Wprowadzenie



Klinicznym obrazem

niewydolności toru krzepnięcia
jest hemofilia, a przejawem
nadmiernej aktywacji tego układu
– trombofilia.

HEMOFILIA



Hemofilie (łac. haemophilia, z gr. αἷμα = "krew" +

φιλíα = "kochać") – grupa trzech uwarunkowanych
genetycznie skaz krwotocznych, których objawy
wynikają z niedoborów czynników krzepnięcia:

- VIII (hemofilia A)
- IX (hemofilia B)
- XI (hemofilia C)



Łączna częstość hemofilii A i B w populacji wynosi

około 1:12 000. Hemofilia A jest 4 do 8 razy
częstsza niż hemofilia B.

Etiologia



Hemofilia A i B są chorobami sprzężonymi z płcią.

Geny, których mutacje wywołują choroby,
znajdują się na chromosomie X. Hemofilie
dziedziczone są w sposób recesywny, co oznacza,
iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją
recesywnego genu:



mężczyźni hemizygotyczni względem

zmutowanego genu



kobiety homozygotyczne względem zmutowanego

genu.

Etiologia



Kobieta nosicielka zmutowanego allela genu

posiada drugi chromosom X z prawidłowym
allelem, i nie choruje.



Syn, który urodzi się ze związku z nosicielką

wadliwego genu, może odziedziczyć od matki
mutację i wtedy będzie chorował na hemofilię,
natomiast córka z takiego związku może być
tylko nosicielką zmutowanego allelu
(prawdopodobieństwo odziedziczenia
wadliwego allelu wynosi 50%).

Etiologia



Możliwe jest zachorowanie na hemofilię córki kobiety-

nosicielki wadliwego genu, w przypadku, kiedy ojciec

takiej dziewczynki będzie chory na hemofilię:

wówczas obydwie kopie genu będą miały mutacje.



Dziecko mężczyzny chorującego na hemofilię będzie

zdrowe(chłopiec) lub będzie nosicielem(dziewczynka)

– (przy założeniu, że drugi rodzic nie jest nosicielem

uszkodzonego genu).



Dziecko kobiety będącej nosicielką może być

nosicielem (dziewczynka) lub może być chore

(chłopiec), ale może też być zdrowe – (przy założeniu,

że ojciec nie jest chory na hemofilię czyli nie jest

nosicielem uszkodzonego genu).

  

  Schemat dziedziczenia hemofilii ( Jasny niebieski oznacza chorego,

     ciemny – osobę zdrową.)

Typy hemofilii



Hemofilia A – spowodowana mutacją w locus

Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika
krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego);
klasyczna hemofilia.



Hemofilia B – mutacja w locus Xq27.1-q27.2,

niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika
Christmasa).



Hemofilia C – mutacja w locus 4q35, niedobór XI

czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala),
najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich,
dziedziczenie autosomalne recesywne.

Postacie kliniczne

•

ciężka, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu
<2% normy

•

umiarkowana, stężenie czynnika VIII/IX w
osoczu 2-5% normy

•

łagodna, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 5-
25% normy

•

utajona, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 25-
50% normy

Objawy hemofilii



krwawienia podskórne



wylewy do mięśni



nawracające wylewy do dużych stawów: obrzęk,

ucieplenie, ograniczenie ruchomości, bolesność,

zniszczenie struktury stawu – artropatia hemofilowa



krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i nosa



krwioplucie okołoinfekcyjne



u niemowląt i małych dzieci wylewy na głowie



krwiomocz



krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (objawia

się silnym bólem głowy)



krwawienie pozaotrzewnowe, do mięśnia biodrowo-

lędźwiowego

Rozpoznanie



wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy (APTT)



obniżenie aktywności VIII lub IX



czas protrombinowy jest prawidłowy



czas krwawienia jest prawidłowy



ilość płytek krwi jest prawidłowa.



Prosty test różnicujący hemofilię A i B polega

na dodaniu osocza pacjenta z hemofilią B, jeśli
badane osocze pochodzi od pacjenta z
hemofilią A, dojdzie do korekcji czasu
kaolinowo-kefalinowego

Leczenie



Leczenie polega na suplementacji preparatami

czynników VIII lub IX. Preparaty są
rekombinowane (uzyskane metodami inżynierii
genetycznej) lub wysokooczyszczone, i na ogół
są słabo immunogenne. Czynnik VIII ma czas
biologicznego półtrwania 10-15 godzin, czynnik
IX około 24 godzin, stąd w dawkowaniu czynnika
IX podaje się go raz na dobę, a w celu
utrzymania prawidłowego stężenia czynnika VIII
połowę dawki początkowej podaje się co 12
godzin

Leczenie



W zależności od postaci hemofilii leczenie może

przebiegać profilaktycznie bądź objawowo.



Leczenie profilaktyczne (zapobiegawcze)

polega na okresowym, powtarzanym
uzupełnieniu brakującego czynnika krzepnięcia
(dożylnie).



Leczenie objawowe polega na podawaniu

dawek czynnika jedynie w przypadku
wystąpienia krwawienia i ma na celu jego
zatrzymanie.

