1. Antygeny zgodności tkankowej

1. Antygeny zgodności tkankowej

2. Rodzaje przeszczepów

2. Rodzaje przeszczepów

3. Choroby autoimmunologiczne

3. Choroby autoimmunologiczne

ANTYGENY ZGODNOŚCI

ANTYGENY ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ

TKANKOWEJ

►

Pojęcie ,, główny gen zgodności tkankowej

Pojęcie ,, główny gen zgodności tkankowej

wprowadził G.D.Snell w 1956 roku. Okazało się że

wprowadził G.D.Snell w 1956 roku. Okazało się że

nie jest to pojedynczy gen, lecz kompleks genów

nie jest to pojedynczy gen, lecz kompleks genów

nazwany głównym układem zgodności tkankowej

nazwany głównym układem zgodności tkankowej

(MHC).

(MHC).

►

W 1980 roku Francuz J. Dausset oraz Amerykanie

W 1980 roku Francuz J. Dausset oraz Amerykanie

G.D.Snell i B.Benacerraf otrzymali nagrodę Nobla za

G.D.Snell i B.Benacerraf otrzymali nagrodę Nobla za

badania nad układem zgodności tkankowej. Główna

badania nad układem zgodności tkankowej. Główna

rolą kompleksu MHC jest wiązanie i prezentacja

rolą kompleksu MHC jest wiązanie i prezentacja

antygenów limfocytom T. MHC u człowieka nazwano

antygenów limfocytom T. MHC u człowieka nazwano

kompleksem HLA, ponieważ antygen tego układu

kompleksem HLA, ponieważ antygen tego układu

po raz pierwszy wykryto na krwinkach białych.

po raz pierwszy wykryto na krwinkach białych.

►

Produktami genów tego kompleksu są

Produktami genów tego kompleksu są

białka na powierzchni błon

białka na powierzchni błon

komórkowych mające charakter

komórkowych mające charakter

alloantygenów, nazwane antygenami

alloantygenów, nazwane antygenami

zgodności tkankowej lub antygenami

zgodności tkankowej lub antygenami

transplantacyjnymi. U różnych

transplantacyjnymi. U różnych

gatunków geny kompleksu MHC

gatunków geny kompleksu MHC

wykazują duże podobieństwo, co

wykazują duże podobieństwo, co

świadczy o konserwatyzmie

świadczy o konserwatyzmie

ewolucyjnym tego kompleksu.

ewolucyjnym tego kompleksu.

MHC i jego biologiczne

MHC i jego biologiczne

funkcje

funkcje

Do najważniejszych funkcji kontrolowanych przez

Do najważniejszych funkcji kontrolowanych przez

główny kompleks zgodności tkankowej należą m.in.:

główny kompleks zgodności tkankowej należą m.in.:

►

wiązanie i prezentacja antygenu w kompleksie ze

wiązanie i prezentacja antygenu w kompleksie ze

swoistym HLA limfocytom T oraz inicjacja

swoistym HLA limfocytom T oraz inicjacja

odpowiedzi immunologicznej,

odpowiedzi immunologicznej,

►

odrzucanie przeszczepów

odrzucanie przeszczepów

►

reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi GvHR

reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi GvHR

►

stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR

stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR

►

regulacja poziomu niektórych składowych

regulacja poziomu niektórych składowych

komplementu, C2, C4 , czynnik B oraz properdyna.

komplementu, C2, C4 , czynnik B oraz properdyna.

Geny kompleksu MHC (HLA)

Geny kompleksu MHC (HLA)

u człowieka

u człowieka

►

Układ HLA obejmuje ponad 100 genów

Układ HLA obejmuje ponad 100 genów

odznaczających się wysokim stopniem

odznaczających się wysokim stopniem

polimorfizmu.

polimorfizmu.

►

Obejmuje on około jedna tysięczną ludzkiego

Obejmuje on około jedna tysięczną ludzkiego

genomu. Utworzony jest przez serię sprzężonych

genomu. Utworzony jest przez serię sprzężonych

genów zlokalizowanych na krótkim ramieniu

genów zlokalizowanych na krótkim ramieniu

chromosomu 6 w odległości ok.32 Cm centromeru.

chromosomu 6 w odległości ok.32 Cm centromeru.

