Mutacje i uszkodzenia

materiału genetycznego

Edyta P

Marta R

Co to jest mutacja?

Termin "mutacja" do nauki wprowadził

Hugo de

Vries

w roku 1909.

Mutacja to zmiana w

materiale genetycznym, powstająca
samorzutnie lub pod wpływem różnych
czynników.

Mutacja może być dziedziczona,

jeśli nastąpiła w linii komórek płciowych.

MUTACJA

• Zmiany normalnej sekwencji DNA organizmu, spowodowane

błędami w replikacji DNA (

mutacje spontaniczne

) lub działaniem

czynników chemicznych i fizycznych (

mutacje indukowane

).

• Zachodzą w zygocie, płodzie, komórkach somatycznych i

rozrodczych w ciągu całego życia.

• Mutacje w komórkach somatycznych nie są przekazywane

potomstwu, w odróżnieniu od mutacji w komórkach rozrodczych,

które mogą zostać

potomstwu przekazane.

• Mutacje somatyczne odgrywają dużą rolę w rozwoju

nowotworów u ludzi.

• Mutacje w komórkach rozrodczych mogą być odziedziczone lub

powstać de novo w procesie oogenezy lub spermatogenezy.

• Istnieją następujące systemy naprawy DNA:
- naprawa bezpośrednia
- naprawa z wycinaniem zasad
- naprawa z wycinaniem nukleotydów
- naprawa rekombinacyjna

Mutacje spontaniczne:

- błędy replikacyjne
- poślizg replikacyjny
- powstawanie struktur trzecio- i

czwartorzędowych

Mutacje indukowane:

Jak już wspomniano, mutacje mogą zachodzić spontanicznie oraz

pod wpływem różnych czynników zewnętrznych. Takimi czynnikami

mutagennymi są:

• promieniowanie

(ultrafiolet, jonizujące)

• wysoka temperatura

• czynniki chemiczne:

-

kwas azotowy (III)

- HNO2 - powoduje usunięcie grup aminowych

z zasad azotowych, co powoduje np. zamianę cytozyny w

uracyl

-

związki alkilujące

(np. iperyt i jego pochodne) - powodują

dołączanie do zasad azotowych grup alkilowych, co również zmienia

ich charakter

-

analogi zasad azotowych

(np. bromouracyl) - nie są prawidłowo

odczytywane podczas transkrypcji

-

barwniki akrydynowe

(np. oranż akrylowy, akryflawina,

proflawina) - powodują wstawianie lub wycinanie sekwencji

nukleotydowych

-

alkaloidy

- np. kolchicyna, blokująca tworzenie wrzeciona

podziałowego, co powoduje, że chromosomy nie rozchodzą się

podczas podziału

-

sole metali ciężkich

• czynniki metaboliczne

(np. brak jonów Mg2+ lub Ca2+)

Podział MUTACJI

Ze względu na fenotypowy efekt (z punktu widzenia

określonej cechy) wyróżnia się mutacje:

• obojętne

- nie wpływają na organizm (większość mutacji)

• korzystne

- pojawiają się względnie rzadko.

Przykładowo - u owada wskutek takiej mutacji pojawia
się inne zabarwienie ochronne, które okazuje się
skuteczniejsze w jego miejscu życia

• niekorzystne

- powodują obniżenie zdolności organizmu do

przeżycia:

-

letalne

- prowadzą do śmierci, skrajnie niekorzystne

mutacje

-

subletalne

- prowadzą do upośledzenia organizmu, mogą

być warunkowo śmiertelne.

Mutacje mogą być korzystne

dla organizmu

• Np. anemia sierpowata na obszarach, gdzie

występuje malaria.

Mutacje uważane za

niekorzystne w jednych warunkach , w innych

mogą być przydatne organizmowi.

Przykładem jest mutacja genowa powodująca

anemię sierpową . Krwinki czerwone chore

zawierają wadliwie zbudowaną hemoglobinę

co utrudnia im przyłączanie i transport tlenu .

Jednocześnie chorzy zyskują odporność na

inna groźną chorobę - malarię. Gdyby nie

istniały mutacje ewolucja biologiczna byłaby

niemożliwa.

Mutacje zachodzące w komórkach somatycznych

prowadzą czasem do powstania nowotworu. W

przypadku organizmów wielokomórkowych efekty

mutacji będą przekazywane potomstwu tylko wtedy,

gdy nastąpi ona w komórkach rozrodczych.

