ANTYGENY ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ

I PODSTAWOWE

PROBLEMY

TRANSPLANTOLOGII

Układ immunologiczny obejmuje naczynia

i narządy limfatyczne (

obwodowe

i ośrodkowe

) oraz limfocyty krążące. Jest

identyfikowany anatomicznie z układem

chłonnym.

Narządy limfatyczne to: grasica, szpik, grudki

limfatyczne samotne i skupione, migdałki,

wyrostek robaczkowy, węzły limfatyczne oraz

śledziona.

Składniki układu

immunologicznego

1.

IMMUNOGLOBULINY !!!

2.

ANTYGENY HLA !!!

3.

MEDIATORY REAKCJI IMMUNOLOGICZNYCH

(cytokiny-

zdolność zmiany ekspresji genów w komórkach

docelowych

i wpływ na syntezę RNA)

•

INTERLEUKINY

•

CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU

•

CZYNNIK WZROSTU

•

INTERFERON

4. KOMÓRKI UKŁADU IMMUNOLOGICZNEDGO

•

LIMFOCYTY

•

KOMÓRKI DENDRYTYCZNE

•

MAKROFAGI

5. INNE KOMÓRKI

•

GRANULOCYTY

•

KOMÓRKI TUCZNE

Czynności komórek uczestniczących w

odpowiedzi immunologicznej

Limfocyty B

Rozpoznają antygen i wytwarzają
przeciwciała

Limfocyty Th

Wspomagające, wydzielają cytokiny

Limfocyty Ts

Hamujące, wydzielają cytokiny

Limfocyty Tc

Zdolne do zabicia komórek docelowych

Komórki NK

Zdolne do zabicia kom. Nowotworowych
i zakażonych przez wirusy

Komórki
dendrytyczne

Prezentują antygeny limfocytom Th

Makrofagi,
Neutrofile

Zdolne do fagocytozy i zabicia
mikroorganizmów

Komórki
tuczne

Biorą udział w odp. typu wczesnego
(

anafilaksji

)

Limfocyt

Komórka

dendrytyczna

Makrofagi

Granulocyty

Komórki

tuczne

Rodzaje odpowiedzi

immunologicznej

1. Obrona

nieswoista

– wrodzona

2. Obrona

swoista

– nabyta

• Odporność swoista powstaje na skutek

zetknięcia się ustroju z antygenem

( pierwszy kontakt z antygenem daje

zdolność do reakcji wtórnej z tym samym

antygenem)

• Odporność wrodzona jest nieswoista i nie

ma pamięci immunologicznej

Charakterystyka

Komórki

Cząsteczki

Odporność wrodzona

Odpowiedź szybka

Komórki żerne

Komórki NK

Komórki tuczne

Komórki

dendrytyczne

Cytokiny

Dopełniacz

Białka ostrej fazy

Pewne cechy

specyficzności

Brak pamięci

Odporność nabyta

Zapoczątkowanie

odp. Wymaga

czasu

Limfocyty T i B

Przeciwciała

cytokiny

Duża specyficzność

Pamięć

Odporność wrodzona i nabyta

rozpatrywane są zwykle osobno,

jednakże głównie z tego powodu,

aby ułatwić rozróżnienie

i zrozumienie tych zjawisk.

Zazwyczaj przebiegają one w

organizmie jednocześnie i

współpracują ze sobą.

Układ dopełniacza

Układ dopełniacza należy do

odporności nieswoistej, gdyż sam
nie rozpoznaje precyzyjnie
antygenów i aktywowany jest przez
przeciwciała.

Sama jego nazwa pochodzi od tego,

że stanowi on uzupełnienie
(dopełnienie) roli przeciwciał.

Układ dopełniacza odpowiada za wiele

ważnych mechanizmów efektorowych

odpowiedzi immunologicznej. Obejmuje

on grupę około 30 białek surowicy i

płynów tkankowych.

Większość z tych białek jest aktywowana

według określonej kolejności

w reakcji łańcuchowej przez kompleksy

antygen-przeciwciało.