Obszar HLA obejmuje ponad 4000 KB i podzielono

Obszar HLA obejmuje ponad 4000 KB i podzielono

go na regiony, odpowiadające klasom produktów

go na regiony, odpowiadające klasom produktów

MHC; region klasy I, II, III .

MHC; region klasy I, II, III .

►

Polimorfizm

Polimorfizm

- w genetyce oznacza występowanie

- w genetyce oznacza występowanie

różnic w DNA populacji. Polimorfizmem nie określa

różnic w DNA populacji. Polimorfizmem nie określa

się jednak zmian rzadkich. Kryterium zaliczenia do

się jednak zmian rzadkich. Kryterium zaliczenia do

tej kategorii jest, aby dana zmiana była częstsza niż

tej kategorii jest, aby dana zmiana była częstsza niż

1% (innymi słowy zbyt częsta, by można było

1% (innymi słowy zbyt częsta, by można było

mówić o mutacji).

mówić o mutacji).

Podział antygenów HLA

Podział antygenów HLA

►

Geny układu HLA i ich glikoproteinowe

Geny układu HLA i ich glikoproteinowe

produkty podzielono na trzy klasy.

produkty podzielono na trzy klasy.

►

Cząsteczki MHC klasy I oraz klasy II

Cząsteczki MHC klasy I oraz klasy II

różnią się zarówno pod względem

różnią się zarówno pod względem

budowy, jak i funkcji. Geny klasy III

budowy, jak i funkcji. Geny klasy III

kodują niektóre składniki dopełniacza.

kodują niektóre składniki dopełniacza.

►

MHC klasy I

MHC klasy I

znajdują się na wszystkich

znajdują się na wszystkich

jądrzastych komórkach organizmu i

jądrzastych komórkach organizmu i

uczestniczą w obronie przed patogenami

uczestniczą w obronie przed patogenami

wewnątrzkomórkowymi

wewnątrzkomórkowymi

►

MHC klasy II

MHC klasy II

występują na specjalnej klasie

występują na specjalnej klasie

komórek – komórkach prezentujących

komórek – komórkach prezentujących

antygen.

antygen.

►

MHC klasy III

MHC klasy III

stanowią różne cząsteczki,

stanowią różne cząsteczki,

niezwiązane z procesem prezentacji

niezwiązane z procesem prezentacji

antygenu.

antygenu.

Antygen klasy I

Antygen klasy I

►

Do antygenów klasy I zalicza się geny HL-A,

Do antygenów klasy I zalicza się geny HL-A,

HLA-B, HLA-C. Antygeny tej klasy obecnie są na

HLA-B, HLA-C. Antygeny tej klasy obecnie są na

powierzchni niemal wszystkich komórek z

powierzchni niemal wszystkich komórek z

wyjątkiem dojrzałych erytrocytów i plemników.

wyjątkiem dojrzałych erytrocytów i plemników.

Głównym zadaniem antygenów klasy I jest

Głównym zadaniem antygenów klasy I jest

prezentacja limfocytom T : peptydów

prezentacja limfocytom T : peptydów

pochodzących z białek własnych komórki, z

pochodzących z białek własnych komórki, z

białek egzogennych, w tym syntetyzowanych w

białek egzogennych, w tym syntetyzowanych w

komórce białek wirusowych lub innych

komórce białek wirusowych lub innych

patogenów wewnątrzkomórkowych, oraz

patogenów wewnątrzkomórkowych, oraz

peptydów pochodzących z komórek

peptydów pochodzących z komórek

nowotworowych.

nowotworowych.

