1

Leki przeciwgrzybicze 2011

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

2

Zakażenia grzybicze

powierzchow

ne

skóra,

włosy,
paznokci
e błony

śluzowe

częste

schorzenia,
które
wymagają

długotrwałeg
o leczenia

leki mogą być

wykorzystywane
miejscowo lub
ogólnie

głębokie

grzybice
narządow
e lub

rozsiane;
fungemia

często
zakażenia
zagrażające

życiu,
zwłaszcza
u chorych

z
upośledzoną
odpornością

leki stosuje się
ogólnoustrojowo

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Grzybice powierzchniowe

Grzybice skóry, paznokci i włosów

wywołane przez grzyby, które nie wnikają poza
powierzchowne warstwy tych tkanek,
ale powodują reakcję zapalną.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

1. dermatofitozy

(grzybice właściwe)

•

schorzenia skóry, włosów i paznokci

•

wywołane przez dermatofity należące do trzech
rodzajów:
Epidermophyton, Microsporum i
Trichophyton.

•

podział kliniczny

a. grzybice owłosionej skóry głowy
(postać powierzchowna i głęboka),

b. grzybice paznokci, stóp, rąk, pachwin
i skóry nieowłosionej innych okolic ciała.

Grzybice powierzchniowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

2.

zakażenia drożdżakowe

dotyczą skóry, błon śluzowych i paznokci.

• Wyróżnia się kandydozę błon śluzowych, kątów ust, wałów
i płytek paznokciowych, wyprzenia drożdżakowe oraz
ziarniniaka drożdżakowego.

• najczęściej zakażenia wywołane są przez Candida
albicans, który jest naturalnym saprofitem błon śluzowych i
skóry człowieka.

• Znaczenia patogenne mają także C. glabrata , C. krusei,
• Czynikami usposabiającymi do wystąpienia zakażenia
drożdżakowego są terapia lekami przeciwbakteryjnymi,
uszkodzenie skóry, cukrzyca, ciąża i zaburzenia
immunologiczne (m.in. zakażenie HIV).

• Łupież pstry dotyczy głównie górnej połowy ciała i
wywołany jest przez Malassezia furfur (Pityrosporum
orbiculare or ovale).

Grzybice powierzchniowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

3.

rzadko zmiany skórne spowodowane są przez

grzyby pleśniowe.

• Grzyby pleśniowe powodują zmiany skórne głównie
w obecności czynników predysponujących.

• Rodzaje: Alternaria, Aspergillus,
Chrysosporium, Cladosporium, Fusarium,
Penicyllum i Scopulariopsis.

• Grzybem pleśniowym wywołującym najczęściej
zmiany skórne jest Scopulariopsis brevicaulis.
Wywołuje on m.in. pleśniowe zakażenie paznokci.

Grzybice powierzchniowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

7

Najczęstszym czynnikiem etiologicznym

grzybic

głębokich

są grzyby z rodzaju

Candida

(ok. 60–80%

zakażeń) i

Aspergillus

.

Do grzybów

drożdżopodobnych

, które rzadziej wywołują

inwazyjne zakażenia grzybicze należą Cryptococcus,
Trichosporon, Blastoschizomyces, Malassezia.

W ostatnich latach rośnie częstość grzybic wywoływanych
przez grzyby

pleśniowe

z rodzaju Mucor, Rhizopus czy

Absidia (zygomikozy) oraz przez grzyby

strzępkowe

Fusarium, Trichoderma.

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

8

•

Oportunistyczne zakażenia grzybicze
występują zwykle u osób z zaburzeniami
układu immunologicznego (np. chorzy z
AIDS), neutropenią, długotrwale leczonych
immunosupresyjnie lub
glikokortykosteroidami.

•

Tylko nieliczne rodzaje grzybów są
bezwzględnie chorobotwórcze (Histoplasma,
Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides) i
wywołują zakażenia także u ludzi z prawidłowym
układem immunologicznym

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

• Najczęstszą drogą inwazji

Candida

jest błona

śluzowa przewodu pokarmowego i dróg
oddechowych.