Nowotwory są wynikiem nagromadzenia się mutacji

w komórce. Aby z normalnej komórki powstała

komórka nowotworowa musi zajść najczęściej kilka

mutacji w genach związanych przede wszystkim z

kontrolą jej podziałów. Promieniowanie słoneczne

sprzyja powstawaniu nowotworów skóry a palenie

papierosów powoduje często raka płuc. Nie oznacza

to jednak, że każda osoba opalająca się będzie miała

raka skóry a u każdego palacza wystąpi rak płuc,

jednak możliwość zachorowań wyraźnie wzrasta. A

efekty widoczne są dopiero po wielu latach.

Mutacje a nowotwory

PODZIAŁ MUTACJI

Ze względu na możliwość dziedziczenia wyróżniamy:

• mutacje dziedziczne

(powstają w komórce z której gen zostanie

przekazany do potomstwa, może to być np. pojedynczy plemnik

czy komórka jajowa lub komórka z której rozwinie się cała linia

komórek i z nich powstaną komórki rozrodcze)

• mutacje somatyczne

(powstają poza komórkami

przekazywanymi na potomstwo. Stanowią główną masę mutacji

często obserwowaną co najmniej proporcjonalną do masy

komórek somatycznych. Najmniej dlatego że organy rozrodcze

wykształcają mechanizmy zabezpieczające przed mutacjami,

wolniejszy metabolizm lub np. chłodzenie jąder).

• Podklasą mutacji somatycznych są

mutacje aDNA

. Zachodzą

szybciej po śmierci organizmu. Z reguły ilość zmian w aDNA jest

tak ogromna że wtedy nie nazywane są już mutacjami a

naturalnym procesem degradacji materii organicznej

. Mimo to w

sprzyjających warunkach aDNA może pozostać zmutowane na

tyle mało że jest możliwy odczyt zawartej w nim informacji

nawet po upływie wielu lat.

Podział mutacji

Mutacje GENOWE

• Mutacje genowe (punktowe) -

zachodzą na odcinku DNA krótszym
niż jeden gen;

polegają na zmianie

właściwej sekwencji nukleotydów

(zamianie, wycięciu lub wstawieniu
par pojedynczych nukleotydów lub
odcinków trochę dłuższych).

Do mutacji genowych należy:

• -

tranzycja

– zmiana zasady purynowej

w purynową (G→A, A→G,) i pirymidynowej

w pirymidynową (C→T, T→C)

• -

transwersja

– zmiana zasady purynowej

w pirymidynową i odwrotnie (G→T, G→C,

A→T, A→C, T→G, T→A, C→G, C→A)

• -

delecja

- wypadnięcie jednego nukleotydu

• -

insercja

- wstawienie nowego nukleotydu w

łańcuch DNA.

W wyniku mutacji genowych

powstaje nowy

allel genu

.U organizmów haploidalnych (np.

bakterii) będzie to zauważalne fenotypowo,

natomiast u organizmów diploidalnych może

się przejawiać w powstającej heterozygocie.

Mutacje genowe wywołują

następujące choroby:

• albinizm

( bielactwo wrodzone, mutacja recesywna )

• fenyloketonuria

( mutacja recesywna objawiająca się

zaburzeniami w rozwoju umysłowym, zaburzeniami
ruchu )

• alkaptomuria

( mutacja recesywna, objawami są m.in. czarne

zabarwienie moczu i stany zapalne różnych narządów oraz

ciemnienie skóry )

• anemia sierpowata

( hemoglobina ma słabe powinowactwo do tlenu

a sierpowate krwinki łatwo ulegają zniszczeniu, mutacja recesywna)

• pląsawica Hunginktona

( mutacja dominująca, której objawem są

m.in. zaburzenia ruchowe i postępujące zmiany zwyrodnieniowe

układu nerwowego w 25-45 roku życia, z upośledzeniem

umysłowym )

• Najpoważniejszymi w skutkach są

mutacje genomowe, czyli takie, które
powodują zmianę liczby
chromosomów w genomie

. W wielu

przypadkach są one śmiertelne już
na etapie zygoty. Prawidłowy genom
komórek autosomalnych zawiera 2n
chromosomów, komórki rozrodcze
natomiast mają 1n.

Organizmy powstałe wskutek

mutacji genomowych mają

inną liczbę chromosomów

a) aneuploidy:

b) euploidy:

- monosomiki, -

autopoliploidy

- trisomiki.

