Zaburzenia związane

z okresem

menopauzy

Katedra i Klinika Ginekologii i Ginekologii
Onkologicznej AM w Gdańsku

Definicja menopauzy



Menopauzą nazywamy

ostatnią miesiączkę

w

życiu, tzn. krwawienie, po którym występuje co
najmniej

6-cio miesięczna przerwa

(w Polsce

około 49-52 r.ż.)



Okres kilku lat przed i po menopauzie
nazywamy przekwitaniem - klimakterium lub
okresem okołomenopauzalnym.



Premenopauza- ok. 6 lat przed menopauzą,



Postmenopauza - ok. 6 lat po menopauzie,
który przechodzi w senium, czyli okres
starzenia się.

Definicja menopauzy

Przedwczesnym przekwitaniem

nazywamy wystąpienie
menopauzy przed 45 rokiem życia

Z

opóżnionym przekwitaniem

mamy do czynienia,gdy
menopauza wystąpi po 55 roku
życia

Wystąpienie menopauzy

nie zależy od:



pojawienia się menarche,



masy ciała,



rodności,



warunków socjoekonomicznych,



sposobu życia

Wystąpienie menopauzy
zależy od:



opóźnione pokwitanie (brak prawidłowego
rozwoju sutków przed 13,5 r.ż. lub brak
menarche w 5 lat po rozwinięciu się sutków)
predysponuje do przedwczesnej menopauzy



palenie tytoniu - przedwczesne wygaśnięcie
czynności gonad.

Kaskada zmian
hormonalnych
w okresie klimakterium



wygasanie czynności jajnika, początkowo
lutealnej (niedobór PG- cykle krótsze, skąpe
miesiączki), a następnie estrogennej (rzadsze
miesiączkowanie - oligomennorhea - cykle co 40-
60 dni)



wzrost wydzielania GnRH, a następnie
gonadotropin przysadkowych (FSH, zanik
cyklicznego wydzielania LH - częste, skąpe lub
rzadkie miesiączki



wzrost wydzielania estronu przez obwodową
konwersję androstedionu pochodzącego z
nadnerczy

Zmiany w narządzie
płciowym
w okresie klimakterium



zmniejszenie masy i wielkości narządów oraz
scieńczenie błon śluzowych (endometrium linijne)



rozrost tk. łącznej i zmniejszenie liczby nn.
krwionośnych,



zwiększone ryzyko rozrostów prostych (h.

hyperplasia simplex

- 5% kobiet)



znacznie zwiększone ryzyko rozrostów
złożonych

h. complex

- 20% kobiet)



zmniejszenie zawartości glikogenu w komórce i
pał. kw. mlekowego -

dyspareunia i colpitis

senilis

Zmiany w innych
narządach
w okresie klimakterium



zmiany zanikowe błony śluzowej cewki moczowej
i pęcherza moczowego

(bolesne oddawanie moczu,

zmniejszenie napięcia mm. zwieraczy pęcherza - SUI)



zmniejszenie masy gr. sutkowych (wzrost ilości tk.
tłuszczowej nad gruczołową)



utrata masy kostnej (wzrost procesów
resorbcyjnych nad budulcowymi) - osteoporoza



scieńczenie i wiotkość skóry wynikacjący ze spadku
produkcji kolagenu i wzrostu ilości tk. włóknistej

HIPOESTROGENIZM

OBJAWY ZESP. KLIMAKTERYCZNEGO

Indywidualizacja
leczenia

Podczas wprowadzania HTZ należy
indywidualizować leczenie, mając na uwadze:



wiek kobiety („stan hormonalny”)



choroby towarzyszące i wykonane zabiegi
operacyjne



rodzaj stosowanych preparatów (AH, terapia
sekwencyjna, t. ciągła, SERM-raloksifen,
tibolon)



drogę (p.o., TTS, donosowo) i dawkę
podawanych hormonów (ilość E2)

