Niedobory

odporności

Wrodzone i nabyte

zaburzenia

odporności

Anna Lewandowska-
Polak

MIEJSCE NIEDOBORÓW

ODPORNOŚCI W

IMMUNOPATOLOGII

ALERGIA

NIEDOBORY
ODPORNOŚ
CI

CHOROBY

AUTOIMMUNOLOGICZN

E

UKŁAD

ODPOROŚCIOWY

MIEJSCE NIEDOBORÓW

ODPORNOŚCI W

IMMUNOPATOLOGII

ALERGIA

NIEDOBORY
ODPORNOŚ
CI

CHOROBY

AUTOIMMUNOLOGICZN

E

UKŁAD

ODPOROŚCIOWY

Alergia

- jest to

zmieniona

silna

reakcja układu

odpornościoweg

o na kontakt z

czynnikami

środowiskowymi,

które same nie

są zazwyczaj dla

organizmu

szkodliwe

DEFINICJA

upośledzenie

odpowiedzi

immunologicznej

(zbyt

słaba

)

i w

konsekwencji

zwiększona

predyspozycja

na zakażenia

wirusowe,

bakteryjne,

grzybicze i

pasożytnicze.

proces uszkodzenia i zniszczenia tkanek
organizmu wynikający z zaburzeń
funkcjonowania układu immunologicznego i

nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej

PLAN

I. Podstawowe pojęcia - definicje

II. Podział niedoborów odporności.

III. Aspekty diagnostyczno-kliniczne

niedoborów odporności

PODZIAŁ NIEDOBORÓW

ODPORNOŚCI

Pierwotne (wrodzone) niedobory odporności

Wtórne (nabyte) niedobory odporności

PIERWOTNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

DEFINICJA

Grupa genetycznie uwarunkowanych zaburzeń

budowy

dojrzewania

i funkcji

komórek i narządów układu odpornościowego.

cdn.

PIERWOTNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

DEFINICJA cd.

Zaburzenia te prowadzą do upośledzenia

odpowiedzi immunologicznej i w konsekwencji

do zwiększonej predyspozycji na zakażenia

wirusowe, bakteryjne, grzybicze i

pasożytnicze.

OBJAWY SUGERUJĄCE PIERWOTNY

NIEDOBÓR ODPORNOŚCI

•Zapalenie ucha 8 razy (lub więcej) w roku

•zapalenie zatok 2 razy (lub wiecej) w roku

•zapalenie płuc 2 razy (lub więcej) w roku

•przyjmowanie antybiotyków przez 2 miesiące

w roku (lub dłużej)

•brak przyrostu masy ciała

•wywiad rodzinny

•powikłania poszczepienne

WTÓRNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

DEFINICJA

Stany, w których zmniejszenie odporności jest

spowodowane inną chorobą lub czynnikami

zewnętrznymi.

Częstsze niż pierwotne niedobory.

WTÓRNE NIEDOBORY

ODPORNOŚCI

Przykłady

AIDS,

Niedożywienie,

Narkomania, alkoholizm, stres

Niewydolność nerek,

Choroby nowotworowe, ich leczenie,

immunosupresja, leczenie kortykostrerydami

Ciężki złożony niedobór odporności

SCID-

S

evere

C

ombined

I

mmudodeficiency

D

isease

Sprzężony z chromosomem X -

XSCID

lub

Autosomalny recesywny

-

SCID

Ciężki złożony niedobór odporności -

przyczyny

Niedobór dezaminazy adenozyny (ADA)

16%

Niedobór kinazy J anus 3

6%

Dysgenezja siateczki

1%

Inne wady autosomalne recesywne

19%

X-SCID

41%

Nieznana przyczyna

16%





XSCID - patogeneza

•

Mutacja Xq13 - defekt genu kodującego γ

c

-jeden ze składników receptorów dla wielu
cytokin (m.in.: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15)

•

zaburzenie funkcji limfocytów T, B i NK

XSCID - klinika

•

Pojawia się w pierwszych miesiącach
życia

•

Zakażenia:

– Candida albicans
– Pneumocystis carini
– VZV
– CMV
– EBV
– Gruźlica

XSCID - klinika c.d

.

