Uzupełnienie jeszcze z zajęć II o alergiach bo w tym co wcześniej wysłałam tego nie ma:

ALERGIE:

…. zabrakło czasu jeśli ktoś by mógł uzupełnić początek i ewentualnie dopisać co brakuje to
proszę o edit i wrzucenie z powrotem na fb 

IgE:

Mechanizm syntezy IgE oprócz kodujących czynniki stałe i zmienne immunoglobulin wydają
sią zależeć od ekspresji wielu genów m.in. polimorficz...

Klaster Il-4:

Fragmenty DNA kodujace cytokiny istotne dla procesów alergicznych, geny Il: 3, 4, 5, 9, 13,
GM CSF

Chymaza:

Chorobom alergicznym towarzyszy zwiększona liczba komórek tucznych, a
chymaza to mediator wydzielany przez mastocyty bioracy udzial w zapaleniu i patologicznej
przebudowie dróg oddechowych pacjentów chorych na astmę

Gen cma1 moze warunkować podatność na rozwój astmy oraz moze być zaangażowany w
regulację syntezy przeciwciał IgE

Eozynofile produkujące eotaksyne – związek podatności na astmę z polimorfizmem genów
eotaksyny 2

Tez z astmą związane geny kodujące receptory dla fr Fc Ige (region promotora genu Il-4 i gen
kodujący alfa 1 antytrypsynę

__________________________________________________________________________________

O wadach dobrze doczytać z Drewy!

Rozpoznawanie wad wrodzonych

Nieprawidłowość która powstaje w okresie wewnątrzmacicznego. Albo zewnetrzna albo wewnetrzna
zmiana. Lekarz dysmorfolog. Dysmorfologia. Ocena dzieci pod względem nieprawidłowości wyglądu
„cech dysmorfii”

Etiologia

Czynnika gentyczne – aberracje chromosomowa

Czynniki środowiskowe – biologiczne (wirusy)

Mieszane

60% etilogia jest nieznana

80% czynniki genetyczne

Podział patogenetyczny



Malformacje – działanie czynników zewnętrznych



Dysrpcji



Deformacje



Dysplazje

Podział mnogich wad rozwojowych



Sekwencje-kaskada nieprawidłowości



Kompleksy – zakłócony obszar rozwojowy lub jego części



Zespoły – liczne wrodzone wady



Asocjacje - nielosowe połączenie wad

Podział epidemiologiczny



Wady mnogie i izolowane



Wady duże i drobne



Wady letalne i nie ograniczające przeżywalność



Wady występujące rodzinnie i pojawiające się sporadycznie

Aberracje chromosomowe 0,6-1%

Jednemu prążkowi chromosomowych odpowiada 5-10 mln par zasad – kilka – kilkaset genów

1. Diagnostykę rozpoczyna się od diagnozy mikroskopowej – aberracje chrom.
2. Później analiza chromosomów metafazowych
3. Diagnostyka molekularna przy pomocy m.in. PCR (Zespoły mikrodelecji: Zespół willego-

Pradego, siatkówczak)

Dzielimy choroby na

1. Choroby jednogenowe – autosomalny, recesywny lub dominujące, na chrom. X (analiza

rodowodu!)

2. Około 50% choroby uwarunkowane wieloczynnikowo – trudna! Badania na bliźniętach

pomaga

(Polski rejestr wrodzonych wad rozwojowych w Poznaniu) Wynika z nich, że 182 na 10000 urodzeń
występują wady w latach 2005-2006r. Zespół Downa na 10 tys. Urodzeń w Polsce około 12 osób
Irlandia 20-31 dzieci O.o

Wypełnianie formularza (?) o martwych, żywych urodzeniach (bla bla bla)

Rodzina ryzyka genetycznego – oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby w tej rodzinie

Poradnictwo genetyczne

Udzielenie porady genetycznej najczęściej rodzinie choroby chorej

Wskazania (diagnostyka prenatalne – czyżby to już było?)



Podejrzewanie chor genet.