Wskazania do
stosowania HTZ

Podczas wprowadzania HTZ należy rozważyć
potencjalne korzyści i ryzyko jej
stosowania :}



objawy wypadowe



dolegliwości ze strony ukł. moczowo-
płciowego



zapobieganie i leczenia osteopenii i
osteoporozy



przedwczesna menopauza

Przeciwwskazania do
stosowania HTZ



rak piersi



czynna lub przebyta ch. zakrzepowo-zatorowa



niewydolność wątroby (marskość wątroby)



nie zdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych



niestablina choroba wieńcowa



czynna estrogenozależna choroba nowotworowa

Prowadzenie HTZ

wymaga:



regularnych (nie rzadziej niż raz do roku)
wizyt lekarskich



corocznej oceny stanu gruczołów piersiowych
(badanie palpacyjne, mammografia, USG)



badanie ginekologiczne i USG-TV miednicy
mniejszej



cytologia nie rzadziej niż raz na 3 lata



wykonania badań dodatkowych (profil
lipidowy, enzymy wątrobowe, densytometria)

Korzyści ze stosowania

HTZ



zniesienie objawów wazomotorycznych (poprawa
po miesiącu terapii, wymagane laczenie - 5 lat)



objawy urogenitalne i seksuologiczne (leczenie
ogólne i miejscowe - kremy z estriolem)



osteoporoza (terapia wieloletnia u kobiet
z przedwczesną menopauzą - wysokie ryzyko
złamań; preparaty niskodawkowe)



zmniejszenie ryzyka raka okrężnicy o ok. 30%

Ryzyko stosowania HTZ

RAK SUTKA



ryzyko nowotworu wzrasta wraz z czasem trwania
terapii (wzrost ryzyka o 1-1,5% po 5 latach),



PG zwiększają ryzyko raka sutka, zmniejszając
jednocześnie ryzyko raka endometrium



przypadki raka sutka w trakcie HTZ cechuje
większy rozmiar guza i odsetek przerzutów do
ww. chłonnych



brak znamiennego wpływu HTZ na czas przeżycia

Ryzyko stosowania HTZ

RAK ENDOMETRIUM



niezrównoważona PG ciągła terapia
estrogenowa zwiększa ryzyko raka błony
śluzowej trzonu macicy



ryzyko nie jest całkowicie eliminowane
pomimo wstawki progestagennej (ponad 5
lat)



wzrost ryzyka podczas stosowania
cyklicznej, złożonej HTZ



nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka przy
ciągłej, złożonej HTZ

Ryzyko stosowania HTZ

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa



HTZ zwiększa 2-krotnie ryzyko ŻChZZ,



największe ryzyko powikłań występuje
w pierwszym roku hormonoterapii



zaawansowany wiek i otyłość zwiększają ryzyko
ŻChZZ



u kobiet z ŻChZZ w wywiadzie wyraźny wzrost
ryzyka i nawroty choroby w pierwszym roku po
leczeniu

Schemat leczenia

Terapia estrogenowa

Można ją stosować jedynie u kobiet z

usuniętą macicą, a w wyjątkowych

przypadkach także

u kobiet z dużym ryzykiem miażdżycy

tętnic w celu przywrócenia prawidłowego

stosunku LDL-ch do HDL-ch

Ze względu na wielokrotne zwiększone

ryzyko raka błony śluzowej macicy, należy

tu często oceniać endometrium za pomocą

ultrasonografii przezpochwowej, biopsji i

oceny histopatologicznej wyskrobin

HISTORIA HTZ:

W 1966 roku ukazała się książka: "Feminine Forever ",
która
spowodowała gwałtowny wzrost stosowania

monoterapii

estrogenami

W latach 70 -tych stwierdzono, że stosowanie
estrogenów może

zmniejszyć ryzyko zachorowania na choroby układu

sercowo-
naczyniowego

, lecz może również

zwiększyć ryzyko

zachorowania na raka piersi

W tym samym czasie pojawiły się doniesienia
dowodzące, że

monoterapia estrogenami

u kobiet, które

nie przebyły operacji usunięcia macicy powoduje

znaczący wzrost ryzyka zachorowania na raka błony
śluzowej macicy

HTZ weszła na pierwszy zakręt

Wkrótce ustalono, że zastosowanie leczenia
kombinowanego, estrogenami w połączeniu
z progestagenami

obniża

ryzyko zachorowania

na raka endometrium do poziomu ryzyka
populacyjnego.

Wprowadzone do terapii progestageny mimo,
że zwiększały ilość objawów ubocznych nie
zmieniały w sposób istotny korzystnego
wpływu estrogenów na gospodarkę lipidową,
co udowodniły badania PEPI, opublikowane w
1995 roku.