Leczenie



Leczenie profilaktyczne prowadzone jest dwa razy w
tygodniu w przypadku hemofilii B lub trzy razy w
tygodniu w przypadku hemofilii A. Podawanie leku chroni
stawy dzieci przed uszkodzeniami i późniejszym
inwalidztwem.



W łagodnych postaciach hemofilii A lekiem z wyboru jest
pochodna wazopresyny (DDAVP), uwalniająca czynnik
VIII z rezerwy tkankowej jaką są komórki śródbłonka. Po
podaniu DDAVP stężenie czynnika VIII wzrasta w osoczu
2-4 razy w ciągu 2-4 godzin. PO 3-4 dniach leczenia
DDAVP należy się spodziewać zjawiska tachyfilaksji.

Powikłania



Najczęściej występującymi powikłaniami są

postępujące zmiany zwyrodnieniowe (artropatia

hemofilowa) na skutek długotrwałych,

nawracających wylewów dostawowych. Dzieje

się tak gdy dzieci chore na hemofilię nie są

objęte leczeniem profilaktycznym, polegającym

na regularnym podawaniu czynnika krzepnięcia

do 18. roku życia.



Powikłaniem leczenia koncentratem czynnika

VIII (rzadziej IX) jest wytworzenie przeciwciał

skierowanych przeciwko temu białku. Dotyczy to

15-20% leczonych pacjentów.

Historia



Najstarsze wzmianki o hemofilii znajdują się w

księgach Starego Testamentu i na papirusach

pochodzących ze starożytnego Egiptu. Pisemne

opisy chorych z objawami skazy krwotocznej,

prawdopodobnie hemofilii, zawarte są w Talmudzie,

w którym przedstawiono przypadki śmiertelnego

wykrwawienia obrzezanych chłopców. Te relacje

pochodzą mniej więcej z roku 140 n.e. Najstarszy

opis hemofilii na obszarze europejskim wyszedł

spod pióra arabskiego lekarza i autora podręcznika

chirurgii Khalaf ibn Abbas, znany także jako

Albucasis z Kordoby już w XI wieku.

Historia



Królowa Wiktoria przekazała mutację swojemu

synowi Leopoldowi oraz swoim córkom: Alice i
Beatrycze (nosicielki genu hemofilii), co
zapoczątkowało "epidemię" hemofilii wśród
członków rodów królewskich w całej Europie, w
Hiszpanii, Niemczech i Rosji. Stąd też
hemofilię nazywa się często "chorobą królów".

Historia – królowa

Wiktoria

Historia



Hemofilia wywarła także wielki wpływ na losy carskiej

Rosji – a przez to na losy całej Europy. Syn ostatniego

cara, a jednocześnie prawnuk królowej Wiktorii

(carewicz Aleksiej) był hemofilikiem – a wówczas nie

istniały skuteczne leki na tę dolegliwość. Jedną z

przyczyn pojawienia się Rasputina na dworze carskim

była właśnie jego obietnica, że będzie w stanie

uzdrowić Aleksego.



W decydującej chwili car Mikołaj zdecydował się

abdykować na rzecz swojego brata (a nie syna) –

ponieważ obawiał się, że Aleksy nie będzie w stanie

znieść ciężaru władzy. Brat cara z kolei nie był

zainteresowany przejęciem władzy, co doprowadziło

do pogłębienia kryzysu i w konsekwencji

przyspieszyło wybuch rewolucji.

Historia



Choroba natomiast przeniosła się dalej:



Księżniczka Alice, która jako nosicielka przekazała

gen 3 swoim dzieciom:



Księżna Irene, która przekazała go dalej swoim

synom: Waldemarowi i Henry'emu



Książę Friedrich



Caryca Aleksandra Fiodorowna Romanowa, która

przekazała chorobę tylko jednemu synowi:

Aleksejowi.



Jego hemofilia była jednym z czynników

przyczyniających się do upadku Imperium

Rosyjskiego w trakcie Rewolucji w 1917 roku

Trombofilia



Trombofilia – wrodzony lub nabyty zespół

chorobowy charakteryzujący się zwiększona
skłonnością do tworzenia zakrzepów żylnych
lub rzadko tętniczych spowodowaną
zaburzeniami w układzie krzepnięcia

Przyczyny trombofilii

wrodzonej



Częste:



niedobór białka C (6-9%)



mutacja Leiden czynnika V (> 20%)



Rzadkie



niedobór antytrombiny III



niedobór białka C



niedobór białka S (kofaktora białka C)

Leiden V



Mutacja pojedynczego nukleotydu w genie

czynnika V (mutacja typu Leiden) odpowiada za
oporność na aktywowane białko C.



Czołowe miejsce pod względem częstości

występowamnia na liście genetycznych
czynników ryzyka trombofilii, stwierdza się u 20-
50% pacjentów z zakrzepicą żylną



Wśród kobiet stosujących doustną antykoncepcję

hormonalną, u których wystąpiła zakrzepica, 80%
to homozygoty czynnika V Leiden

Polimorfizmy innych białek a

zwiększone ryzyko dziedzicznej
trombofilii



Protrombina



Czynnik VII



Fibrynogen



Inhibitor aktywatora plazminogenu



Trombomodulina



Homocysteina



Plazminogen



Białko bogate w histydynę (HRPG)



Kofaktor II heparyny

Przyczyny trombofilii
nabytej



zespół antyfosfolipidowy



palenie tytoniu