• Candida wywołują zakażenia o bardzo szerokim
spektrum, od niegroźnych powierzchniowych
skórno-śluzówkowych do wielonarządowych,
stanowiących zagrożenie dla życia chorego.

• Zakażenia te obciążone są wysoką
śmiertelnością sięgającą 40–80%.

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

• Do zakażenia

Aspergillus

dochodzi zwykle

drogą wziewną wskutek wdychania
zarodników
z powietrza.

• Najczęstszą postacią kliniczną zakażenia jest
inwazyjna aspergiloza płucna i
aspergiloza uogólniona, rzadziej występuje
zapalenie zatok, zajęcie mózgu.

• Układowe zakażenia kropidlakowe są
obciążone bardzo wysoką śmiertelnością (50–
80%).

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

11

Leczenie miejscowe

Leki przeciwgrzybicze działające miejscowo
możemy stosować w leczeniu

grzybic

powierzchownych

•

łagodne zmiany dermatofitowe skóry gładkiej, rąk,

stóp i pachwin

•

ograniczone zakażenia drożdżakowe

•

mało nasilone, ograniczone zmiany łupieżu pstrego.

•

łagodne grzybice paznokci dotyczące pojedynczych

płytek paznokciowych, zlokalizowanych na
powierzchni płytki paznokciowej i ograniczonych do
dystalnej części paznokcia.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

12

Leczenie systemowe

Leki przeciwgrzybicze działające
ogólnoustrojowo możemy stosować w
leczeniu:

•

grzybic powierzchownych,
- w których nieskuteczna jest terapia lekami do
podawania miejscowego,
- po stwierdzeniu rozległych zmian na skórze
gładkiej,
- w długotrwałej grzybicy hiperkeratotycznej rąk i
stóp, - - grzybicy i drożdżycy paznokci dotyczącej
co najmniej kilku palców
- grzybicy dermatofitowej skóry owłosionej.

•

grzybic głębokich,

•

przewlekłych i rozległych zakażeń grzybiczych
narządów moczo-płciowych

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

13

Grupy i drogi podania leków przeciwgrzybiczych dostępnych w Polsce

Grupa leków

Podanie miejscowe

Podanie ogólne

Antybiotyki polienowe

Natamycyna, nystatyna Amfoterycyna B (iv)

Nystatyna - dostępna w
postaci drażetek
działających miejscowo w
grzybicach jamy ustnej i
przewodu pokarmowego.

Antymetabolity zasad
pirymidynowych

Flucytozyna (iv)

Azole

Pochodne imidazolowe:
butokonazol,
bifonazol,
chlormidazol, ekonazol,
fentykonazol,
flutrimazol, izokonazol,
ketokonazol,
klotrimazol, mikonazol

Pochodne imidazolowe:
ketokonazol (po).
Pochodne triazolowe:
flukonazol (iv, po),
itrakonazol (po),
pozakonazol (po)
worykonazol (iv, po).

Echinokandiny

kaspofungina (iv)
anidulafungina (iv)

Pochodne alliloaminy

Naftyfina, terbinafina

terbinafina (po)

Pochodne morfoliny

Amorolfina

Inne

Cyklopiroksolamina,
kwas undecylenowy,
metylorozanilina

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

14

Antybiotyki polienowe

Natamycyna

Nystatyna

Maść, krem, emulsja, globulki i tabletki dopochwowe

Krem , maść, zawiesina doustna, globulki i tabletki
dopochwowe

Azole - pochodne imidazolowe

Bifonazol

Butokonazol

Chlormidazol

Ekonazol

Fentykonazol

Flutrimazol

Izokonazol

Ketokonazol

Klotrimazol

Mikonazol

Krem, maść , plastry i krem do panokci

Krem dopochwowy

Maść, pasta

Krem, szampon, globulki dopochwowe

Globulki, krem dopochwowy

Krem, żel, płyn

Krem

Krem, szampon

Krem, płyn, pasta, tabletki dopochwowe

Krem, żel, puder, żel stomatologiczny

Pochodne alliloaminy

Terbinafina

Naftyfina

Maść, żel, aerozol

Krem

Pochodne

morfoliny

Amorolfina

Lakier

Inne

Cyklopiroksolamina
Kwas undecylenowy
Metylorozanilina

Krem, Lakier

Maść, płyn, puder, proszek, aerozol
Płyn

Leczenie miejscowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

15

1. Antybiotyki polienowe

•

najstarsze leki przeciwgrzybicze
(

amfoterycyna B, natamycyna i nystatyna

)