W latach 80- tych zastosowano kolejne
preparaty:

-tibolon,
-przezskórną terapię estrogenami
-selektywne modulatory rec.estrogenowego
(SERM)

Oprócz preparatów

doustnych

wprowadzono

podawanie estrogenów i progestagenów

przez

skórę

,

dopochwowo

, a ostatnio do leczenia

estradiolem wykorzystuje się również

drogę

donosową (Calidiol)

Przekonanie, że estrogeny

zapobiegają

rozwojowi poważnych chorób serca

i naczyń kobiet po menopauzie oraz

łagodzą ich przebieg był w ostatnich

latach jednym

z głównych argumentów

skłaniających

kobiety i ich lekarzy do stosowania

HTZ

Stwierdzono między innymi, że klasyczne
czynniki
ryzyka takie jak:

-palenie papierosów,
-nadciśnienie,
-otyłość,
-cukrzyca i
-hiperlipidemia

mają większe znaczenie u kobiet po
menopauzie,
niż u mężczyzn w podobnym wieku, co
prawdopodobnie jest związane ze
zmniejszeniem
produkcji estrogenów

Jedną z częstych przyczyn chorób układu
sercowo- naczyniowego jest miażdżyca, a u
kobiet po menopauzie występuje szereg zmian
wskazujących na wzrost ryzyka rozwoju tej
choroby:
- wzrost stężeń we krwi: trójglicerydów,
całkowitego cholesterolu oraz lipoprotein o małej
gęstości ( LDL).

Egzogenne estrogeny obniżają aktywność
zależnej od heparyny lipazy lipoproteinowej
katalizującej syntezę frakcji HDL- cholesterolu,
co prowadzi do wzrostu jej stężenia, a także
obniżenia stężeń całkowitego cholesterolu,
frakcji LDL- cholesterolu i wzrostu stężenia
trójglicerydów.

Estrogeny powodują również obniżenie
stężenia

lipoproteiny (a), której wzrost jest uważany

za niezależny czynnik zagrożenia
miażdżycą tętnic.

Oprócz istotnego wpływu estrogenów na lipidy

krwi
działają one również bezpośrednio na
reaktywność
naczyń wieńcowych. Efekt wazodylatacyjnego
działania estrogenów wynika z:
- pośredniego ich działania na śródbłonek naczyń
( sekrecja NO, hamowanie produkcji endoteliny i
tromboksanu)

- bezpośredniego działania na komórki mięśni
gładkich
naczyń ( wzrost i proliferacja komórek ).

Po menopauzie stwierdza się-

obniżenie odpowiedzi insulinowej na glukozę
oraz wzrost okresu półtrwania insuliny i jej stężenia
we krwi co prowadzi do insulinooporności tkankowej

Opisane zmiany, korzystne wyniki badań
doświadczalnych i kliniczno- kontrolnych
zostały jednak zrewidowane przez
opublikowane w ostatnich latach wyniki
badań randomizowanych - kontrolnych
(HERS, ERA,
i Papworth HRT Atherosclerosis
Study), które wykazały, że HTZ działa
niekorzystnie
w przypadkach choroby wieńcowej serca.

W czerwcu 2001 roku przedstawiono
stanowisko

Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologów
( AHA ),

które jest przeciwne stosowaniu samych
estrogenów,
jak również estrogenów z progestagenami jako
tzw prewencji wtórnej , tzn u kobiet u
których już występuje choroba wieńcowa.

Tak poważne i stanowcze stwierdzenie,
wprowadziło
dodatkowe przeciwwskazanie do stosowania
HTZ,
którym jest choroba wieńcowa serca

Czy rzeczywiście HTZ wpływa korzystnie na stan
naczyń wieńcowych u kobiet po menopauzie,
a za tym czy uzasadnionym jest użycie tej terapii
jako pierwotnej profilaktyki chorób serca i naczyń
krwionośnych?

HTZ weszła na drugi zakręt.