•

Zakażenia:

–

biegunka

–

zapalenie ucha środkowego

–

zapalenie płuc

–

posocznica

–

zakażenia skóry

•

GVHD

XSCID - zaburzenia immunologiczne

•

Limfopenia obwodowa

•

Podwyższona liczba limfocytów B

•

Brak proliferacji limfocytów (M/A)

•

Agammaglobulinemia

•

Anergia skórna

•

Aplazja grasicy (masa<1g) -
histologicznie prawidłowa

•

Brak migdałków, w. chłonnych i grudek
chłonnych

XSCID - rokowanie i leczenie

•

IVIG - jest bezskuteczna

•

przeszczep szpiku kostnego
daje wieloletnie przeżycia



ADA

Patogeneza
• Mutacja genu ADA 20q13-ter, powodująca

obniżenie lub brak

dezaminazy adenozyny

(ADA)

Choroba częściej występuje w Europie niż
w USA
Opisana po raz pierwszy w 1958 w Szwajcarii

ADA - klinika

•

Pojawia się w pierwszych miesiącach życia

•

Zakażenia:

Candida albicans,Pneumocystis

carini, VZV, CMV, EBV, gruźlica

•

GVHD

•

wady budowy kośćca:

–

nieprawidłowa budowa chrząstek żeber

–

dysplazja chrzęstno-kostna

Takie same objawy kliniczne jak X-SCID



ADA - zaburzenia immunologiczne

• Limfopenia obwodowa (większego stopnia niż

w XSCID) ~ 500/mm

3

• B. rzadko podwyższona liczba limfocytów B
• Prawidłowa funkcja komórek NK i limfocytów B
• Brak proliferacji limfocytów T (M/A)
• Aplazja grasicy (masa<1g) - zaburzenia

budowy histologicznej









podstawowe różnice XSCID/ADA

ADA - rokowanie i leczenie

•

przeszczep szpiku kostnego
(postępowanie z wyboru)

•

suplementacja ADA (PEG-
ADA)

•

terapia genowa

Agammaglobulinemia

typu

Bruton’a

Synonimy:



Agammaglobulinemia sprzężona

z chromosomem X



(XLA)

Patogeneza:
mutacja genu Btk [Xq22]

Kinaza tyrozynowa Btk należy do grupy
kinaz
niereceptorowych Src i ulega ekspresji
głównie w linii komórek B (w tym pre-
B)

XLA - klinika

Ujawnia się w II półroczu życia
Dominuje panel zakażeń
pozakomórkowymi drobnoustrojami
ropotwórczymi:

Pneumococcus sp.
Streptococcus sp.
Haemophilus influenzae

oraz:

Staphylococcus sp.
Meningococcus sp.
Pseudomonas sp.
Mycoplasma sp.

XLA - klinika c.d.

Grzyby

Pneumocystis carini

Neutrofile

XLA - klinika c.d.

-zapalenia płuc
-zapalenia opon m.-rdz.
-ciężkie powikłania neurologiczne
-przewlekłe biegunki
-zapalenia zatok i ucha środkowego
-ropnie skóry
-posocznice
-zapalenie stawów
-powikłania poszczepienne
-rozstrzenie oskrzeli

XLA

- zaburzenia

immunologiczne

•

niskie stężenia wszystkich

immunoglobulin

w surowicy (<100mg/dl)

•

okresowa

neutropenia

•

brak

przeciwciał poszczepiennych

(Di-Per-Te)

•

brak

komórek B

we krwi i narządach limfatycznych

•

małe obwodowe

narządy limfatyczne

•

prawidłowa liczba

limfocytów T

i komórek

NK

•

brak

stadiów rozwojowych

limfocytów B

powyżej pre-B [płodowy repertuar VDJ]

XLA - rokowanie i leczenie

-6% nowotwory układu
limforetikularnego
-Polio
-infekcje enterowirusami

-poza tym rokowanie dobre
-IVIG
-przewlekła antybiotykoterapia

Pospolity zmienny

niedobór odporności

Synonimy:



CVID-

C

ommon

V

ariable

I

mmuno

d

eficiency



Idiopathic late-onset immunoglobulin

deficiency



Acquired hypogammaglobulinemia

-Pojawia się u bliskich krewnych osób z
niedoborem IgA i u pacjentów z niedoborem IgA

CVID - klinika

•

Późny początek objawów

•

podobne patogeny jak w X-LA,
mniejsza częstość neuroinfekcji ECHO

•

hyperplazja grudek chłonnych jelit

•

grasiczaki, chłoniaki

•

lambiaza

•

rozstrzenie oskrzeli

CVID - klinika c.d.

