LEKI PRZECIWGRZYBICZE

LEKI

PRZECIWGRZYBICZE



Leki przeciwgrzybicze o

działaniu miejscowym



Leki przeciwgrzybicze o

działaniu systemowym

GRZYBICE - WYSTĘPOWANIE

Występowaniu grzybic sprzyja:



Współistnienie chorób metabolicznych i
chorób o podłożu immunologicznym

(cukrzyca, choroby nowotworowe, choroby z
autoagresji, wtórne niedobory immunologiczne)



Stosowanie niektórych leków:

antybiotyków

przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum
działania, leków cytostatycznych i
immunosupresyjnych, glikokortykosterydów.



Nieprawidłowa dieta

(niedobór białka)



Nieprzestrzeganie zasad higieny



Obecność ognisk martwiczych

PODZIAŁ GRZYBIC

•

Powierzchowne:

grzybice skóry

(dermatophytosis) i drożdżyce
zewnętrznych błon śluzowych
(candidiasis).

•

Uogólnione

(grzybice zagrażające

życiu): blastomycosis, cryptococcosis,
histoplasmosis, coccidioidomycosis

WARUNKI SKUTECZNEJ TERAPII

PRZECIWGRZYBICZEJ

•

Rozpoznanie mykologiczne przed
rozpoczęciem leczenia.

•

Usunięcie czynników predysponujących
do infekcji grzybiczej

•

Odpowiednie dobranie leku

•

Znajomość zasad prowadzenia terapii

•

Kontrola po zakończeniu terapii
(przeprowadzenie badania klinicznego
i mykologicznego)

PODZIAŁ LEKÓW

PRZECIWGRZYBICZYCH



Antybiotyki przeciwgrzybicze:

1.

Polieny:

nystatyna

,

natamycyna

,

amfoterycyna

B

2.

Gryzeofulwina



Azole: klotrimazol, mikonazol, ekonazol,

enilkonazol

,

ketokonazol

,

itrakonazol

,

flukonazol,

worikonazol



Alliloaminy:

terbinafina

(chlorowodorek)



Morfoliny: amorolfina



Antymetabolit zasad pirymidynowych:

flucytozyna



Inne: ciklopiroks,

kwas undecylenowy, kwas

salicylowy, nieorganiczne i organiczne pochodne

jodu, fiolet gencjany,

chlorheksydyna

LEKI PRZECIWGRZYBICZE DO STOSOWANIA

MIEJSCOWEGO SYSTEMOWEGO





Polieny: nystatyna,

natamycyna,

amfoterycyna B



Azole:

enilkonazol,

ekonazol, klotrimazol,

ketokonazol



Alliloaminy: terbinafina



Morfoliny: amorolfina



Inne: cyklopiroks, kwas

undecylenowy, fiolet

gencjany, związki jodu,

kwas salicylowy,

chlorheksydyna





amfoterycyna B



ketokonazol,
itrakonazol, flukonazol,
worikonazol



terbinafina



flucytozyna



gryzeofulwina

Wskazania do podawania

systemowego leków

przeciwgrzybiczych

•

Grzybice układowe zagrażające życiu

•

Grzybice skóry owłosionej zajmujące

duże powierzchnie skóry

•

Równoczesne występowanie zaburzeń

immunologicznych

•

Słaba penetracja leku podanego

miejscowo do ognisk infekcji

•

Występowanie przetrwałych ognisk

infekcji

•

Występowanie przewlekłych drożdżyc

śluzówkowo-skórnych

Klasyfikacja leków

przeciwgrzybiczych uwzględniająca

mechanizm działania:



Leki działające na syntezę kwasów
nukleinowych i podział komórki grzyba 

gryzeofulwina, flucytozyna



Leki działające na błonę komórkową grzyba i
zaburzające integralność błony
cytoplazmatycznej 

polieny



Inhibitory syntezy ergosterolu 

azole,

alliloaminy, morfoliny



Inhibitory syntezy błony komórkowej grzybów


cyklopiroks

GRYZEOFULWINA

Efekt:



Grzybostatyczny

antybiotyk

produkowany przez Penicillium
griseofulvin



W wyższych stężeniach grzybobójczo



Przeciwzapalnie

Spektrum działania:



Microsporum, Trichophyton,
Epidermophyton = DERMATOPHYTA



NIE DZIAŁA NA CANDIDA I
MALESSEZIA !!!!