wiążą się ze sterolami (głównie ergosterolem) błony
komórkowej grzyba, uszkadzając jej integralność,
co powoduje przeciekanie składników komórkowych
na zewnątrz i śmierć komórki.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

16

Amfoterycyna B

1.

Podawanie dożylne we wlewie (złe wchłanianie z
przewodu pokarmowego, silne podrażnienie po
podaniu dotkankowym)

2.

słaba dystrybucja do tkanek, zwłaszcza do
OUN – możliwe podanie dokanałowe

3.

Wolna eliminacja, częściowo przez nerki z
moczem

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Amfoterycyna B

Bardzo szeroki zakres działania

wskazana w ciężkich, uogólnionych/głębokich zakażeniach,

także gdy inne leki przeciwgrzybicze nie były skuteczne

•

Inwazyjna kandydoza

(w tym szczepy oporne na

flukonazol)

•

Inwazyjna aspergiloza

•

Inne grzybice narządowe

kryptokokoza
blastomykoza
kokcydioidoza

17

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

18

Amfoterycyna B – ma silne działanie toksyczne,
gdyż lek ten łączy się również ze sterolami
innych komórek, a nie tylko należącymi do
ściany komórkowej grzyba.

•

Toksyczność amfoterycyny B znacząco ogranicza
możliwość jej stosowania, zwłaszcza w terapii
długotrwałej.

•

Preparaty konwencjonalne są najbardziej
toksyczne. Postać koloidalna oraz kompleksy
lipidowe lub liposomalne amfoterycyny B
powodują rzadziej działania niepożądane
(mniejsza nefrotoksyczność, ale podobna
hepatotoksyczność).
Możliwe jest zastosowanie wyższych dawek.

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

19

Amfoterycyna B – silne działanie
toksyczne

•

Podczas wlewu możliwe: dreszcze, gorączka, spadek ciśnienia

tętniczego, duszność.

•

Reakcje uczuleniowe

, wysypka, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza

twarzy), reakcje rzekomoanafilaktyczne (w tym skurcz oskrzeli i

duszność), bóle mięśni i stawów; rzadziej obserwuje się

zaburzenia rytmu (w tym migotanie komór i zatrzymanie pracy

serca).

•

Oddziaływanie na

OUN

(bóle i zawroty głowy, złe samopoczucie)

•

Zaburzenia ze strony

przewodu pokarmowego

- nudności,

wymioty, jadłowstręt, biegunki i skurcze żołądkowo-jelitowe.

•

Najważniejszym działaniem niepożądanym, który występuje

u prawie wszystkich chorych po dłuższym okresie leczenia, jest

upośledzenie czynności nerek

-

uszkodzenie kłębuszkowe

i cewkowe.

Dochodzi do azotemii oraz ucieczki potasu i magnezu z moczem.

Zwiększa się wydalanie kwasu moczowego, może rozwinąć się

nefrokalcynoza.

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

20

•

Uszkodzenie wątroby

•

Uszkodzenie szpiku

- u większości chorych otrzymujących

amfoterycynę B występuje odwracalna normocytarna,

normochromiczna

niedokrwistość

(prawdopodobnie z

powodu zmniejszenia wytwarzania erytropoetyny).

Rzadko małopłytkowość, leukopenia,

agranulocytoza

,

eozynofilia

i zaburzenia krzepnięcia.

•

Zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia.