Niewyjaśniona etiologia chor



Diagnoza lub wiedza o zaburzeniach psychomotorycznego



Ciężarne eksponowane na czynniki teratogenne



Problemy z uzyskaniem potomstwa



Kobiety w ciąży powyżej 35. roku życia

Metody diagnostyki prenatalnej

1. Metody nieinwazyjne
2. Inwazyjne

Cele diagnostyki



Ocena stanu płodu



Wykluczenie choroby



Wykrycie wady rozwojowej

Ultrasonografia – pierwse pomiędzy 11-14 tygodniem ciąży ,później. Cele: ocena żywotności,
sprawdzenieczy nie ma wad, przezierność karkowa (obrzęk tkanki podskórnej w okolicy karkowej –
korelacja z zespołem Downa, Edwardsa czy Turnera, pozwala na uzyskanie konkretnego ryzyka
wystąpienia wady, inne powody: niedokrwistość. Niewydolność układy krążenia, limfatycznego), brak
kości nosowej (wskazuje także na zespół Downa – 67% , trisomia)

Ryzyko aberracji chromosomowych wzrsta z ilością wad wrodzonych

Badania laboratoryjne krwi matki: wolna podjednostka beta-hCG oraz PAPP-A – podwyższenie ich
poziomu może wskazać na wystąpienie wad wrodzonych np., znowu Zespół Downa, AFP – otwarte
wady cewy wrodzonej, ale także ciaża mnoga czy obumarła lub guzy wątroby.

Amniopunkcja: 15-18 tydzień ciąży, 15-20 ml płynu owodniowego, związane z ryzykiem utraty ciąży
czy wady kończyn. Wykonuje się przy stwierdzenie ryzyka wystąpienia dziecka z aberracją
chromosomową, stwierdzenie wad u poprzednich dzieci, rodzic nosiecielm dyslokacji innych

Biopsja kosmówki: 10-14 tydzień ciąży, 5-10 tkanki, większe ryzyko 2%

Kordocenteza: po 17 tygodniu ciąży, pobranie krwi z żyły pępowinowej, ryzyka 1-1,5%, zagrożenie
zanieczyszczenia krwi płodu krwią matki.

Genetyczne podstawy powstania nowotworów

 Proces karcynogenezy inicjuje mutacja jednego genu, musi ich być więcej do utworzenia

raka.

 350 genów „nowotworowych” – białka mające wpływ na apoptozę
 Najczęściej wyst. translokacje
 Markery nowotworzenia – podejrzewanie konkretnego raka
 Dochodzi do raka w: kilka genów, więcej utworzonych komórek niż jest niszczone, cechy

komórek: zdolność do odróżnicowania, samo zaopatrywanie się, potencjał nie od usuwania,
odporne na apoptozę i czynniki je niszczące, zdolność do naciekania

 Fazy transformacji: preinicjacja (narażenie na czynniki karcynogenów), inicjacja (zaburzenia

apoptozy, promocji, progresji

Geny mające udział w transformacji



Protoonkogeny ->onkogeny



Geny supresorowe



Geny naprawy DNA

Niedoskonałość powielania DNA, błędy są ogromne – działanie genów naprawiających

Mutacje są spontaniczne

Ważne: białko p53 – „strażnik genomu”, to wiemy i wiele innych.

Zespół Li-Fraumeni:

 Rodzinny nowotwór
 Wiele postaci występujące razem: piersi, mózgu, białaczka
 Diagnoza u młodych ludzi

Przewlekła białączka szpikowa

 Związna z chromosomem Filadelfia

Choroby genetyczne układu pokarmowego:

 Porfirie wątrobowe:

- enzymopatie
- zmniejszona aktywność enzymów związanych z syntezą hemu
- częstość występowania trudna do oceny (tu jakieś dane statystyczne zasłoniło mi dwóch
kolegów :D)
- autosomalne dominujące lub recesywne
- mutacje genów kodujących enzymy biosyntezy hemu
- hem – nieenzymatyczna składowa trwale związana z białkiem
- synteza we wszytkich komórkach organizmu (głownie wątroba i erytroblasty szpiku)
- synteza ALA z glicyny i bursztynylo-CoA
- problemy z syntezą hemu odpowiadające blokom enzymatycznym

Odmiany:

- ostra przerywana
-koproporfiria wrodzona
- mieszana
- niedobór syntazy protoporfirynogenu
- przewlekła

Klinicznie: ostre i nie ostre

Ostra przerywana:
- autosomalne dominujące
-niedobór deaminazy PBG
- w cytozolu
-227 znanych mutacji

Wrodzona kopro porfiria:
- autosomalne dominujące
- niedobór oksydazy koproporfirynogenu
- mitochondria
- 36 znanych mutacji

Porfiria mieszana:
-autosomalne dominujące
- oksydaza protoporfirynogenu
- mitochondria
- 120 znanych mutacji

Z niedoboru dehydratazy ALA:
- autosomalne recesywne
- niedobór dehydratazy ALA
- cytozol
- 7 znanych mutacji


U 80-90% nosicieli nie występują objawy choroby.