Ad. a)

aneuploidy

- zmiana dotyczy

tylko pojedynczych chromosomów:

• monosomiki

- mają o jeden

chromosom za mało (2n-1)

• trisomiki

- mają o jeden chromosom

za dużo (2n+1)

Zaburzenia liczby

chromosomów u człowieka -

choroby genetyczne

• U człowieka aneuploidalność może występować w

autosomach oraz w chromosomach płci. W autosomach
stwierdzono jedynie trisomie (2n+1) - monosomie są letalne:

• zespół Downa

-

trisomia chromosomu 21 (2n=47).

Ludzie z zespołem Downa mają charakterystyczny
wygląd; płaska twarz, niski wzrost i skośne szpary
oczne. Mają też szczególnie duży język,
podniebienie jest wąskie, a w budowie narządów
wewnętrznych występują liczne nieprawidłowości,
często rozwija się białaczka. Ludzi tych cechuje
niedorozwój umysłowy, choć wykazują
jednocześnie silny instynkt społeczny, pogodne
usposobienie oraz upór;

• zespół Patau'a

-

trisomia chromosomu 13

(2n=47)

-

silna deformacja płodu: nieprawidłowości w
wykształceniu uszu oraz oczu, rozszczepienie wargi,

polidaktylia, wady narządów wewnętrznych,
niedorozwój umysłowy; śmierć po kilku
miesiącach;

• zespół Edwardsa

-

trisomia chromosomu 18 (2n=47).

Podobnie jak w przypadku zespołu
Patau'a występują liczne silne
deformacje fizyczne płodu oraz
niedorozwój umysłowy; śmierć
we wczesnym okresie życia;

• zespół Klinefeltera

- dodatkowy

chromosom X

(2n+XXY)

- mężczyźni

o wyglądzie typowo kobiecym, są
bezpłodni (niedorozwój jąder) oraz mają obniżony poziom

inteligencji;

• dodatkowy chromosom X u kobiet

(2n+XXX)

- kobiety

takie mają obniżoną inteligencję oraz zaburzenia cyklu

miesiączkowego;

• zespół Turnera

- brak jednego

chromosomu X

(2n+X_)

- kobiety takie

mają bardzo niski wzrost oraz
niewykształcone prawidłowo narządy
płciowe, co powoduje bezpłodność.

Ad. b)

euploidy

- liczba chromosomów

jest zwielokrotniona całkowicie, o całe

"n":

• autopoliploidy

- organizmy takie

powstają, kiedy chromosomy z

różnych przyczyn nie rozchodzą się

podczas podziału mitotycznego lub

mejotycznego, lub kiedy liczba

chromosomów się podwaja, a podział

jądra nie zachodzi (tzw. endomitoza).

• Efekt taki można również wywołać za pomocą

kolchicyny, która blokuje tworzenie się

wrzeciona podziałowego. W wyniku tych

zaburzeń powstaje osobnik całkowicie

poliploidalny lub wykształcają się poliploidalne

tkanki.

Zjawisko to często występuje u roślin.

Osobniki takie mogą się rozmnażać, w wyniku

czego powstają nowe kombinacje genomowe,

np. jeśli wykształcone zostaną nieprawidłowe

gamety 2n, to powstanie zygota 4n

(tetraploidalna). Prawidłowa gameta takiego

osobnika (2n) może połączyć się z prawidłową

gametą innego (1n), w wyniku czego powstanie

osobnik triploidalny (3n). Komórki zawierające

większą ilość chromosomów są większe, co

wykorzystują rolnicy, tworząc poliploidalne

odmiany zbóż (np. pszenicy, kukurydzy) w celu

uzyskania większych plonów.

Mutacje CHROMOSOMOWE

• chromosomowe

- dotyczą zmiany struktury

chromosomów lub ich liczby

• strukturalne (aberracje)

- polegają na zmianie

struktury w obrębie jednego chromosomu lub

pomiędzy chromosomami niehomologicznymi

• liczbowe (genomowe)

- dotyczą zmiany

całego genomu, który zostaje zubożony lub

powiększony o jeden chromosom lub też

zwielokrotniony całkowicie (o całe "n"); są

wynikiem zaburzenia procesów

podziałowych, konkretnie nieprawidłowego

rozejścia się chromosomów

Delecja

• utrata części chromosomu;
• delecja terminalna dotyczy utraty

odcinków końcowych,

• delecja insercyjna odcinka pomiędzy

dwoma złamaniami

Duplikacja

• podwojenie części chromosomu

Inwersja

• chromosom ulega złamaniu w 2 miejscach, a

fragment pomiędzy złamaniami ulega

odwróceniu o 180 stopni

• Inwersja paracentryczna

– oba złamania są

w obrębie jednego ramienia i

odwrócony fragment nie zawiera centromeru

• Inwersja pericentryczna

– złamania nastąpiły

w obydwu ramionach chromosomu i

odwrócony fragment zawiera centromer

Translokacje

• przemieszczenie się materiału genetycznego

pomiędzy chromosomami.