1. Antybiotyki polienowe

Amfoterycyna B

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

21

Nystatyna

•

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego

•

Po podaniu doustnym działa miejscowo w
przewodzie pokarmowym
– grzybice przewodu pokarmowego (np.
drożdżyca jamy ustnej, przełyku)

•

Możliwe także podanie dopochwowe
– grzybica pochwy i sromu.

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

22

Natamycyna

•

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, ma
najszersze spektrum działania z tej grupy leków

•

działa miejscowo
1. podanie doustne - w przewodzie pokarmowym
– grzybice błon śluzowych (np. drożdżyca jamy
ustnej, przełyku)
2. podanie dopochwowe
– grzybica pochwy i sromu
3. na skórę
- kandydoza wyprzeniowa skóry, wałów
okołopaznokciowych, grzybica ucha zewnętrznego

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

23

2. Antymetabolity zasad pirymidynowych/analogi
nukleozydowe

Flucytozyna – antymetabolit przeciwgrzybiczy

aktywnym składnikiem flucytozyny jest

5-fluorocytozyna

,

która we wrażliwych komórkach grzyba pod wpływem
deaminazy cytozynowej przekształcana jest we

flurouracyl

.

Fluorouracyl wbudowywany jest w miejsce uracylu w RNA co
zaburza syntezę białek.
Komórki ssaków nie mają tej deaminazy, a więc lek nie jest dla
nich toksyczny.
Drugi metabolit

fluorodeoksyurydyna

zaburza syntezę DNA i

powoduje nieprawidłowe podziały komórek grzyba.

Lek wykazuje synergizm działania z amfoterycyną B i
flukonazolem.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

24

Flucytozyna

•

Dobrze wchłania się z p.pok. (90%), przenika do tkanek - w tym do OUN,
eliminacja nerkowa w postaci czynnej

•

kandydozy
kryptokokoza (OUN)
chromoblastomykoza
aspergilloza (tylko razem z amfoterycyną B)

•

Stosowana głównie z amfoterycyną B w leczeniu
kryptokokowego ZOMR
oraz
zapalenia wsierdzia spowodowanego przez Candida

2. Antymetabolity zasad pirymidynowych/analogi
nukleozydowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

25

Flucytozyna

•

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności,
wymioty, biegunki i wysypki skórne.

•

Rzadziej występują objawy splątania, omamy, drgawki,
bóle i zawroty głowy, uspokojenie.

•

reakcje alergiczne

(toksyczna martwica naskórka),

kardiotoksyczność

,

przejściowe i zależne od dawki zaburzenia funkcji wątroby

hepatotoksyczność,

hipokaliemia
neuropatia obwodowa

•

Działanie

mielotoksyczne

- leukopenia i trombocytopenia.
Rzadko śmiertelna aganulocytoza i anemia aplastyczna.

2. Antymetabolity zasad pirymidynowych/analogi
nukleozydowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

26

Azole -

wprowadzone do terapii w latach 80.

hamują biosyntezę ergosterolu

(składnika błony

komórkowej grzybów), wpływając na 14alfa-
desmetylazę lanosterolu, enzymu z grupy cytochromu
P-450,

co upośledza czynność niektórych enzymów

związanych z błoną komórkową

(np. syntetazy chityny)

i powoduje zahamowanie wzrostu grzyba.

•

pochodne imidazolowe: ketokonazol, klotrimazol,

•

pochodne triazolowe: flukonazol, itrakonazol, worykonazol,
pozakonazol

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Azole - pochodne

imidazolowe

Bifonazol

Butokonazol

Chlormidazol

Ekonazol

Fentykonazol

Flutrimazol

Izokonazol

Ketokonazol

Klotrimazol

Mikonazol

Krem, maść

Krem dopochwowy

Maść, pasta

Krem, szampon, globulki dopochwowe

Globulki, krem dopochwowy

Krem, żel, płyn

Krem

Krem, szampon

Krem, płyn, pasta, tabletki

dopochwowe

Krem, żel, puder, żel stomatologiczny

27

3. Azole

Leczenie miejscowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

28

Ketokonazol

Spektrum działania

dermatofity (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton)

drożdżaki (Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Malassezia),
grzyby dimorficzne (Coccidioides, Histoplasma)
inne.