Objawy: ostre, przewlekłe
ze strony przewodu pokarmowego

neurologiczne, zaburzenia zachowania

Śmiertelność w pełnoobjawowym ataku ok 10%.

Pomijana gdy : diagnostyka róznicowa bólów brzucha, choroby psychiczne, nietypowe
polineuropatie. Porfiria naśladuje inne jednostki chorobowa, potwierdzana wieloma różnymi
badaniami.

Czerwony mocz, ciemniejący po wystawieniu na światło słoneczne !

Ostry napad porfirii:

NEUROPATIA AUTONOMICZNA
- silny ból brzucha: stały, bez ścisłej lokalizacji, czasem kurczowy
- nudności, wymioty, wzdęcia, zaparcie, biegunka
- fizykalnie: brzuch miękki, uciskowo nie bolesny
- BEZ objawów otrzewnowych
- słabo wyrażone parametry stanu zapalnego (temperatura lekko podniesiona, leukocyty
norma)
- cechy pobudzenia układu współczulnego: tachykardia, wzrost ciśnienia, niepokój drżenie,
nadmierne pocenie, szerokie źrenice, zatrzymanie moczu, zaparcia

NEUROPATIA OBWODOWA
- porażenie opuszkowe
- najgroźniejsze: porażenie mięśni oddechowych i śmierć (10%) na skutek późnego
rozpoznania i leczenia
- napady padaczkowe
- zajęcie mózgu – objawy psychiczne

Czynniki wyzwalające ostry napad: głodówka, alkohol, stres, leki (barbiturany, sulfonamidy,
karbamazepina, kwas walproinowy, pochodne pyrazolonu, preparaty sporyszu, terapia hormonalna:
syntetyczne estrogeny, progestageny, danazol), infekcje, zaburzenia hormonalne, 30% idiopatycznie

Rozpoznanie: ilościowe oznaczenie prekursorów porfiryn i samych porfiryn w moczu i kale

Leczenie: unikanie czynników wywołujących napad, podawania glukozy dożylnie, arginianu hemu,
albuminy hemowej, leki uspokajające

Hemochromatoza pierwotna – typ I:

- nadmierny wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego
- po jednej od rodziców - dwie kopie zmutowanego HFE (locus 6p21.3) 1/200 osób (najczęściej
C282Y) – gdy jedna bezobjawowo
- HFE – kontrola wchłaniania żelaza w komórkach nabłonka jelit
- zwiększone pobieranie Fe z treści oraz stopniowe gromadzenie tkankach i narządach – nieleczone
uszkadza narządy
- najczęstsza uwarunkowana genetycznie choroba razy białej (nosicielstwo zmutowanego HFE to 1/10
mieszkańców Europy) – tylko 50-70/100 się objawia gdy 2 uszkodzone allele
- autosomalnie recesywnie
- powstała jako mutacja terminalna ok. 2000 lat temu

- mutacja typu SNP powodująca zmianę cysteiny w pozycji 282 na tyrozynę – była korzystna dla
nosicieli gdy niedobór Fe i zwiększała odporność na choroby infekcyjne
- odkładanie żelaza we wszystkich tkankach organizmu: najwięcej w wątrobie wskutek czego często
rozwija się marskość i wieloogniskowy pierwotny rak wątroby
- uszkodzenie trzustki związane z rozwojem cukrzycy
- uszkodzenie serca więc niewydolność i zaburzenia rytmu
- uszkodzenie przedniego płata przysadki więc niewydolność gruczołów wydzielania wewnętrznego


Objawy (w średnim wieku):
- nieswoiste
- początkowo łatwe męczenie się, bóle stawów
- cechy uszkodzenia wątroby (marskość, npl)
- zaburzenia endokrynne (hipogonadyzm hipogonadotropowy, impotencja, niedoczynność tarczycy,
cukrzyca
- zwyrodnienie stawów
- nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych
- szarobrązowe zabarwienie skóry z metalicznym połyskiem, zanikami, bliznami w miejscach
przebarwień
- zanika owłosienie okolicy łonowej, dołów pachowych, twarzy
- zaczynają dominować objawy marskości, cukrzycy, niewydolności serca i gruczołów wydzielania
wewnętrznego
- charakter postępujący

„Typowy pacjent”:

M: średni wiek, znużenie, osłabienie, zmniejszenie masy ciała, bóle stawów, później już skrajne
zmęczenie i brak energii; zaburzenia wzwodu, impotencja, utrata popędu