►

Po rozpoznaniu kompleksu obcego peptydu i

Po rozpoznaniu kompleksu obcego peptydu i

własnej cząsteczki MHC 1 następuję aktywacja

własnej cząsteczki MHC 1 następuję aktywacja

limfocytów T. Cytotoksyczne limfocyty T-CD 8

limfocytów T. Cytotoksyczne limfocyty T-CD 8

+(CD8+) rozpoznają kompleks antygenu HLA

+(CD8+) rozpoznają kompleks antygenu HLA

klasy I z obcym antygenem. Prezentacja

klasy I z obcym antygenem. Prezentacja

antygenów w połączeniu z HLA klasy I

antygenów w połączeniu z HLA klasy I

prowadzi najczęściej do zniszczenia tej

prowadzi najczęściej do zniszczenia tej

komórki. Antygeny klasy I są antygenami

komórki. Antygeny klasy I są antygenami

transplantacyjnymi. Zróżnicowanie zestawu

transplantacyjnymi. Zróżnicowanie zestawu

białek MHC klasy I pomiędzy osobnikami tego

białek MHC klasy I pomiędzy osobnikami tego

samego gatunku nadaje im charakter

samego gatunku nadaje im charakter

alloantygenów, tzn. antygenów

alloantygenów, tzn. antygenów

rozpoznawczych jako obce przez osobniki tego

rozpoznawczych jako obce przez osobniki tego

samego gatunku różniące się genetycznie.

samego gatunku różniące się genetycznie.

Antygen klasy II

Antygen klasy II

►

Antygeny klasy II kodowane są przez geny

Antygeny klasy II kodowane są przez geny

zlokalizowane w regionie D. Geny kodujące

zlokalizowane w regionie D. Geny kodujące

antygeny MHC klasy II charakteryzują się

antygeny MHC klasy II charakteryzują się

dużym polimorfizmem allelicznym i

dużym polimorfizmem allelicznym i

haplotypowym. Występują one stale na

haplotypowym. Występują one stale na

powierzchni limfocytów B, makrofagów,

powierzchni limfocytów B, makrofagów,

komórek dendrytycznych i komórek

komórek dendrytycznych i komórek

nabłonkowych grasicy. Pojawiają się również

nabłonkowych grasicy. Pojawiają się również

okresowo, w wyniku aktywacji lub

okresowo, w wyniku aktywacji lub

oddziaływania cytokin, na powierzchni

oddziaływania cytokin, na powierzchni

śródbłonka naczyń nerkowych i naczyń

śródbłonka naczyń nerkowych i naczyń

mięśnia sercowego oraz na nabłonkach jelit,

mięśnia sercowego oraz na nabłonkach jelit,

oskrzeli, tarczycy i keratynocytach.

oskrzeli, tarczycy i keratynocytach.

►

Antygeny tej klasy to tzw. antygeny

Antygeny tej klasy to tzw. antygeny

indukowane, których ilość na

indukowane, których ilość na

powierzchni komórek przeszczepionego

powierzchni komórek przeszczepionego

narządu zwiększa się w czasie reakcji

narządu zwiększa się w czasie reakcji

odrzucania przeszczepu. Zwiększona

odrzucania przeszczepu. Zwiększona

ilość antygenów klasy II w przeszczepie

ilość antygenów klasy II w przeszczepie

powoduje napływ do niego komórek

powoduje napływ do niego komórek

cytotoksycznych biorcy, co w

cytotoksycznych biorcy, co w

konsekwencji wyzwala nieswoiste

konsekwencji wyzwala nieswoiste

mechanizmy odpornościowe

mechanizmy odpornościowe

skierowane przeciwko przeszczepowi.

skierowane przeciwko przeszczepowi.