GRYZEOFULWINA

Mechanizm działania:



hamowanie syntezy kwasów
nukleinowych i podział grzyba



hamowanie mitozy wrażliwego grzyba
w stadium metafazy co związane jest
z polimeryzacją mikrotubuli



hamowanie biosyntezy chityny w
ścianie grzybni

Właściwości farmakokinetyczne:



wchłania się po podaniu doustnym, stopień
wchłaniania zależy od wielkości cząsteczki 

cząsteczki mikronizowane wchłaniają się w
25-75%, natomiast ultramikronizowane w
100%.



Gryzeofulwina podawana jest jedynie
doustnie !!!

GRYZEOFULWINA



Wchłaniane leku jest lepsze jeżeli

równocześnie podaje się lek z karmą

bogatą w tłuszcz !!!!!



Podanie gryzeofulwiny na czczo indukuje

wymioty!!!!!



Gryzeofulwina jest odkładana w stratum

corneum co warunkuje jej skuteczność w

terapii grzybic skóry, sierści i pazurów



Okres półtrwania u zwierząt jest bardzo krótki

ok. 1 godziny u człowieka ok. 20 godzin



U zwierząt gryzeofulwina jest metabolizowana

ok. 6 krotnie szybciej niż u człowieka, dlatego

dawkowanie jest wyższe np

. u psa 25-50mg/kg,

kota 50 mg/kg, bydła 0,25 mg/kg, koni 7,5

mg/kg.



Jest lekiem z wyboru w terapii grzybic skóry

psów i kotów



U psów i kotów czas terapii wynosi co najmniej 4

tygodnie (3-4 miesiące), u bydła i koni 7-10 dni

GRYZEOFULWINA

Działanie niepożądane:



U kotów gryzeofulwina może wywołać

nadwrażliwość typu idiosynkrazji

 efekt

mielotoksyczny: leukopenia, neutropenia, anemia,

efekt neurotoksyczny i hepatotoksyczny



Anoreksja, uogólniony świąd, wymioty,

niezborność, posmutnienie, anemia, leukopenia

 działania niepożądane obserwowane częściej u

kotów niż u psów



Bardziej wrażliwe są kocięta niż koty dorosłe !!!



U kotów lek jest bardzo wolno metabolizowany

( wydłużony proces koniugacji z kwasem

glukuronowym)



Dla kotów gryzeofulwina jest bardzo

teratogenna !!!!!



NIE WOLNO STOSOWAĆ U KOTEK

CIĘŻARNYCH I ZWIERZĄT Z

NEUTROPENIĄ



U samic ciężarnych innych gatunków

zwierząt nie wywiera działania

teratogennego.



Gryzeofulwina jest induktorem

enzymatycznym (zwiększa aktywność

cytochromu P-450) 

nasilenie

metabolizmu innych równoczesnie

podanych leków



osłabienie efektu

ich farmakologicznego działania

ANTYBIOTYKI POLIENOWE

NYSTATYNA



Antybiotyk otrzymywany ze szczepu
promieniowca Streptomyces nursei



EFEKT:

W zależności od stężenia

wykazuje działanie grzybostatyczne lub
grzybobójcze



SPEKTRUM:

Candida albicans,

Cryptococcus, Histoplasma,
Trichophyton, Microsporum,
Blastomyces, Coccidioides, Aspergillus

MECHANIZM DZIAŁANIA: uszkodzenie błony

komórkowej grzyba.



Wiąże się ze steroidami błon komórkowych
wrażliwych grzybów co prowadzi do zwiększenia
ich przepuszczalności dla jonów potasu i
aminokwasów.