K: zaburzenia miesiączkowania, przedwczesna menopauza, utrata popędu



Diagnostyka:
- stężenie Fe w surowicy i określenie zdolności wiązania żelaza przez surowicę (TIBC) (stosunek
stężenia Fe w surowicy do TIBC * 100% określa wysycenie transferyny czyli białka nośnikowego,
żelazem; gdy >60% u M i >50% u K to przemawia to za hemochromatozą pierwotną, w tych
przypadkach też znaczne zwiększenie stężenia transferryny w surowicy
- potwierdzenie rozpoznania stanowi wykrycie swoistych markerów(?) henu HFE metodami
molekularnymi

Leczenie:
- usunięcie nadmiaru żelaza, a z powodu dużej ilości Fe związanego z hemoglobiną, najprostszą
metodą jest wykonywanie upustów krwi, początkowo 1-2 x w tyg, 500 ml krwi pełnej

- faza podtrzymująca leczenie jest długotrwała i polega na kontynuacji upustów 3-4 razy w roku u M i
1-2 razy w roku u K
-gdy upusty są przeciwwskazane to stosowana deferoksamina, lek wiążący (chelatujący) Fe i
umożliwiający jego wydzielenie z organizmu (mniej skuteczny niż upusty i daje efekty niepożądane)

Hemochromatoza pierwotna – typ 2:

- tzw. typ młodzieńczy
- autosomalnie recesywne
- mutacje: typ 2A – gen hemojuweliny (1q21)

Typ 2B – genu hepcydyny (19q13.1)

- masywne gromadzenie żelaza już we wczesnym okresie życia

Hemochromatoza pierwotna – typ 3:

- autosomalnie recesywne
- gen kodujący receptor 2 transferyny
- klinicznie ujawnia się u dorosłych
- w obrazie głównie uszkodzenie wątroby

Hemochromatoza pierwotna – typ 4:

- autosomalnie recesywne
- gen kodujący ferroportynę
- małe prawdopodobieństwo uszkodzenia narządów

Choroba Wilsona:

- MIEDŹ
- niezbędna w oddychaniu komórek , biosyntezie melaniny, metabolizmie dopaminy, homeostazie
żelazowej odpowiedzi antyoksydacyjnej, tworzeniu tkanki łącznej
-mutacja genu kodującego białko transportujące Cu w hepatocycie (ATP7B)
-ponad 200 mutacji
- autosomalnie recesywnie
- 1/30-100tys mieszkańców
- konieczne 2 nieprawidłowe kopie równocześnie od matki i ojca (1 kopia to jak zwykle bezobjawowy
nosiciel)
- nadmiar miedzi wchłoniętej z przewody pokarmowego, gromadzi się w wątrobie, dostaje się do
innych organów zamiast być przez nią wydalany
- prowadzi do zróżnicowanych form uszkodzenia wątroby
- z czasem hepatocyty tracą zdolność gromadzenia Cu i następuje jej uwalnianie do krążenia i w tym
okresie choroby następuje szkodliwe oddziaływanie Cu na CNS i nerki, a także odkładanie złogów w
rogówce

- w okresie uwalniania Cu do krążenia występują zaburzenia metaboliczne krwinek prowadzące do
przełomów hemolitycznych – nagły rozpad dużej ilości erytrocytów
-postać wątrobowa może przypominać różne schorzenia tego narządu od bezobjawowego
podwyższenia enzymów wątrobowych i stłuszczenia do ostrego i nadostrego zapalenia wątroby, a
także marskości
- zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne są zwykle pierwszymi objawami, na podstawie których
rozpoznaje się Wilsona
- objawy neurologiczne (podobne do choroby Parkinsona): drżenie spoczynkowe i zamiarowe,
sztywność mięśni, pląsawica, ślinienie się, utrudnione połykanie
- zaburzenia psychiczne: schizofrenia, zaburzenia maniakalno-depresyjne, nerwice
- oko: złogi Cu w rogówce w postaci pierścieni Kaysera-Fleischera, rzadziej tzw. zaćma słonecznikowa
- nerki: krwinkomocz, białkomocz, rzadko – wapnica i kamica nerek oraz złożone zaburzenia
czynności cewek nerkowych
- zmiany w innych narządach i tkankach dotyczą gruczołów wydzielania wewnętrznego i są rzadkie:
niedoczynność tarczycy i przytarczyc, zaburzenia miesiączkowania, w przypadku ciąży powtarzające
się poronienia
- zaburzenia kardiologiczne, uszkodzenia mięśni szkieletowych, układu kostnego, zapalenia stawów