Aby wyprowadzić HTZ na prostą, przyjęto, że u

kobiet

stosujących terapię, u których wystąpiły objawy choroby

układu sercowo - naczyniowego decyzja o jej

kontynuowaniu

lub odstawieniu powinna być podjęta w oparciu o ocenę

korzyści i ryzyka powyższego postępowania z

uwzględnieniem

korzyści innych, niż ewentualna poprawa stanu naczyń

krwionośnych

W przypadkach wystąpienia zawału serca

lub udaru, a także przy długotrwałym

unieruchomieniu

chorej powinno się przerwać stosowanie HTZ

Stosowanie HTZ jako pierwotnej profilaktyki chorób

układu sercowo- naczyniowego

zostało negatywnie ocenione przez randomizowane,
kontrolne badanie nad ryzykiem i korzyściami HTZ,
nazwane badaniem : " Women's Health Initiative
( WHI ) ".

HTZ weszła na kolejny zakręt.

Badanie WHI zaplanowano na 8,5 lat i miało

trwać
do maja 2005 roku. Składało się z dwóch części:

-pierwszą, w której kobiety

przyjmowały

skoniugowane
estrogeny i octan progesteronu przerwano po 5,2
latach
ponieważ stwierdzono, że ryzyko zdrowotne
przewyższa korzyści,

-druga część badania, która obejmuje kobiety po
usunięciu macicy, które przyjmują same
skoniugowane
estrogeny jest nadal kontynuowana.

Wyniki pierwszej części badania opublikowano
w lipcu 2002 roku w JAMA.

Publikacja zaskoczyła świat medyczny, poruszyła
zarówno lekarzy jak i ich pacjentki, stała się
przedmiotem sensacji w środkach masowego przekazu
i doczekała się wielu niefachowych komentarzy

.

Z pewnością publikację pierwszego

randomizowanego,

kontrolnego badania oceniającego ryzyko i

korzyści

stosowania HTZ u zdrowych kobiet po menopauzie

należy przyjąć z powagą, ale w ostatecznej ocenie

wyników badania powinno się również

uwzględnić

jego ograniczenia, czynniki zakłócające i

ewentualne

błędy, które powstały przy jego planowaniu

Głównym celem badania było

oszacowanie zdrowotnych korzyści i ryzyka
najbardziej popularnej w USA kombinowanej
hormonalnej terapii zastępczej.

Stosowano doustnie:

skoniugowane, końskie estrogeny w dziennej
dawce 0,625 mg
z 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu

.

W opublikowanej części badania wzięło udział 16608 kobiet

po menopauzie, w wieku 50- 79 lat, z zachowaną macicą,
które do badania rekrutowano w 40 ośrodkach w USA,
w latach 1993-1998.

Z tej liczby uczestniczek badania:
8506 otrzymywało HTZ
8102 placebo.
Ostatecznie z uczestnictwa w badaniu zrezygnowało:
42% kobiet stosujących HTZ ( głównie powodu krwawień)
10,7% kobiet otrzymujących placebo.

Podstawowymi powikłaniami HTZ, które
poddano
końcowej ocenie były:

-choroba wieńcowa serca (zawał o przebiegu nie
zakończonym
zgonem i śmierć sercowa)
-inwazyjny rak piersi

Całkowity sumaryczny wskaźnik ważący ryzyko i
korzyści
HTZ obejmował powyższe dwa powikłania oraz
dodatkowo:

udar mózgu, zator płucny, raka endometrium, raka
okrężnicy,
złamanie kości biodrowej oraz śmierć spowodowaną
innymi
przyczynami.

Łączone wskaźniki względnego ryzyka
wyniosły

Całkowity wskaźnik względnego ryzyka wyniósł = 1,15 ( 1,03 -
1,28 ).

Bezwzględny wskaźnik ryzyka, obliczony na 10000

kobiet/rok
wykazał, że u kobiet stosujących HTZ odnotowano :

CH. SERCOWO-NACZYNIOWYCH(CHD) więcej o 7

UDARÓW MÓZGU

więcej o 8

ZATORÓW PŁUCNYCH (PE)

więcej o 8

RAKA PIERSI więcej o 8

RAKA OKRĘŻNICY mniej o 6

ZŁAMAŃ K. BIODROWEJ mniej o 5

Ostatecznie wzrost całkowitego bezwzględnego ryzyka
wyniósł
19 przypadków na 10000 kobiet na rok

Autorzy badań uważają, że nie było zasadniczych różnic między
pacjentkami randomizowanymi do grupy stosującej HTZ i grupy
placebo

Średni wiek pacjentek wynosił 63,3 lat (SD= 7,1)

Podział na przedziały wiekowe w obu grupach był podobny:
W grupie z HTZ: 33,4 % pacjentek miało między 50- 59 lat,
45,3 % 60- 69 lat,
21,3% 70 - 79 lat.