Powstałe zaburzenia procesów metabolicznych
komórki grzyba prowadzi do jej śmierci.

ZASTOSOWANIE



Nystatyna stosowana jest miejscowo,
dopochwowo lub doustnie w profilaktyce i
terapii drożdżyc błon śluzowych



Nystatynę nie stosuje się systemowo !!!

ANTYBIOTYKI POLIENOWE

NATAMYCYNA



Otrzymywana jest ze Streptomyces natalensis



Efekt i mechanizm działania podobne do nystatyny



Spektrum:

grzyby drożdżopodobne i dermatofity

oraz pierwotniaki: Giardia lamblia, Trichomons

vaginalis, T. intestinalis.



Stosowana jedynie miejscowo na skórę i błony

śluzowe spojówek, pochwy, jamy ustnej i przewodu

pokarmowego



Nie wywiera miejscowego działania drażniącego



Po podaniu doustnym mogą występować wymioty,

niechęć do przyjmowania pokarmu.

ANTYBIOTYKI POLIENOWE

AMFOTERYCYNA B



Antybiotyk otrzymywany z promieniowca
Streptomyces nodosus.



Efekt – grzybostatyczny lub grzybobójczy w
zależności od stężenia



Mechanizm:

uszkadza błonę komórkową grzyba na

skutek łączenia się ze sterolami błony co
zmienia wzajemne ułożenie steroli i
fosfolipidów błonowych powodując
powstawanie porów z następową lizą
patogenu.

Mechanizm działania amfoterycyny

B

AMFOTERYCYNA B

Bardzo szerokie spektrum działania:



Blastomyces,



Cryptococus,



Candida,



Coccidioides,



Histoplasma,



Aspergilus,



Sporotrichum

ANTYBIOTYKI POLIENOWE



Amfoterycyna B jest stosowana w terapii
systemowych zagrażających życiu grzybic

,

może być stosowana miejscowo



Nie wchłania się z przewodu pokarmowego



Podawana jest dożylnie !!!! 

wlew po

rozpuszczeniu w 5% roztworze glukozy !!!!!



Osiąga bardzo wysokie stężenia w wątrobie,
nerkach, płucach.



W jamach ciała i płynach ustrojowych osiąga
2/3 stężenia jakie osiąga we krwi.



Bardzo słabo przechodzi do OUN i płodu



Wydalana z moczem w postaci niezmienionej
(3%) i metabolitów przez bardzo długi czas od
zakończenia terapii (6-7 tygodni)

ANTYBIOTYKI POLIENOWE



Stosowana u psów w terapii histoplazmozy i
blastomykozy.



Lek podawany jest w dawce 0,5 mg/kg w 2
litrach 5% dekstrozy 2 razy w tygodniu
przez 7 kolejnych tygodni.



Infuzja dożylna leku powinna trwać 2
godziny.



Przed podaniem amfoterycyny B należy
wykonać wlew dożylny z płynu
fizjologicznego 

ograniczenie działania

nefrotoksycznego.

Amfoterycyna B



Amfoterycyna B jest bardzo nefrotoksyczna

 wywiera

bezpośrednie działanie uszkadzające nefrony oraz
indukując syntezę eikozanoidów (PGE) kurczy naczynia
nerkowe co w konsekwencji prowadzi do ostrej a następnie
chronicznej nefropatii.



Amfoterycyna B indukuje uwalnianie TNF i IL-1 przez
monocyty i makrofagi 

gorączka



Hamuje uwalnianie erytropoetyny

 niedokrwistość



Iniekcja dożylna amfoterycyny B indukuje: zapalenie
żył,wymioty oraz ze względu na działanie
kardiotoksyczne arytmie, tachycardia, spadek ciśnienia

krwi



Kompleksowe połączenie z fosfolipidami (liposomalna
amfoterycyna B) istotnie zmniejsza nefrotoksyczność
– b. wysoki koszt

AZOLE (IMIDAZOLE I TRIAZOLE)