Tabletki

•

Leczenie grzybic powierzchniowych

skóry, błon śluzowych,

włosów i paznokci

(dermatofity i drożdżaki).

•

Zakażenia drożdżakowe układowe – działanie słabsze od
flukonazolu, więcej działań niepożądanych.
Inne grzybice układowe.

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

29

Flukonazol

•

Szerokie spektrum działania - dermatofity, drożdżaki, g.

dimorficzne

nie działa na grzyby pleśniowe Aspergillus, Fusarium,

Zygomycetes

•

Flukonazol jest dostępny w formie pozajelitowej oraz doustnej,

dobrze penetruje do tkanek, w tym do płynu mózgowo-

rdzeniowego. Wydalany głównie z moczem w formie

niezmienionej.

•

Zakażenia drożdżakowe

błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, pochwy, skóry

narządowe (grzybica wieloogniskowa)

•

Kryptokokoza

– ZOMR, zakażenia narządowe

•

Profilaktyka

u osób z niedoborami odporności lub w ciężkim

stanie klinicznym (OIOM)

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Itrakonazol

•

Dostępny w formie kapsułek

•

Szerokie spektrum + działa także na

Aspergillus

Wskazania

•

Grzybice skóry, paznokci, narządów płciowych

•

Kandydoza błon śluzowych (także szczepy oporne na
flukonazol)

•

Aspergiloza inwazyjna płucna (lek kolejnego wyboru po
amfoterycynie i worykonazolu)

•

Inne grzybice układowe – np. kandydoza, kryptokokoza
(+ZOMR)

30

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Pozakonazol

•

Dostępny w zawiesinie doustnej

•

Działa także na gatunki z rodzaju

Aspergillus

i

Fusarium

•

Wskazania

inwazyjna aspergiloza płucna

oporna na amfoterycynę B i

itrakonazol

fuzarioza

oporna na amfoterycynę B

chloroblastomikoza

oporna na itrakonazol

kokcydioidomikoza

oporna na amfoterycynę B, ketokonazol lub

flukonazol

profilaktyka

inwazyjnych zakażeń grzybiczych u osób z obniżoną

odpornością

31

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

32

Worykonazol

grzyby drożdżoidalne,

gatunki oporne na flukonazol

grzyby pleśniowe z rodzaju

Aspergillus

(inwazyjna

aspergiloza płucna) - skuteczniejszy od amfoterycyny B

oraz

Scedosporium

i

Fusarium

.

•

Lek może być stosowany zarówno dożylnie, jak i

doustnej,co umożliwia zastosowanie terapii sekwencyjnej.

Dobrze penetruje do tkanek, w tym do płynu mózgowo-

rdzeniowego.

•

Lek powinien być stosowany głównie u osób z

postępującymi, zagrażającymi życiu zakażeniami.

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

33

Działania niepożądane

•

zależne od dawki zaburzenia czynności przewodu

pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha).

•

Zaburzenia hormonalne: interferencja z syntezą hormonów

steroidowych - zaburzenia endokrynologiczne (ginekomastia,

oligospermia, impotencja, nieregularne miesiączkowanie,

supresja kory nadnerczy).

•

Uszkodzenie wątroby - przejściowe podwyższenie enzymów

wątrobowych i zapalenie wątroby

•

reakcje alergiczne (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy,

reakcje

anafilaktyczne), rumień, świąd, wysypki, łysienie

•

małopłytkowość, neutropenia (flukonazol)

•

objawy neurologiczne - parestezje (neuropatia), zwiększone

ciśnienie wewnątrzczaszkowe, bóle i zawroty głowy, senność,

drgawki.

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

34

Działania niepożądane

•

przemijające zaburzenia widzenia (zmiany
funkcjonalne w obrębie siatkówki - najczęściej
nieprawidłowe odróżnianie kolorów, niewyraźne widzenie,
migające mroczki i fale oraz światłowstręt) – zwykle
zmniejszają się lub ustępują mimo kontynuowania leczenia
u większości chorych (worykonazol)

•

rzadko zaburzenia rytmu serca i zmiany w zapisie
elektrokardiogramu (zwykle wydłużenie odstępu QT).