Składniki dopełniacza są syntetyzowane

przez różne komórki (nabłonek jelit,

makrofagi, komórki tuczne)

Główne zadania

dopełniacza

•

Rozpuszczenie i rozpad komórek bakteryjnych
i niektórych wirusów

•

Chemotaksja, przemieszczanie się komórek
w kierunku wzrastającego stężenia czynnika
zwanego chemotaktycznym

•

Degranulacja, uwolnienie ziaren przez komórkę

•

Opsonizacja bakterii, wirusów, grzybów
i pasożytów

•

Ogólna aktywacja odpowiedzi odpornościowej

•

Udział w transporcie kompleksów
immunologicznych

Naturalna regulacja

odpowiedzi

immunologicznej

ODPOWIEDŹ TYPU HUMORALNEGO

Zniszczenie obcych cząsteczek

występujących
w stanie wolnym (pozakomórkowym),
rozpoznawanie i neutralizacja antygenów
m.in.. Przy udziale dopełniacza.
Główna rolę odgrywają przeciwciała
uwalniane przez limfocyty B.

ODPOWIEDŹ TYPU KOMÓRKOWEGO

Uruchamia się, gdy drobnoustroje

pasożytują we wnętrzu komórek.

Najważniejsza rola przypada limfocytom

Th, wydzielanym przez nie cytokinom oraz

makrofagom i limfocytom T

cytotoksycznym.

Struktura i rodzaje

immunoglobulin

Przeciwciała są immunoglobulinami, które

mają zdolność swoistego wiązania

antygenów z dużym powinowactwem.

Są to cząsteczki pierwotnie

zidentyfikowane

w surowicy, nazwane również

immunoglobulinami

.

U człowieka wyodrębniono pięć klas

przeciwciał, które różnią się chemicznie

i fizycznie:

IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.

Immunoglobuliny występują w płynach

ustrojowych wszystkich kręgowców

Należą do frakcji gamma globulin.

Immunoglobuliny

Cząsteczka

immunoglobuliny

jest zbudowana

z czterech łańcuchów

polipeptydowych:

2 lekkich L i 2

ciężkich H

połączonych

wiązaniami

dwusiarczkowymi.

Wyodrębniono pięć różnych rodzajów

łańcuchów ciężkich oznaczonych
jako:

μ-mi, δ-delta, γ-gamma, ε-

epsilon i α-alfa

, które wyznaczają

klasy przeciwciał odpowiednio IgM,
IgD, IgG, IgE i IgA.

Istnieją dwa rodzaje łańcuchów

lekkich L:

κ-kappa i λ-lambda.

Charakterystyka

immunoglobulin

• IgG

- występują w naczyniach,

przestrzeniach pozanaczyniowych, a
także w wydzielinach. Największe
stężenie występuje we krwi, gdzie
zapewniają odporność na czynniki
infekcyjne dostające się przez krew.

• Jest to jedyna klasa przeciwciał

przechodzących przez łożysko
i zapewniających bierną odporność
rozwijającemu się płodowi oraz
niemowlęciu po urodzeniu.

• IgA

- występuje w surowicy,

w wydzielinach: mleko, ślina.
Większość jest syntetyzowana przez
komórki plazmatyczne lokalnie
w gruczołach mlecznych i ślinowych.
Przeciwciała te stanowią pierwszą
linię obrony przeciwko
mikroorganizmom występującym
na błonach śluzowych.

• IgM

- występuje przede wszystkim

w przestrzeni wewnątrznaczyniowej.
Jako pierwsze wytwarzane są
w przebiegu odpowiedzi
immunologicznej, a ich skuteczność
w reagowaniu z antygenami jest
bardzo ważna do chwili pojawienia się
przeciwciał klasy IgG.

• IgD

- występują w niewielkiej ilości

w krążeniu. Głównie pełnią funkcję
receptorów dla antygenu
limfocytów B.

• IgE

- stężenie klasy E w surowicy jest

bardzo małe. Jednakże odgrywają
one znaczącą rolę w reakcjach
zapalnych, w obronie przeciwko
zakażeniom pasożytniczym i w
reakcjach alergicznych.

Przeciwciała te są ważnymi

elementami przejawów
nadwrażliwości typu wczesnego,
takich jak gorączka sienna i astma.

ATOPIA

• Stan usposabiający do powstania

znacznej ilości chorób alergicznych

• Charakteryzuje się znacznie

podwyższonym poziomem IgE

W łańcuchach lekkich

i ciężkich można

wyróżnić części

zmienne

(V)

–

odpowiedzialne za

wiązanie antygenów

oraz części stałe

(C)

–

odpowiedzialne za

funkcje efektorowe.

Fragment wiążący

antygen nazywamy

paratopem

Geny kontrolujące syntezę

przeciwciał

• Część zmienna łańcucha lekkiego

jest kodowana przez dwa geny: V

(variable) i J (joining), a łańcucha

ciężkiego przez trzy geny: V, D

(diversity) i J.