•

Choroby związane z autoagresją:

–

bielactwo

–

zapalenie tarczycy

–

niedokrwistość AB

–

cytopenie

–

zespół suchości

–

SLE

•

amyloidoza

•

ziarniniaki płuc, śledziony, skóry wątroby

CVID - zaburzenia

immunologiczne



immunoglobulin w surowicy

•

liczba limfocytów B = N

•

brak aktywności
limfoproliferacyjnej limfocytów B

•

liczba limfocytów T = N

•

niska ekpresja CD40 w limfocytach
T

•

autoprzeciwciała

CVID - leczenie i

rokowanie

•

IVIG

•

przewlekła
antybiotykoterapia

•

poza tym rokowanie dobre jeśli
nie występują ciężkie choroby
z autoagresji lub nowotwory

Niedobory

odporności

NABYTE (WTÓRNE)

Zaburzenia odporności

u NOWORODKÓW i

NIEMOWLĄT

NOWORODEK

-

stan fizjologicznej

dysimmunoglobulinemii = duże stężenie
IgG

i małe stężenia IgM, IgA, IgE, IgD
Niedobór IgM i IgG

2

predysponuje do

infekcji bakteriami Gram (-)

NIEMOWLĘ 2 - 8 m.ż.

-

stan fizjologicznej

hypoimmunoglogulinemii, wynikający z
zanikania IgG matczynych przy
niedostatecznej syntezie własnej

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

•

wzrost zapadalności na choroby zakaźne:
układu oddechowego, gruźlicę, salmonellozę,
wirusowe zapalenie wątroby, bakteryjne
zapalenie wsierdzia oraz zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych

•

w 65. roku życia ryzyko rozwoju nowotworu
jest 25x większe niż u osoby 25-letniej

•

wzrost częstości chorób
autoimmunologicznych

•

50% osób szczepionych przeciwko grypie nie
wytwarza protekcyjnego stężenia przeciwciał

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

-

ODPORNOŚĆ KOMÓRKOWA

•

po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów T

•

wzrost liczby limfocytów CD4, spadek CD8

•

szczątkowa funkcja grasicy



 CD45RO,  CD45RA



 IL-2,  IL-4 i IFN-

•

osłabienie odpowiedzi proliferacyjnej
limfocytów po stymulacji PHA i Con A

•

zmniejszenie częstości dodatnich reakcji DTH,
jak również osłabienie ich intensywności

Zaburzenia immunologiczne

WIEKU PODESZŁEGO

- ODPORNOŚĆ HUMORALNA

•

 IgM, IgE i IgD w surowicy  IgG (gł. IgG

1

i IgG

3

)

•

spadek miana naturalnych przeciwciał

•

wzrost miana autoprzeciwciał i przeciwciał
antyidiotypowych

•

po 70. roku życia stopniowy spadek liczby
limfocytów B

•

po 70. roku życia zmniejszenie liczby limfocytów B
CD5(-) przy wzroście liczby limfocytów B CD5(+)

•

zwiększona synteza IL-4, IL-5 i IL-6, podwyższona
aktywność IFN-

Zaburzenia immunologiczne

w PRZEWLEKŁEJ

NIEWYDOLNOŚCI NEREK

•

przedłużona tolerancja na przeszczep
allogeniczny

•

wzrost podatności na infekcje

•

zwiększona liczba przypadków neoplazji

•

nieprawidłowa odpowiedź na szczepionki
przeciw infekcjom wirusowym (grypy,
zapalenia wątroby)

Zaburzenia odporności

u CHORYCH PO ZABIEGU

OPERACYJNYM

Immunologiczne wskaźniki zagrożenia ciężkimi

zakażeniami w okresie pooperacyjnym:

•

anergia skórna



 IgG, IgM (przed operacją) przeciwko endotoksynom

bakteryjnym

•

 w 1. dobie po zabiegu o ponad 50% liczba limfocytów

T

•

zwiększona w 1-2. dobie po operacji aktywność
neutrofilów



 o 20-30% liczba aktywowanych monocytów

•

podwyższone stężenie IL-6 w surowicy

POLEKOWE zaburzenia

odporności

NEUTROPENIA PÓŹNA

(30-45 dni ), immunoablacja

przed przeszczepem szpiku, nieodwracalne uszkodzenie
komórki macierzystej pnia

NEUTROPENIA WCZESNA

(7-14 dni), odwracalne (po

kilku do kilkunastu dniach) uszkodzenie komórki
macierzystej linii mieloidalnej

CYTOSTATYKI

INNE LEKI

lek = hapten, uruchamia
nieprawidłowe
niszczenie granulocytów

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

długotrwała terapia,

hamują czynność granulocytów

zakażenia oportunistyczne : bakteryjne, grzybicze,
wirusowe, pierwotniakowe, prątki gruźlicy