Rozpoznanie wysoce prawdopodobne gdy:

- małe stężenie celruloplazminy
- pierścienie Kaysera-Fleischera
- zwiększone wydalanie Cu z moczem
- zawartość Cu wątrobie >250 mikrogram/gram suchej masy
-mutacja genu ATP7B – wtedy już na pewno

Leczenie:

- dietetyczne: eliminacja z diety produktów bogatych w miedź jak ryby, orzechy, podroby (wątróbka),
czekolada, grzyby
-farmakologiczne: głowna metoda terapii, bezpośrednio po ustaleniu rozpoznania bez względu na
występowanie lub brak objawów chorobowych, dwa leki: środek chelatujący, np. penicylan… ?
zwiększający wydalanie miedzi, ….cynku, zmniejszającego… ?
- nieprzerywanie przez całe życie gdyż tylko w ten sposób chory może życ bez objawów;
kontynuowanie nawet w ciąży, zakończenie możliwe tylko w przypadku przeszczepu wątroby

Niedobór alfa1 antytrypsyny (A1AT):

- A1AT znana też jako SERPINA 1 to glikoproteina z grupy białek ostrej fazy, jeden z głównych
inhibitorów enzymów proteolitycznych obecnych we krwi obwodowej człowieka
- produkowany przede wszystkim przez hepatocyty, ale też monocyty, makrofagi, komórki nabłonka
pęcherzyków płucnych i jelita
- w populacji wiele wariantów genu A1AT (najczęstszy prawidłowy to M), z których niektóre (Z oraz S)
wiążą się ze zmniejszoną aktywnością A1AT we krwi
- najczęstsza przyczyna genetycznego uszkodzenia wątroby u dzieci

- autosomalnie dominująco
- 1/1800 urodzeń
- mutacja typu SNP
- zastąpienie lizyny glutaminą w pozycji 342
- zmiana konformacji łańcucha prowadząca do akumulacji A1AT w RER hepatocytów
- wrodzony niedobór A1AT to drugi pod względem częstości powód transplantacji wątroby u dzieci
- ciężki niedobór A1AT jest najważniejszym wrodzonym czynnikiem ryzyka rozedmy płuc, przyczyną
choroby w 1-3% przypadków + ryzyko chorób wątroby
- inne powikłania narządowe: zmiany skórne o charakterze czerwonych bolesnych guzów w obrębie
których tworzą się ogniska martwicy, ropnie i przetoki z obecnością oleistej wydzieliny, predyspozycja
do reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, przewlekłej pokrzywki, SM, fibro mialgii, ostrego
zapalenia błony naczyniowej, cukrzyca, HIV, celiakia, zapalenie trzustki, jelit, neuropatia obwodowa i
duuuużo innych różnych


Leczenie (jedyne):
- suplementacja z użyciem A1AT pozyskiwanej z osocza zdrowych dawców krwi
- podawane we wlewach dożylnych (60mg/kg masy ciała) raz w tygodniu

Choroby wieloczynnikowe

Celiakia:

- u osób z pewnymi antygenami zgodności tkankowej (układem HLA) – HLA DQ2 i DQ8, inne antygeny
HLA praktycznie wykluczają wystąpienie celiakii

- ryzyko wystąpienia celiakii u potomstwa wynosi ok 20% i zwiększa się w przypadku gdy obydwoje
rodzice chorują

Objawy:

- zaburzenia pracy jelit spowodowane nietolerancją glutenu zawartego w zbożach
- ujawnienie się w wieku niemowlęcym
- dochodzi do zmian w kosmkach jelitowych co prowadzi do zespołu złego wchłaniania zwłaszcza
tłuszczów
- ból brzucha i powiększenie obwodu, wzdęcia i uczucie przepełnienia, biegunka, blade, cuchnące
stolce, swędząca skóra w okolicy łokci i kolan, u osób z zapaleniem skóry
- u dzieci: opóźniony wzrost i słaby rozwój mięśni; u niemowląt: biegunka z odwodnieniem po
pierwszym spożyciu glutenu

Leczenie:

- prawidłowe polega na stosowaniu diety bezglutenowej

- w większości przypadków bez farmakoterapii, ale chory nie powinien spożywać produktów
zawierających pszenicę, żyto, owies i jęczmień

- w okresie powrotu do zdrowia korzystne jest stosowanie diety beztłuszczowej i bezmlecznej