Pochodne imidazolu

:

enilkonazol,

klotrimazol, ketokonazol, mikonazol,

ekonazol



Pochodne triazolowe

: itrakonazol, flukonazol,

worikonazol, posakonazol, rawukonazol



Efekt: statyczny



Mechanizm działania: hamowanie zależnej od

cytochromu P-450 syntezy ergosterolu co

prowadzi do uszkodzenia błony komórkowej

wrażliwego grzyba i upośledzenia aktywności

enzymatycznej komórki patogenu  lanosterol nie

jest przekształcany do ergosterolu

Mechanizm działania azoli

ENILKONAZOL



Jedyny lek o działaniu przeciwgrzybiczym
dopuszczony do stosowania u zwierząt



Stosowany jedynie zewnętrznie w leczeniu
grzybicy skóry



Spektrum: Microsporum, Trichophyton,
Aspergillus, Candida.



Stosowany zewnętrznie w postaci emulsji
do stosowania naskórnego (Imaverol 100
mg/ml) u koni i psów.



Może być również stosowany u kotów i krów.



Należy do aneksu II – nie jest wymagany MRL

KETOKONAZOL



Lek o szerokim grzybostatycznym
działaniu obejmującym

dermatophyty

,

drożdżaki

oraz

grzyby dimorficzne

.



Wykazuje aktywność przeciwbakteryjną
(Gram+) oraz działa przeciwpierwotniakom
(Leishmania i Plasmodium)



Lek stosowany miejscowo lub systemowo
(

doustnie lub dożołądkowo u koni

).



Podawany doustnie, dobrze się wchłania w
środowisku kwaśnym.

KETOKONAZOL



Równoczesne podanie leków podnoszących pH

żołądka (

leki alkalizujące, antagoniści receptora

H2, inhibitory pompy protonowej

) upośledza

rozpuszczalność i wchłanialność ketokonazolu.



Bardzo silnie łączy się z białkami krwi (98%),

nie przenika do OUN



Jest dobrze rozmieszczany w skórze i tkance

podskórnej dlatego może być stosowany ogólnie

w terapii infekcji grzybiczych skóry

KETOKONAZOL

Działanie niepożądane:



Indukcja wymiotów



Brak apetytu (zmniejsza się dawkę lub podaje

się lek razem z pokarmem)



Świąd skóry, wyłysienia



Przy przewlekłej terapii możliwość

wystąpienia katarakty



Koty są bardziej wrażliwe na niepożądane

działanie ketokonazolu niż psy



Wykazuje działanie embriotoksyczne i

teratogenne

 nie stosować u samic

ciężarnych !!!!

KETOKONAZOL



Ketokonazol hamuje syntezę hormonów
sterydowych

(glukokortykosterydów i

testosteronu)  indukcja ginekomastii, azospermii

i obniżenia libido  objawy te częściej występują u

psów niż kotów.



Ze względu na hamowanie przez ketokonazol
syntezy glukokortykosterydów lek ten
stosowany jest w terapii nadczynności części
gruczołowej nadnerczy
(hyperadrenokortycyzm) u psów.

KETOKONAZOL



Jest inhibitorem enzymatycznym 

upośledza metabolizm wielu leków,
szczególnie cizapridu, cyklosporyny
A i leków przeciwdrgawkowych.



Dawkowanie doustnie 5-10 mg/kg
przez 6 tygodni do 6 miesięcy

ITRAKONAZOL



Jest pochodną triazolową



5-100 krotnie bardziej aktywny niż
ketokonazol



Bardzo szerokie spektrum:

Microsporum,

Trichophyton, Candida, Histoplasma, Aspergillus,
Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces.



Stosowany w grzybicach powierzchniowych i
układowych



Podawany doustnie, dobrze wchłania się w
środowisku kwaśnym, wymaga obecności
pokarmu.

ITRAKONAZOL



Itrakonazol osiąga bardzo wysokie stężenia w

mózgu 1:1, w keratynie 8:1, tłuszczu 25:1 oraz

w wątrobie i części gruczołowej nadnerczy.