EFEKTY DZIAŁANIA

GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW

•

limfocyty aktywowane allo- i autoantygenami
wykazują steroidowrażliwość tzn. pod wpływem GS
ulegają apoptozie

•

zmniejszenie ekspresji na powierzchni komórek
antygenów MHC i cząsteczek adhezyjnych

•

hamowanie indukcji syntazy tlenku azotu
w makrofagach

•

upośledzenie funkcji limfocytów cytotoksycznych

i komórek NK

•

zahamowanie funkcji monocytów i makrofagów

WYBRANE TYPOWE INFEKCJE

WIKŁAJĄCE LECZENIE

IMMUNOSUPERSYJNE

•

CYTOMEGALIA (CMV)

- u 80% populacji

przebieg bezobjawowy w okresie młodości;
infekcja objawowa tylko w stanach obniżonej
odporności

•

ostra infekcja wirusem

VARICELLA-ZOSTER

•

ostra infekcja wirusem

HERPES SIMPLEX

•

GRUŹLICA

•

CANDIDA ALBICANS

oraz

ASPERGILLUS SP.

i

CRYPTOCOCCUS SP.

•

PNEUMOCYSTIS CARINI

STRES a zaburzenia

odporności

U zwierząt w warunkach stresu

obserwuje się odchylenia

w zakresie wskaźników

odpowiedzi komórkowej:



 liczby limfocytów

•

zaburzenia ilościowe
subpopulacji



 aktywności komórek NK



 odpowiedzi proliferacyjnej

na antygen

•

zaburzenia fagocytozy

stres psychiczny

przewlekły

podwzgórze, przysadka,

układ współczulny

ACTH, opioidy,

katecholaminy

obniżona produkcja IL-2

Immunosupresja wywołana

PROMIENIOWANIEM JONIZUJĄCYM

•

napromieniowanie całego ciała biorcy oraz

napromieniowanie całej tkanki limfatycznej
(TLI - total lymphoid irridiation)

•

największą wrażliwość wykazują komórki
dzielące się (np. limfocyty pobudzone
alloantygenem)

•

limfocyty Th bardziej wrażliwe niż limfocyty Ts

•

makrofagi i komórki NK cechuje względna
radiooporność

Zaburzenia odporności

komórkowej w

NOWOTWORACH

nadzór immunologiczny

=

zapobieganie nowotworzeniu poprzez
wczesną destrukcję atypowych komórek

immunosupresja

nowotwory o etiologii wirusowej:

•

chłoniaki nieziarnicze - EBV

•

mięsak Kaposiego

•

rak skóry i rak odbytu - HPV

•

pierwotny rak wątroby - HBV

Zaburzenia odporności

komórkowej

w NOWOTWORACH

•

cytokiny ( gł. TGF-



wydzielane przez

komórki nowotworowe (rak
drobnokomórkowy płuc, międzybłoniak,
ziarnica)

•

prostaglandyny (gł. PGE

2

)

wytwarzane przez

makrofagi (nowotwory głowy i szyi)

•

gangliozydy produkowane przez m.in.
makrofagi, erytrocyty, komórki wątroby

WYKŁADNIKI OGÓLNOUSTROJOWE

•

zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów

•

zmniejszenie populacji limfocytów CD4

•

spadek lub odwrócenie wskaźnika CD4/CD8

•

osłabienie aktywności komórek NK

WYKŁADNIKI MIEJSCOWE

(

GUZ

,

REGIONALNE

WĘZŁY

CHŁONNE)

•

zaburzenie ilości i funkcji komórek
jednojądrzastych

Zaburzenia odporności

komórkowej

w NOWOTWORACH

Zaburzenia odporności w

przebiegu CHOROBY

GŁODOWEJ

•

upośledzenie odpowiedzi komórkowej,
fagocytozy, produkcji cytokin

i wydzielniczych IgA, syntezy białek

dopełniacza

•

zanik grasicy i grasiczozależnych stref
węzłów chłonnych

•

gruźlica, odra, zapalenie płuc i biegunki

o ciężkim przebiegu

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency
virus)

Powoduje on przewlekłą chorobę
charakteryzującą się upośledzeniem odporności i
różnorodnym obrazem klinicznym.

