiemy że jest więcej, ale nie wiemy o ile dokładnie)



Można porównać zmienne dyskretne o różnym skoku
skali



Posiada 95% mocy testu t-Studenta dla grup
o rozkładzie normalnym przy większej
konserwatywności (bardziej ostrożny/wiarygodny)



Odpowiednik testu t-Studenta dla par
zależnych



Porównuje liczbę dodatnich i ujemnych zmian
rang w parach zależnych



Hipoteza zerowa zakłada brak różnic znaku
zmian rang (zmiany dodatnie i ujemne się
znoszą lub nie ma żadnych zmian)

Ranga

przed

Ranga

po

1

2

3

4

6

5

7

14

8

10

9

11

12

13

Porównywane są zmiana rangi i kierunek zmiany - najniższa

wartość przed nadal jest najniższa po, ale jest niższa niż

w punkcie początkowym



Ignoruje założenie o normalności rozkładu



Nie wymaga ciągłości zmiennej (można

porównać zmienne dyskretne o różnym

skoku skali)



Jest bardziej konserwatywny niż test

t-studenta dla par zależnych



Nie daje precyzyjnej informacji o wartościach

różnic



Ma mniejszą moc niż test t-studenta dla par

zależnych

Czy w populacji polskiej średnia

długość trwania życia koreluje

dodatnio z płcią?



Jeśli nie da się znormalizować rozkładu
zmiennych



Jeśli chcemy skorelować zmienne porządkowe



Porównujemy zmienne porządkowe lub ciągłe
po transformacji na rangi

◦

Test sprawdza czy jest zgodność w hierarchii rang
obydwu zmiennych (najwyższy jest najcięższy,
najniższy/najlżejszy)



Niezależne od rozkładu



Działa na zmiennych porządkowych



Słabsze wyniki niż r Pearsona przy

zachowaniu założeń normalności, ale…

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Duration of diabetes [years]

4

6

8

10

12

14

16

18

H

b

A

1

c

[

%

]

95% confidence

Pearson
r=0,16
p<0,0001

Spearman
r=0,22
p<0,0001

Dziękuję za uwagę