►

Zgodność antygenów klasy I i klasy II między

Zgodność antygenów klasy I i klasy II między

dawcą, a biorcą jest warunkiem przyjęcia i

dawcą, a biorcą jest warunkiem przyjęcia i

utrzymania przeszczepu. Antygen HLA klasy II

utrzymania przeszczepu. Antygen HLA klasy II

znajdujące się na powierzchni komórek

znajdujące się na powierzchni komórek

dendrytycznych, limfocytów B i makrofagów biorą

dendrytycznych, limfocytów B i makrofagów biorą

udział w prezentacji antygenów

udział w prezentacji antygenów

zewnątrzpochodnych, np. bakteryjnych. Antygeny

zewnątrzpochodnych, np. bakteryjnych. Antygeny

HLA klasy II w połączeniu z obcym antygenem są

HLA klasy II w połączeniu z obcym antygenem są

rozpoznawanie przez limfocyty T pomocnicze, co

rozpoznawanie przez limfocyty T pomocnicze, co

indukuje odpowiedź immunologiczną. W

indukuje odpowiedź immunologiczną. W

przeciwieństwie do komórek prezentujących

przeciwieństwie do komórek prezentujących

antygeny w połączeniu z HLA klasy I, komórki

antygeny w połączeniu z HLA klasy I, komórki

związane z cząsteczkami HLA klasy II najczęściej nie

związane z cząsteczkami HLA klasy II najczęściej nie

ulegają zniszczeniu po rozpoznaniu przez limfocyty

ulegają zniszczeniu po rozpoznaniu przez limfocyty

T. Antygeny MHC klasy II to jedne z najbardziej

T. Antygeny MHC klasy II to jedne z najbardziej

polimorficznych białek jakie dotychczas poznano.

polimorficznych białek jakie dotychczas poznano.

Antygeny klasy III

Antygeny klasy III

►

Do antygenów klasy III

Do antygenów klasy III

zaliczane są białka osocza

zaliczane są białka osocza

będące składnikami układu

będące składnikami układu

dopełniacza (komplementu-

dopełniacza (komplementu-

C2, C4, Bf) oraz cytokiny,

C2, C4, Bf) oraz cytokiny,

np. czynnik martwicy guza

np. czynnik martwicy guza

nowotworowego –TNF .

nowotworowego –TNF .

Składowe układu

Składowe układu

dopełniacza uczestniczą w

dopełniacza uczestniczą w

przeciwzakaźnej obronie

przeciwzakaźnej obronie

organizmu na drodze

organizmu na drodze

cytolizy oraz usuwaniu

cytolizy oraz usuwaniu

kompleksów

kompleksów

immunologicznych.

immunologicznych.

►

Antygeny klasy III nie są

Antygeny klasy III nie są

białkami błonowymi i nie

białkami błonowymi i nie

biorą udziału w prezentacji

biorą udziału w prezentacji

antygenów.

antygenów.

Terminologia

Terminologia

przeszczepów

przeszczepów

►

Przeszczepienie

Przeszczepienie

narządów u ludzi staje

narządów u ludzi staje

się coraz częściej

się coraz częściej

stosowana metodą

stosowana metodą

leczenia chorób

leczenia chorób

powstałych w wyniku

powstałych w wyniku

nieodwracalnego

nieodwracalnego

zniszczenia danego

zniszczenia danego

organizmu. Pozwala to

organizmu. Pozwala to

na zastąpienie

na zastąpienie

zniszczonego narządu

zniszczonego narządu

narządem dawcy.

narządem dawcy.

►

Nierozwiązanym zagadnieniem w

Nierozwiązanym zagadnieniem w

transplantologii pozostaje problem tzw.

transplantologii pozostaje problem tzw.

„bariery immunologicznej ”.

„bariery immunologicznej ”.

Niezgodność między antygenami HLA

Niezgodność między antygenami HLA

dawcy i biorcy powoduje odrzucenie

dawcy i biorcy powoduje odrzucenie

przeszczepu. Odmienność antygenów

przeszczepu. Odmienność antygenów

transplantacyjnych między dawcą, a

transplantacyjnych między dawcą, a

biorcą doprowadziła do wyodrębnienia

biorcą doprowadziła do wyodrębnienia

następujących rodzajów przeszczepów:

następujących rodzajów przeszczepów:

►

Nierozwiązanym

Nierozwiązanym

zagadnieniem w

zagadnieniem w

transplantologii pozostaje

transplantologii pozostaje

problem tzw. „bariery

problem tzw. „bariery

immunologicznej ”.

immunologicznej ”.

Niezgodność między

Niezgodność między

antygenami HLA dawcy i

antygenami HLA dawcy i

biorcy powoduje odrzucenie

biorcy powoduje odrzucenie

przeszczepu. Odmienność

przeszczepu. Odmienność

antygenów

antygenów

transplantacyjnych między

transplantacyjnych między

dawcą, a biorcą

dawcą, a biorcą

doprowadziła do

doprowadziła do

wyodrębnienia

wyodrębnienia

następujących rodzajów

następujących rodzajów

przeszczepów:

przeszczepów:

Przeszczep autologiczny

Przeszczep autologiczny

►

dawcą i biorca jest

dawcą i biorca jest

ten sam organizm.

ten sam organizm.