• Typy translokacji:

• wzajemne

– fragmenty chromosomów

oderwały się i zamieniły miejscami, ale nie

doszło do utraty materiału genetycznego

• robertsonowskie

– dotyczy chromosomów

akrocentrycznych; w wyniku translokacji dwa

chromosomy tracą ramiona krótkie i łączą

się ze sobą – powstaje jeden chromosom

• insercyjne

• Chromosomy pierścieniowe

– forma delecji

(chromosom pęka w obu ramionach, końcowe
części chromosomów ulegają utracie, a
pozostała część chromosomu tworzy
pierścień)

• Izochromosom

- nieprawidłowy chromosom,

który ma delecje jednego, a duplikacje
drugiego ramienia

• Chromosomy markerowe

– małe

dodatkowe chromosomy niejasnego
pochodzenia, pochodzące najczęściej z
krótkich ramion chromosomów
akrocentrycznych

Kliniczne skutki aberracji

chromosomowych

• Niezrównoważonych

• U zarodka - obumarcie
• U dzieci żywo urodzonych- Zespoły wad wrodzonych

z niepełnosprawnością intelektualną

- Niepełnosprawność intelektualna z cechami

dysmorfii

- Zaburzenia cielesno-płciowe

• Zrównoważonych

• Nosiciel aberracji jest zdrowy, ale może mieć

niepowodzenia rozrodu (brak ciąży, poronienia

samoistne, porody martwe, dzieci z zespołem wad i

upośledzeniem umysłowym)

Fenotyp osoby

z niezrównoważoną

aberracją chromosomów w

zakresie autosomów

• Często dystrofia wewnątrzmaciczna
• Często nieprawidłowy przebieg ciąży (krwawienie

z dróg rodnych, nieprawidłowa ilość płynu

owodniowego, wady płodu w badaniu USG)

• Wady wrodzone, w tym wady narządów

wewnętrznych, często wada serca

• Dysmorfia twarzy, dysplastyczne małżowiny

uszne

• Niepełnosprawność intelektualna – zawsze, nawet

przy słabo wyrażonych pozostałych wyżej

wymienionych objawach

Mechanizmy naprawy DNA

po mutacjach

Mechanizmy naprawy DNA są złożone. Wyróżnia się

trzy główne rodzaje tych mechanizmów:

• Naprawa przez wycinanie

znajduje zastosowanie w

naprawie wielu różnych uszkodzeń. Naprawa ta

rozpoczyna się od tego, że jeden z enzymów musi

rozpoznać uszkodzone nukleotydy i wyznaczyć je do

naprawy. Takie zaznaczenie polega na utworzeniu

szczeliny w jednej z nici DNA blisko uszkodzonego

fragmentu lub do wycięcia z uszkodzonego fragmentu

nieprawidłowej zasady. Następnie usunięte nukleotydy

zastępowane są innymi nukleotydami. Polimeraza

DNA syntetyzuje nowe fragmenty i zastępuje nimi te

usunięte a ligaza DNA włącza nowy odcinek

przywracając DNA oryginalną strukturę.

• Naprawa bezpośrednia

polega na

odwróceniu zmian strukturalnych,

które zaszły w nukleotydach.

• Naprawa źle sparowanych

nukleotydów

polega to na

zidentyfikowaniu i usunięciu źle

sparowanych nukleotydów.

Odpowiednie enzymy oznaczają

nieprawidłowo sparowane nukleotydy

lub też od razu je naprawiają.

Bibliografia

1) „Typy mutacji, genetyka populacyjna”
Anna Wawrocka, Katedra i Zakład Genetyki

Medycznej UM w Poznaniu

2) Anna Latos-Bieleska, Monika Zakrzewska

„MUTACJE”

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Akademii

Medycznej w Poznaniu

3) Strona internetowa:

http://mpancz.webpark.pl/biomolmutacja.ph
p

Dziękujemy za uwagę