Opisana w latach 80-tych epidemia

pneumocystozowego zapalenia płuc i

liczne przypadki mięsaka Kaposiego w

środowisku młodych homoseksualistów w

USA

1983r zidentyfikowano wirusa (Francja i

USA) - czynnik etiologiczny AIDS

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

•Czerwiec

1981

raport

o

5

przypadkach

pneumocystozowego

zapalenia

płuc

u

młodych

homoseksualistów

•Lipiec 1982

pierwsze przypadki AIDS u chorych na

hemofilię, wskazujące krew jako źródło zakażenia

•Wrzesień 1982

po raz pierwszy użyto terminu AIDS

•Maj 1983

izolacja retrowirusa HIV (naz. HTLV-III, lub

LAV)

•Marzec 1985

pierwszy test diagnostyczny

•Marzec 1987

AZT pierwszy lek hamujący replikację

wirusa

•1993

AIDS jako główna przyczyna zgonów w USA u osób:

w wieku 25-44 lat, w

1996

spada śmiertelność w USA

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Przebieg kliniczny zakażenia:

•Początek choroby jest
niecharakterystyczny, podobny do
grypy.

Kilka tygodni

•Okres bezobjawowy, niekiedy tzw.
ARC (AIDS-related complex) zespół
związany z AIDS: gorączka, biegunka,
powiększenie węzłów chłonnych,
spadek masy ciała.

Kilka -kilkanaście

lat

•Pełnoobjawowy

AIDS

.

Z

a

k

a

ż

e

n

ie

H

IV

Zespół AIDS

•infekcje spowodowane przez drobnoustroje
oportunistyczne (Pneumocystis carini,
Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium,
Candida albicans, cytomegalowirus)

•nowotwory (mięsak Kaposiego, chłoniak
wywodzący się z limfocytów B, rak szyjki macicy
o wysokim stopniu złośliwości,
rhabdomyosarcoma u dzieci)

•degenarację ośrodkowego układu nerwowego
(zespoły otępienne, zapalenie mózgu)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency
virus)

Wirus z rodziny

retrowirusów

(cecha: zdolność

do odwrotnej transkrypcji - syntezy

dwuniciowego DNA na matrycy RNA)

Wykazuje tropizm do komórek układu

odpornościowego

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Zakażenie:

•kontakty seksualne

•krew

•matka - dziecko

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Budowa wirusa

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Błona białkowo-
lipidowa

Genom: 2 nici
RNA

Cykl życiowy

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Cykl życiowy

receptor dla wirusa: CD4 na limfocytach Th

cząsteczka CD4 jest rozpoznawana przez

fragment glikoproteiny gp 120

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Cykl życiowy cd.

wirus wnika do cytoplazmy, traci otoczkę i

rozpoczyna się przepisywanie informacji

genetycznej wirusa

Na matrycy jednej z nici
RNA

odwrotna

transkryptaza(RT)

syntetyzuje
komplementarną nić DNA,
następnie powstaje druga
nić DNA,

dwuniciowy łańcuch DNA
to prowirus, jest on
wbudowywany do genomu
komórki przez

integrazę

i prowirus może
pozostawać w stanie
utajenia (LATENCJA)

Następnie może dojść
do aktywacji i
transkrypcji białek
wirusa

Sprawca: wirus HIV (human immunodeficiency
virus)

oprócz limfocytów T wirus atakuje też inne

komórki układu odpornościowego i np. za

pomocą makrofagów może migrować.

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Odpowiedź immunologiczna na zakażenie:

•KOMÓRKOWA: limfocyty cytotoksyczne CD8+

•HUMORALNA - mniejsze znaczenie: początkowo

przeciwciała klasy IgM przeciwko p24 i gp4,

największe stężenie po 2 - 5 tygodniach, a

następnie ich poziom spada.

IgG przeciwko p24, gp41, gp120 pojawiają się po

kilku tygodniach (te wykrywane w teście met.

ELISA -badanie przesiewowe)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Diagnostyka:

test ELISA -badanie przesiewowe

jeżeli „+” należy powtórzyć

a następnie wykonać test potwierdzenia (Western

blotting)

Uwaga: u dzieci do 18 miesiąca obecne przeciwciała

matki.

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

Zespół nabytego niedoboru

odporności (

A

quired

I

mmuno

d

eficiency

S

yndrom -

AIDS)

LECZENIE

terapia HAART: wysoce aktywna terapia

antyretrowirusowa

2 inhibitory odwrotnej transkryptazy, 1 inhibitor

proteazy