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

35

Przeciwgrzybicze leki azolowe po podaniu
doustnym mogą wchodzić w interakcje z
różnymi lekami.

Zahamowanie izoenzymów cytochromu P-

450 odpowiadających za metabolizm wielu

leków, powoduje zwiększenie ich stężenia w

surowicy

i wystąpienie działań niepożądanych.

3. Azole

Mniej interakcji lekowych obserwuje się

podczas stosowania flukonazolu i

worikonazolu niż ketokonazolu i

itrakonazolu.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

leki immunosupresyjne (takrolimus, sirolimus),

u chorych po przeszczepieniu szpiku i narządów litych!

cyklosporyna,
doustne leki przeciwcukrzycowe,
doustne leki przeciwkrzepliwe,
benzodiazepiny (midazolam, triazolam), pimozyd, buspiron,
karbamazepina, fenytoina, chinidyna, digoksyna,
leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna, terfenadyna),
cisaprid,
antagonisty wapnia (poch. dihydropirydynowe, werapamil),
statyny (lowastatyna, simwastatyna),
inhibitory proteazy (indinawir, ritonawir), zidowudyna inhibitory
odwrotnej transkryptazy (newirapina), metyloprednizolon,
sildenafil

36

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

37

•

Podawanie doustnych leków azolowych prowadzi do

zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej.

•

Leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby tj.

karbamazepina, izoniazyd, newirapina, fenobarbital, fenytoina,

rifabutyna i rifampicyna mogą obniżać stężenie leków

azolowych. Podwyższenie ich stężenia można obserwować po

podaniu leków hamujących enzymy mikrosomalne czyli

erytromycynie, klaritromycynie, indinawirze i ritonawirze.

•

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego tj. leki

cholinolityczne, antagoniści receptora H2, inhibitory pompy

protonowej i leki neutralizujące zmniejszają wchłanianie

ketokonazolu i itrakonazolu.

•

Spożycie ketokonazolu łącznie z alkoholem prowadzi do

wystąpienia reakcji disulfiramowej (zaczerwienienie twarzy,

wysypka, obrzęki obwodowe, nudności i ból głowy).

3. Azole

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

38

4. Echinokandiny

kaspofungina, anidulafungina

Hamują aktywność

syntetazy glukanu

(UDP-

glukozylotransferazy), umożliwiającej syntezę

-(1,3)-D-

glukanu

, składnika ściany komórkowej grzyba.

Zmniejszenie stężenia glukanu w ścianie komórki grzyba
prowadzi do zmian przepuszczalności błony, jej osmotycznej
niestabilności,
a następnie przerwania jej ciągłości, co powoduje lizę i
śmierć komórki grzyba.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

39

Anidulafungina

•

Działa na drożdżaki z rodzaju

Candida

•

Inwazyjna kandydoza uogólniona

u dorosłych bez neutropenii

•

Nie penetruje do OUN – brak badań klinicznych

•

Podawana we wlewie, ma nieaktywny metabolit,

eliminowany przez p.pok.

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

40

Kaspofungina

•

Działa na grzyby z rodzaju

Candida

i

Aspergillus,

nie

działa na Cryptococcus

•

uogólniona inwazyjna aspergiloza

u chorych

opornych lub nietolerujących innych leków

przeciwgrzybiczych (itrakonazolu, worykonazolu,

amfoterycyny B, liposomalnej amfoterycyny B);

nie działa na inne grzyby pleśniowe

•

Inwazyjna kandydoza

u dorosłych i dzieci

kandydoza jamy ustnej, gardła, przełyku

- oporna na flukonazol i inne azole

•

Nie penetruje do OUN

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

41

kaspofungina nie wpływa na funkcję enzymów
cytochromu CYP450

•

Jednak jednoczesne podawanie w czasie leczenia

kaspofunginą takich leków, jak np. rifampicyna,

deksametazon, fenytoina, karbamazepima, powoduje

obniżenie stężenia kaspofunginy o ok. 20 proc., zależne od

innych zmian w metabolizmie i/lub transporcie leku.