Prawie połowa kobiet stosujących HTZ miała ponad 60 lat a
1/5
była jeszcze starsza i liczyła ponad 70 lat

U 73,9 % z kobiet zastosowano HTZ po raz pierwszy w
chwili ran-
domizacji (oznacza to, że znacząca większość kobiet
objętych
badaniem rozpoczynała terapię w starszym wieku; po 60 lub
70 r.ż.)

Założeniem autorów było badanie zdrowej
populacji
kobiet po menopauzie, jednak wśród badanych
znalazło się:

34,2% kobiet otyłych,
4,4% leczonych z powodu cukrzycy
35,7% w powodu nadciśnienia

tętniczego.

Podobne wskaźniki występowały również w grupie
"placebo"

Podkreślenia wymaga fakt, że niezależnie

od wyników klinicznych, roczne stosowanie
terapii spowodowało:

znaczącą redukcję we krwi stężeń LDL- cholesterolu (

-12,7%

)

i wzrost HDL- cholesterolu ( 7,3% ) oraz

trójglicerydów ( 6,9% )

Badając trendy występowania powikłań w zależności od

czasu

stosowania HTZ stwierdzono, że istotne różnice w

częstości

występowania CHD i PE pomiędzy grupą stosującą HTZ

i placebo rozpoczynają się bezpośrednio po randomizacji

i tendencja ta utrzymuje się przez kolejne 5 lat.

W przypadkach udaru mózgu różnica pomiędzy

grupami

rozpoczyna się w 2 roku stosowania HTZ i utrzymuje się do

5 lat. Natomiast w przypadku raka piersi różnica pomiędzy

grupami była niewielka przez pierwsze 4 lata stosowania

HTZ,

po czym gwałtownie wzrastała.

Zaznaczyć należy, że istotne różnice w

zachorowaniu

na CHD nie dotyczą śmierci sercowej ani częstości

wykonywania operacji na naczyniach wieńcowych, lecz

zawałów o łagodnym przebiegu, podobnie jak w

przypadkach

udarów mózgu.

OGRANICZENIA BADAŃ:

U kobiet po menopauzie stosowano jedynie dwa preparaty
hormonalne w systemie ciągłym i w tej samej dawce,
którą można uznać za zastępczą.

Oznacza to, że otrzymanych wyników nie można uogólniać
dla innych rodzajów terapii: innych doustnych preparatów
estrogenów, terapii przezskórnej, donosowej, czy też
niskodawkowej.

Należy uznać za bardzo prawdopodobne, że

podanie

inną niż doustna drogą estradiolu i progesteronu
jest

bardziej fizjologiczne i tym samym bilans korzyści

i ryzyka u leczonych może okazać się inny.

2.

Wyniki nie rozróżniają działań ubocznych zastosowanych

estrogenów i progestagenu.

Wiadomo, że progestageny działają niekorzystnie na gruczoł piersiowy
i choroby związane z miażdżycą.

Zastosowany w badaniu octan medroksyprogesteronu posiada znaczne
powinowactwo do receptorów kortysteroidowych, co powoduje
między innymi wzrost produkcji czynników prokoagulogennych.
Potwierdzeniem sugestii, że użyty w badaniu progestagen jest bardziej
odpowiedzialny za odnotowane efekty uboczne, niż estrogeny jest
kontynuacja części badania WHI dotyczącej stosowania samych
estrogenów.

Wnioskowanie ogranicza również znaczna
liczba
kobiet, które przerwały badanie -

(42% w porównaniu z 10,7 % w grupie
placebo)

Ograniczenie to dotyczy szczególnie obserwacji
tendencji występowania powikłań wraz z
czasem
stosowania HTZ.

Przerwanie badania po 5,2 latach, czyli po względnie

krótkim okresie obserwacji nie wyklucza, że przy

kontynuacji badania z czasem bardziej uwypukliłyby

się korzystne efekty działania HTZ, szczególnie

w zakresie profilaktyki osteoporozy.