Przeszczepy takie nie

Przeszczepy takie nie

są odrzucane i stosuje

są odrzucane i stosuje

się je przy operacjach

się je przy operacjach

plastycznych.

plastycznych.

Przykładem może być

Przykładem może być

pokrycie ubytku skóry

pokrycie ubytku skóry

fragmentem

fragmentem

pobranym z innych

pobranym z innych

okolic ciała.

okolic ciała.

Przeszczep syngeniczny

Przeszczep syngeniczny

(izogeniczny)

(izogeniczny)

►

dawca i biorca są

dawca i biorca są

identyczni

identyczni

genetycznie

genetycznie

►

przykładem może

przykładem może

być przeszczep

być przeszczep

między bliźniętami

między bliźniętami

monozygotycznymi

monozygotycznymi

lub pomiędzy

lub pomiędzy

zwierzętami chowu

zwierzętami chowu

wsobnego.

wsobnego.

Przeszczep allogeniczny

Przeszczep allogeniczny

►

dawca i biorca

dawca i biorca

należą do tego

należą do tego

samego gatunku,

samego gatunku,

ale są genetycznie

ale są genetycznie

odmienni.

odmienni.

Większość

Większość

wykonanych

wykonanych

przeszczepów u

przeszczepów u

ludzi należy do tej

ludzi należy do tej

kategorii

kategorii

Przeszczep

Przeszczep

ksenogeniczny(heterologiczny)

ksenogeniczny(heterologiczny)

►

dawca i biorca należą do różnych

dawca i biorca należą do różnych

gatunków. Przeszczepy takie są

gatunków. Przeszczepy takie są

odrzucane w krótkim czasie lub

odrzucane w krótkim czasie lub

nawet nie podejmują funkcji ze

nawet nie podejmują funkcji ze

względu na znaczne różnice

względu na znaczne różnice

antygenowe i biochemiczne

antygenowe i biochemiczne

Ze względu na miejsce przeszczepiania

Ze względu na miejsce przeszczepiania

wyróżnia się przeszczepy:

wyróżnia się przeszczepy:

►

ortotopowe,

ortotopowe,

dokonywane w tę samą

dokonywane w tę samą

okolice ciała, w której

okolice ciała, w której

anatomicznie narząd się

anatomicznie narząd się

znajduje, np. przeszczep

znajduje, np. przeszczep

serca, nerki

serca, nerki

►

heterotopowe,

heterotopowe,

dokonywane w miejsce

dokonywane w miejsce

anatomicznie odmienne,

anatomicznie odmienne,

np. przeszczep gruczołu

np. przeszczep gruczołu

przytarczycznego w

przytarczycznego w

powłoki brzucha.

powłoki brzucha.

Choroby

Choroby

autoimmunologiczne

autoimmunologiczne

Rodzaj choroby

Autoantygen

1.Choroby swoiste narządowo

- cukrzyca insulinozależna
-przewlekłe, aktywne zapalenie wątroby
-pierwotna żółciowa marskość wątroby
-sympatyczne zapalenie oka
-zespół po zawale mięśnia sercowego lub po

operacji serca (zespół Dreslera)

-pęcherzyca
-autoimmunologiczne zapalenie kłębuszków

nerkowych

antygen komórek beta wysepek

Langerhansa

aktyna
dehydrogenaza kwasu

pirogronowego

antygen S naczyniówki
antygeny serca
międzykomórkowa substancja

naskórka

błona podstawowa naczyń

kłębków nerkowych

2.Choroby układowe

-toczeń rumieniowaty
-RZS
-anemia hemolityczna
-małopłytkowości idiomatyczne
-leukopenie

różne antygeny, głównie DNA
immunoglobuliny G
antygeny powierzchni

erytrocytów

antygeny płytek krwi
antygeny powierzchni

leukocytów

3.Choroby swoiste receptorowo

-nużliwość mięśni
-Choroba Gravesa-Basedowa

receptory acetylocholiny
receptory tyreotropiny