•

Stężenie cyklosporyny we krwi w czasie stosowania

kaspofunginy nie podlega zmianom, ale dochodzi w tych

przypadkach do zwiększenia stężenia kaspofunginy

prawdopodobnie w wyniku zahamowania wychwytu leku

przez komórki wątrobowe. Natomiast jednoczesne podawanie

kaspofunginy i takrolimusu powoduje obniżenie stężenia

takrolimusu we krwi pełnej prawdopodobnie w wyniku

zmniejszonego wiązania takrolimusu z erytrocytami.

•

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych

kaspofunginy z kwasem mykofenolowym, a także innymi

lekami przeciwgrzybiczymi, jak amfoterycyna B czy

itrakonazol

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

42

Objawy niepożądane

•

Częstość występowania klinicznych i laboratoryjnych

objawów niepożądanych w czasie leczenia kaspofunginą jest

podobna do obserwowanej w czasie leczenia flukonazolem, a

znacznie mniejsza niż u chorych leczonych amfoterycyną B.

•

Najczęściej

–

gorączka, zaczerwienienie skóry, nudności, wymioty, bóle

głowy, zakrzepica w miejscu podawania leku (a,k).

Zaburzenia krzepnięcia i drgawki (a).

Alergiczne reakcje o charakterze histaminowym 2%

Eozynofilia 2-3%.

Zwiększenie aktywności transaminaz (zawsze poniżej 5-

krotnej górnej granicy normy) w badaniach porównawczych

w. z flukonazolem u 14% proc. chorych, (podobnie jak u

chorych leczonych lekami z grupy azoli).

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

43

5. Pochodne alliloaminy

terbinafina, naftyfina

Upośledzają syntezę ergosterolu, hamując
epoksydazę skwalenową, enzym przekształcający
skwalen w lanosterol.

Następuje gromadzenie się w cytoplazmie
skwalenu działającego toksycznie na komórkę
grzyba. Poza tym upośledzają one funkcję błony
komórkowej grzyba.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

44

Terbinafina

•

Leczenie doustne zakażeń skóry i paznokci
wywołanych zwłaszcza przez dermatofity

•

Candida albicans
Trichophyton
Epidermophyton
Microsporium
Aspergillus

5. Pochodne alliloaminy

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

45

Po terbinafinie podanej doustnie
występują

•

zaburzenia żołądkowo-jelitowe (4.7%; nudności, biegunka, bóle brzucha),

•

zmiany dermatologiczne (3.3%; wysypka, pokrzywka czasami z bólami

mięśni i stawów, reakcje fototoksyczne, zespół Stevens-Johnsona,

toksyczna martwica naskórka),

•

objawy z ośrodkowego układu nerwowego (1.8%; bóle głowy, depresja,

niepokój), zaburzenia smaku (0.6%)

•

oraz przejściowe zaburzenia w funkcji wątroby (zapalenie wątroby,

cholestaza, żółtaczka).

•

Ponadto mogą występować zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość,

neutropenia, agranulocytoza), parestezja, niedoczulica, zawroty głowy,

złe samopoczucie, łysienie.

•

Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk

naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, rumień wielokształtny, obrzęk

jednej z kończyn dolnych.

5. Pochodne alliloaminy

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

46

6. Pochodne morfoliny

amorolfina

hamuje syntezę ergosterolu (hamuje enzymy:
∆

14

-reduktazę i ∆

8

-∆

7

-izomerazę warunkujące

przekształcanie lanosterolu do zymosterolu i
fokosterolu do episterolu), co powoduje
magazynowanie nieprawidłowych steroidów w
błonie komórkowej i cytoplazmie grzyba.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

47

7. Inne leki przeciwgrzybicze

cyklopiroksolamina

chelatuje wielowartościowe kationy (Fe

3+

lub Al

3+

) blokując aktywność enzymów

uczestniczących w degradacji nadtlenków w
komórkach grzyba.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

48

•

W leczeniu grzybic powierzchownych
wykorzystuje się także wiele starych mniej
specyficznych leków, wykazujących zwykle
mierną skuteczność; do leków takich należą np.
barwniki (metylorozanilina –fiolet krystaliczny),
kwas undecylenowy, kwas salicylowy czy
roztwory jodu.