Zdaniem innych autorów, komentujących badanie

WHI
zaawansowany wiek kobiet włączonych do
badania nie
pozostał bez wpływu na jego wyniki.

L.Sperof stwierdza, że u starszych kobiet występują
w większym zakresie zmiany miażdżycowe w
naczyniach
krwionośnych, a korzystne działanie HTZ maleje wraz
z nasileniem miażdżycy

R.Dębski i T. Pertyński podnoszą, że w
badaniu

mamy do czynienia z niespotykaną w
warunkach

europejskich grupą starszych kobiet, u których

nie rozpoczyna się już obecnie HTZ, lub czyni się

to zupełnie wyjątkowo.

W.H. Utian uważa, że komentując wyniki
badań WHI nie można posługiwać się
wskaźnikami względnego ryzyka, lecz należy
mówić o ryzyku bezwzględnym, które w
rzeczywistości okazało się niskie

Podkreśla, że w przypadku chorób
nowotworowych nie odnotowano różnic w
ogólnej śmiertelności pomiędzy grupami kobiet
stosujących i nie stosujących HTZ

Praktyczne wnioski, które można obecnie
wyciągnąć
z badania WHI należy oprzeć na dowodach, które
te badania dostarczyły.

Wynika z nich, że kombinowana ciągła terapia

skoniugowanymi estrogenami i octanem
medroksyprogesteronu

nie ma wartości dla

pierwotnej profilaktyki CHD u zdrowych kobiet po
menopauzie,

zwiększa bowiem ryzyko

wystąpienia zawałów serca

, zakrzepicy żył

głębokich i zatorów płuc

.

Wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi, jest
nieznaczny,

lecz występuje już w 4 roku stosowania HTZ, tzn szybciej,

niż wynikało to z wcześniej publikowanych badań.

Badania udowodniły po raz kolejny korzystny wpływ HTZ
na redukcję częstości złamań kości biodrowej
i występowania raka okrężnicy.

Podsumowując dzisiejszy stan wiedzy na temat
HTZ,
uzupełniony wynikami badań WHI można
stwierdzić,
że jest ona interwencją medyczną, której
stosowanie
wymaga uwzględnienia wskazań i
przeciwwskazań,
dokładnej analizy indywidualnego ryzyka i
korzyści,
oraz ustalania rygorystycznego programu
badań
kontrolnych.

Sukcesu można oczekiwać stosując leki zgodnie
z preferencjami zdrowotnymi określonej kobiety.

Kobieta musi otrzymać wyczerpującą informację na
temat korzyści i ryzyka HTZ i współuczestniczyć
w podejmowaniu decyzji, co jest obecnie szczególnie
ważne po burzy, którą spowodowały środki masowe-
go przekazu.

Możemy przyjąć, że krótkotrwała HTZ,

rozpoczęta

u kobiet w wieku pomiędzy 45 a 55 rokiem

życia jest

stosunkowo bezpieczna, natomiast decyzja

o wdrożeniu HTZ w wieku starszym

wymaga

szczegółowych analiz i rozwagi.

Trudno jednoznacznie wypowiedzieć się jaki

okres

stosowania HTZ można przyjąć za realnie

bezpieczny

W świetle wyników badań WHI wydaje się, że są to

2 lata, po których kontynuacja dalszego

stosowania

HTZ wymaga corocznej analizy indywidualnego

bilansu korzyści i ryzyka

Wg R. Dębskiego i T. Pertyńskiego

"

hormony to nie cukierki

„

stosowanie HTZ wymaga zatem od lekarza

wiedzy

i rzetelności ale nakłada również obowiązki na

pacjentkę, która powinna poddać się rygorom

badań kontrolnych

Bogatsi o wiedzę, którą dostarczyły nam

badania

WHI wyprowadzimy HTZ z kolejnego zakrętu

Nie ma bowiem odwrotu od stosowania HTZ

Kobieta po menopauzie, nie przestaje być

kobietą

i musi w tym trudniejszym okresie swojego życia

odnaleźć nowe wartości i motywacje.

Kompetentny

lekarz i HTZ to pomoc, którą oferuje jej

współczesna

medycyna