• Geny te we wszystkich komórkach

z wyjątkiem limfocytów B

i plazmocytów są oddalone od siebie.

• Część stałą kontrolują geny C

Geny dla:

Łańcucha lekkiego

Lambda

- chromosom 22 (22q11)

Kappa

- chromosom 2 (2p12)

Łańcucha ciężkiego

– chromosom 14 ( 14q32)

Przykłady niedoborów

immunologicznych

• Ciężki, złożony niedobór odporności

komórkowej (SCID)

–

wrodzony defekt

limfocytów, brak deaminazy adenozynowej,

dziedziczy się autosomalnie recesywnie

(locus 20q13.1)

• Zespół Wiskotta-Aldricha

-

skaza

krwotoczna związana ze zmniejszoną liczbą

płytek krwi, upośledzenie odpowiedzi typu

humoralnego i komórkowego, dziedziczy się

recesywnie jako sprzężony z X (locus

Xp11.23-p11.22)

• Zespół DiGeorge’a

– brak grasicy i

przytarczyc oraz wady serca, jest następstwem
mikrodelecji 22q11.2

• Niedobory składników dopełniacza

–

dziedziczą się głównie autosomalnie
recesywnie (gen niedoboru properdyny – z
chromosomem X), brak składników dopełniacza
zaburza proces neutralizacji i usuwania
kompleksów antygen-przeciwciało, co może być
przyczyną chorób autoimmunologicznych

Główny układ zgodności

tkankowej

Główny układ zgodności tkankowej

(Major

Histocompatibility Complex - MHC)

odkryto przy

okazji badań dotyczących odrzucania przeszczepów
skóry u myszy.

Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu

allogenicznego nazwano antygenami
transplantacyjnymi lub antygenami zgodności
tkankowej.

Zespół kodujących je genów określono jako główny

układ zgodności tkankowej w odróżnieniu od genów
kodujących „słabe” antygeny zgodności tkankowej.

Podział i budowa

antygenów HLA

Ludzkie MHC określane są mianem

HLA

(ang. human leukocyte antigens - ludzkie
antygeny leukocytarne).

• układ HLA obejmuje ponad 100 genów

charakteryzujących się znacznym
polimorfizmem

• zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3

(geny sprzężone)

Produkty genów układu HLA można

podzielić na:

- cząsteczki klasy I:

HLA - A, -B, -C

- cząsteczki klasy II:

HLA-DP, -DQ, -DR

oraz cząsteczki klasy III.

Antygeny klasy I

•

geny HLA-A, HLA-B, HLA-C

•

obecne są na powierzchni wszystkich

komórek z wyjątkiem erytrocytów

i plemników

•

ich głównym zadaniem jest prezentacja

limfocytom T (CD8+) białek własnych,

egzogennych oraz pochodzących z

komórek nowotworowych

•

antygeny klasy I są antygenami

transplantacyjnymi

Budowa cząsteczek MHC

klasy I

•

Czsteczki MHC klasy I są zbudowane

z dwóch łańcuchów, lekkiego i ciężkiego.

•

Łańcuch lekki jest u człowieka identyczny

we wszystkich cząsteczkach tego typu

•

Łańcuch ciężki składa się z: N-końcowego

fragmentu zewnątrzkomórkowego,

krótkiego fragmentu hydrofobowego

przechodzącego przez błonę komórkową

i krótkiego fragmentu hydrofilowego

wewnątrzkomórkowego

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY I

Fragment

zewnątrzkomórkow

y składa się

z trzech domen

tworzących pętle

(α1, α2, α3).

Antygeny klasy II

•

Geny HLA – DP, - DQ, - DR

•

charakteryzują się dużym polimorfizmem

•

występują stale na limfocytach B,

makrofagach, komórkach dendrytycznych

i komórkach nabłonkowych grasicy

•

pojawiają się okresowo na powierzchni

różnych śródbłonków oraz na nabłonkach

jelit, oskrzeli, tarczycy i keratynocytach

•

antygeny tej klasy to tzw. antygeny

indukowane (ich ilość wzrasta na

powierzchni przeszczepionego

narządu)

Budowa cząsteczek MHC

klasy II

•

Cząsteczki MHC
klasy II są
zbudowane z
dwóch łańcuchów α
i β.