7. Inne leki przeciwgrzybicze

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

49

Ciąża (kategorie ryzyka stosowania w
ciąży)

i laktacja

•

Kategoria D - worykonazol.

•

Kategoria C - flucytozyna, ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol i kaspofungina,

•

Kategoria B - amfoterycyna B i terbinafina.

•

Nie wiadomo czy wydzielają się z mlekiem:
amfoterycyna B, worykonazol, kaspofungina i flucytozyna.

•

Do mleka wydzielają się:
terbinafina (stężenie w mleku do stężenia w osoczu – 7:1),
flukonazol (osiąga takie samo stężenie w mleku jak w
osoczu),
itrakonazol i ketokonazol
- nie zaleca się ich podawania w okresie laktacji.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Leczenie grzybicy paznokci

•

Leczenie powinno być poprzedzone badaniem mikologicznym
ustalającym typ patogenu.

•

Leczenie miejscowe - 8% cyklopiroks (Batrafen) lub 5% amorolfinę
(Loceryl) w formie lakierów do paznokci, a także 1% bifonazol w kremie
mocznikowym (Mycospor-Onychoset z pilniczkiem do zdrapywania
paznokcia) lub w postaci plastrów.

•

W terapii ogólnej dobre efekty przynosi stosowanie terbinafiny (Lamisil)
przez 6 tygodni lub dłużej, niekiedy przez 6 miesięcy.
Powszechniej stosowana jest terapia pulsowa polegająca na podawaniu
przez 7 dni w miesiącu itrakonazolu (Orungal) w odpowiedniej dawce.
W płytce paznokciowej gromadzi się lek w takim stężeniu, że nie ma
potrzeby podawać go częściej. Cała kuracja wymaga zastosowania 2-3
pulsów.
Wygląd paznokcia poprawia się dopiero po 6-9 miesiącach od
zakończenia leczenia.

50

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

51

Leczenie ogólnoustrojowe

•

W ciężkich głębokich zakażeniach grzybiczych należy zastosować

terapię lekami do podawania dożylnego.

Po uzyskaniu poprawy można kontynuować terapię lekami doustnymi.

•

Leczenie przeciwgrzybicze powinno się kontynuować do czasu

ustąpienia objawów zakażenia, uzyskania negatywnych wyników

badań w kierunku obecności zakażenia, wzrostu liczby neutrofilów do

wartości > 2 G/l, liczby CD4+ > 0,4 G/l lub zakończenia leczenia

immunosupresyjnego

•

W terapii inwazyjnej kandydozy leczeniem pierwszej linii powinna być

kaspofungina lub lipidowa postać amfoterycyny B, a w przypadkach

mniej nasilonej neutropenii— flukonazol.

•

W leczeniu układowej aspergilozy lekiem z wyboru powinien być

worykonazol, a w przypadku przeciwwskazań do jego stosowania,

nietolerancji lub nieskuteczności — lipidowa postać amfoterycyny B

lub kaspofungina.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

52

• W grzybiczym zakażeniu mózgu i opon mózgowo-

rdzeniowych, najczęściej rozpoznaje się

kryptokokozę i kandydozę.

Podstawowym sposobem leczenia jest podawanie

amfoterycyny z flucytozyną, często stosowany jest

także flukonazol podawany z amfoterycyną B.

• W grzybicach powierzchownych wymagających

terapii lekami działającymi ogólnieustrojowo

najczęściej wystarczająca jest terapia lekami

doustnymi.

• W przewlekłych i rozległych zakażeniach

narządów moczo-płciowych poza lekami

działającymi miejscowo główną rolę odgrywają

flukonazol i itrakonazol w postaci do podawania

doustnego.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Dziękuję za uwagę