Okres półtrwania u zwierząt wynosi 12-44 godzin



Po zaprzestaniu podawania jeszcze przez okres

ok. 4 tygodni utrzymuje się w skórze i pazurach,

a przez 4 dni w komórkach nabłonkowych



Wydalany z moczem i żółcią, głównie w postaci

metabolitów.



Jest lepiej tolerowany niż ketokonazol



Dawkowanie 2,5-5 mg/kg, w terapii blastomykozy

do 10 mg/kg przez okres do 60 dni.

FLUKONAZOL



Pochodna triazolowa



Stosowany miejscowo i systemowo



Podawany doustnie lub dożylnie



Bardzo dobrze się wchłania po podaniu
doustnym (100%), po podaniu doustnym
osiąga analogiczne stężenie jak po podaniu
dożylnym.



Obecność treści pokarmowej nie wpływa na
wchłanianie, natomiast środowisko kwaśne
upośledza proces wchłaniania.

FLUKONAZOL



Lek osiąga podobne stężenia jak w surowicy w
następujących narządach: skóra, włosy, pazury,
ślina, komórki nabłonkowe pochwy.



Osiąga wysokie stężenia w OUN – stosowany
jest w terapii infekcji grzybiczych opon
mózgowych.



Flukonazol jest lekiem z wyboru w terapii
miejscowej i układowej kandidozy oraz infekcji
wywołanej przez Cryptococcus.



Toksyczność flukonazolu jest dla zwierząt
mniejsza niż ketokonazolu i itrakonazolu.

FLUKONAZOL



U pacjentów z występującą niewydolnością
nerek okres półtrwania flukonazolu wydłuża
się z 30 do 84 godzin !!!!!



Działanie niepożądane: anemia, leukopenia,
neutropenia, trombocytopenia



U psów flukonazol jest stosowany w dawce 2,5-5
mg/kg 1 raz dziennie przez okres 6-8 tygodni



U kotów w dawce 50 mg/kg, w terapii
cryptokokozy stosuje się u kotów flukonazol w
dawce 100 mg/kg 1 lub 2 razy dziennie przez
okres 4-8 tygodni.

WORIKONAZOL



Jest syntetyczną pochodną flukonazolu



Stosowany w terapii grzybic systemowych
zagrażających życiu:

blastomykoza,

histoplazmoza, aspergiloza, kandidoza



stosowany u pacjentów z występującymi
zaburzeniami układu immunologicznego



Skuteczność wyższa niż amfoterycyny B



Podawany doustnie i dożylnie



Podany doustnie doskonale wchłania się z
przewodu pokarmowego.



Przenika do OUN !

WORIKONAZOL



Może być stosowany u psów, ale tylko
doustnie !!



Podawać doustnie co 12 godzin w dawce 4-5 mg/kg



Nie należy stosować u kotów 

w dawkach

terapeutycznych wywiera działanie
neurotoksyczne



Jest lekiem w miarę dobrze przez psy tolerowanym



U ludzi przemijające zaburzenia widzenia



Nie stosować u samic ciężarnych



Nie stosować u osobników z zaburzona funkcją
wątroby

KLOTRIMAZOL I EKONAZOL



Aktywne w stosunku do Candida
albicans



Stosowane jedynie miejscowo w terapii
infekcji drożdżycowych błon śluzowych
– 1% krem lub płyn

FLUCYTOZYNA



Syntetyczny antymetabolit pirymidyny



Wywiera działanie

grzybostatyczne



Hamuje aktywność enzymu

syntetazy tymidylanu 

zaburzenie syntezy białek grzyba



Spektrum:

Candida i

Cryptococcus



Nie powinna być stosowana
samodzielnie

 szybko rozwija

się oporność



Stosowana z amfoterycyną B



Flucytozyna podawana jest
doustnie, dobrze się wchłania

FLUCYTOZYNA



Może być stosowana u psów i kotów 

25-50

mg/kg co 4-6 godzin przez 6 tygodni



U psów po 10-14 dniach może wystąpić brak
tolerancji na lek !!!  należy przerwać

terapię



Wywiera działania niepożądane:

nefrotoksyczna, hepatotoksyczna,
mielotoksyczna, neurotoksyczna

(kot),

wywiera działanie wrzodotwórcze, rumień
skóry i owrzodzenia

(pies)

TERBINAFINA (chlorowodorek)



Stosowana miejscowo i systemowo (doustnie)



Bardzo szerokie spektrum działania:

1.