•

Cząsteczki MHC
klasy II mają
skłonność do
wytwarzania
dimerów.

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY II

Antygeny klasy III

•

klasa ta obejmuje geny kodujące
cytokiny (m.in. TNF) oraz składowe
dopełniacza: C2, Bf
i C4

•

nie biorą udziału w prezentacji
antygenów (nie są białkami
błonowymi)

•

MHC klasy III stanowią różne
cząsteczki, związane z procesem
prezentacji antygenu.

•

O ile między klasą I i II widoczne są
wybitne podobieństwa strukturalne,
o tyle MHC klasy III nie są podobne
ani do dwóch pozotałych klas, ani
do siebie nawzajem.

Dziedziczenie antygenów

zgodności tkankowej

•

dziedziczenie w sposób kodominujący,

zgodnie z I regułą Mendla

•

człowiek posiada dwa haplotypy, po

jednym od każdego z rodziców

•

w każdym haplotypie znajdują się 4 geny

układu HLA ułożone w kolejności (D, B, C,

A)

•

w populacji ogólnej niektóre haplotypy

występują z mniejszą lub większą

częstotliwością

Znaczenie identyfikacji

HLA !!!

•

Przy doborze dawcy przeszczepu

(gdyż w przypadku zgodności

w zakresie HLA zmniejsza się

ryzyko odrzucenia przeszczepu)

•

Przy dochodzeniu ojcostwa

•

Pozwala na odróżnienie danego

osobnika od wszystkich innych

mieszkańców kuli ziemskiej

Terminologia

przeszczepów

W zależności od różnicy genetycznej między

dawcą a biorcą wyróżnia się następujące

rodzaje przeszczepów:

1.

Autologiczny (

autogeniczny, autograft

),

kiedy dawcą i biorcą jest ten sam osobnik

2.

Izogeniczny (

syngeniczny, isograft

),

między identycznymi osobnikami tego

samego gatunku, np.. Szczepy wsobne

3.

Allogeniczny (

allograft

), między różnymi

genetycznie osobnikami tego samego

gatunku

4.

Ksenogeniczny (

xenograft

), między

osobnikami odmiennych gatunków

Ze względu na miejsce przeszczepiania wyróżnia

się:

•

przeszczep

ortotropowy

– wykonywany w tę

samą okolicę ciała, w której anatomicznie
narząd się znajduje

•

przeszczep

heterotropowy

– wykonywany

w miejsce anatomicznie odmienne

Odrzucanie przeszczepu

Różnice genetyczne między dawcą a biorcą

sprawiają, że układ odpornościowy biorcy

rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i

uruchamia reakcję dążącą do jego

zniszczenia.

W przebiegu odpowiedzi na antygeny

przeszczepu pobudzone zostają limfocyty T

pomocnicze, które stymulują limfocyty B do

wytwarzania swoistych przeciwciał.

Równocześnie w trakcie reakcji odrzucenia

dochodzi do bezpośredniej indukcji

i proliferacji limfocytów T cytotoksycznych

Choroba przeszczep

przeciwko gospodarzowi

GvHD (Graft versus Host Disease)

•

zespół groźnych dla życia objawów

klinicznych spowodowany obniżoną

reaktywnością immunologiczną dawcy

•

najczęściej rozwija się po przeszczepach

szpiku

•

zapobieganie temu procesowi polega na

podawaniu leków immunosupresyjnych

oraz eliminowaniu ze szpiku kostnego

dawcy dojrzałych limfocytów T

Asocjacje chorób

z antygenami HLA

Występowanie określonych cząsteczek

HLA może wiązać się ze zwiększonym
lub zmniejszonym ryzykiem rozwoju
pewnych chorób. Powiązania te dotyczą
około 500 chorób.

-

zmniejszone ryzyko rozwoju raka jądra
lub mięsaka Kaposiego

-

zmniejszone ryzyko rozwoju malarii

•

zespół nadnerczowo-płciowy – HLA-B27

•

zesztywniające zapalenie stawów

kręgosłupa – HLA-B27

•

łuszczyca – HLA-Cw6

•

celiakia – HLA-DR3

•

choroba Gravesa-Basedowa – HLA-DR3

•

cukrzyca typ I – HLA-DR3, HLA-DR4

•

nużliwość mięsni – HLA-DR3, HLA-B8

•

toczeń rumieniowaty – HLA-DR3

•

SM – HLA-DR2

•

RZS – HLA-DR4