Dermatophyty:

Trichophyton,

Epidermophyton, Microsporum

2.

Grzyby nitkowate:

Aspergillus, Fusarium,

Lasiodiplodia theobromae

3.

Grzyby dymorficzne:

Blastomyces,

Histoplasma

4.

Drożdżaki:

Candida



Efekt: grzybobójczy

TERBINAFINA (chlorowodorek)

Mechanizm działania:



terbinafina jest inhibitorem syntezy ergosterolu.



hamowanie syntezy ergosterolu ma

miejsce na etapie epoksydacji

skwalenu i prowadzi do akumulacji

skwalenu oraz niedoboru ergosterolu



przyczyną śmierci grzyba jest

nagromadzenie skwalenu.

Mechanizm działania

terbinafiny

Właściwości farmakokinetyczne:



Dobrze wchłaniany z przewodu

pokarmowego (65% - pies, 80% -

człowiek)



Maksymalne stężenie po 1-2

godzinach od podania



Stałe stężenie w osoczu osiągane jest

po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii

TERBINAFINA (chlorowodorek)



Lek nie ulega kumulacji



Wysokie stężenie osiąga w warstwie
rogowej naskórka



Stężenie w skórze wielokrotnie
przewyższa MIC dla większości gatunków
dermatofitów i utrzymuje się jeszcze przez
7 dni po zakończeniu 14 dniowej terapii



Wydalany z moczem tylko jako metabolity

TERBINAFINA (chlorowodorek)



Przy stosowaniu miejscowym w 5% wchłania się



Przechodzi do mleka – nie stosować u samic
karmiących !!!



Niska toksyczność



Bardzo dobrze tolerowany zarówno po podaniu
miejscowym jak i systemowym



Zaleca się stosowanie systemowe leku przez
okres 14 dni – skuteczny efekt
terapeutyczny

AMOROLFINA



Efekt grzybostatyczny lub grzybobójczy; zależy od

stężenia



Stosowana jedynie miejscowo w postaci 0,25%

kremu nawet do 1 roku.



Podawać 1 raz dziennie przez 3-4 tygodni; po 1

razowym podaniu pozostaje w skórze do 72 godzin



Spektrum działania: dermatofity i drożdżaki



Mechanizm działania: hamowanie produkcji

ergosterolu i akumulacja skwalenu. Powoduje

również wadliwe odkładanie się chityny w błonie

komórkowej grzyba



Może wywierać działanie drażniące na skórę

CYKLOPIROKS



Stosowany jedynie miejscowo



Spektrum: dermatofity, drożdżaki, bakterie

Gram+ i Gram-



Efekt: grzybobójczy



Mechanizm: zaburzenie przyswajania i

magazynowania substancji niezbędnych do

syntezy błony komórkowej grzyba, hamowanie

transportu aminokwasów, fosforanów i jonów

potasu przez błony komórkowe grzyba



Wykazuje również działanie przeciwzapalne –

hamuje syntezę prostaglandyn i w mniejszym

stopniu leukotrienów

CYKLOPIROKS



Cyklopiroks stosowany jest miejscowo w postaci

1% kremu lub płynu



Lek należy stosować 2 lub 3 razy dziennie przez

okres 14 dni



Zaleca się przedłużyć miejscowe stosowanie

cyklopiroksu przez okres kolejnych 14 dni po

ustąpieniu objawów klinicznych w celu

zapobiegnięcia wystąpienia nawrotu choroby.



Cyklopiroks jest bardzo skuteczny w terapii

grzybicy paznokci u ludzi – 8% lakier, który

nakłada się 1 raz dziennie przez okres do 6

miesięcy.