Niedobory odporności
1) Podział od etiopatogenezy:
a. pierwotne (wrodzone) – wynika z defektu genetycznego
● ujawniają się w dzieciństwie
● klasyczny podział -> komórki które dotknęła wada lub ich nie ma : LiB, LiT, NK, kom. żerne i składowe dopełniacza
● SCID – ciężki złożony niedobór odporności – i zespół Wiskotta-Aldricha – dotkniete wadą jest wiele komórek
► defekt czynników transkrypcyjnych regulujących MHC II dotyczy – kom. dendrytycznych, LiB, makrofagów
► w zespole W-A jest defekt białka WASP -> zaburzenia w funkcjonowaniu płytek
Mutacje genów RAG1 i RAG2:
→ ciężki złożony niedobór LiB i LiT
→ zespół Omenna
→ rozsiane zakażenie cytomegalowirusowe
DIAGNOSTYKA PNO:
CVID – pospolity zmienny niedobór odporności – rozpoznanie dopiero po 10 latach, co prowadzi do rozstrzenia oskrzeli i niewydolności oddechowej
Badania ukł. odp. służące ocenie jego funkcjonowania dzielimy na 4 grupy:
a) odpowiedzi humoralnej – czyli ilościowe badanie populacji Li oraz przeciwciał, a także szacowanie odpowiedzi na antygeny szczepionkowe na podstawie stężenia ich przeciwciał np.:
● szczepionki z antygenem białkowym – tężeć, błonica
● szczepionki z antygenem cukrowym – przeciwko S. pneumoniae i H. influenzae
Bada się również histologicznie węzły chłonne - w patologii wychodzi brak ośrodków rozmnażania i mało kom. plazmatycznych
b) odpowiedzi komórkowej – polega na badaniu populacji Li (immunofenotypowanie), np.
próba tuberkulinowa – sprawdza reakcje na wystandaryzowaną ilośc antygenu prątków gruźlicy (może też być Candida albicans, anatoksyna tężca, wirus świnki)
u ludzi zdrowych widać podskórnie podany antygen – za to defekt ukł. imm. nie powoduje reakcji skórnej
badanie LiT na pobudzenie miogenami i antygenami: test proliferacji Li, ELISPOT
c) układu fagocytarnego
d) układu dopełniacza – wykonuje się 2 testy:
CH50 – bada aktywację dopełniacza klasycznie
AH50 – bada aktywację dopełniacza alternatywnie
Oba polegają na pomiarze aktywności dopełniacza w szeregu rozcieńczeń osocza pacjenta wobec erytrocytów owcy z opłaszczonym przeciwciałem – gdy dopełniacz działa to dochodzi do lizy erytocytów
NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ WATWARZANIA PRZECIWCIAŁ:
stanowią 70% PNO, towarzyszy temu zakażenie górnych dróg oddechowych (przez: S. pneumoniae, H. influezae)
objawy zauważa się 3-24 miesiącach od urodzenia (stężenie matczynych przeciwciał wtedy jest niskie!)
1) Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona)
jest to choroba która w 85% towarzyszy z. nagich LiB
całkowity brak przeciwciał i mało LiB, prawidłowe LiT
w szpiku dużo Li-pre-B
4-6 miesiąc → I objawy – nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych → przewlekłe zapalenie zatok i oskrzeli
śmierć → przez przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu
zmutowany gen BTK → defekt kinazy tyrozynowej (rodzina TEC) → brak wzrostu LiB i brak dojrzewania
Leczenie – terapia zastępcza przez podawanie przeciwciał izolowanych od dawców
2) Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie:
w 10% podobna do Brutona, defekt dotyczy łańcuchów ciężkich α i μ lub defekt genu dla białka BLNK (adaptorowe dla LiB)
3) CVID
1:10-50k tak samo u obu płci
mało IgG i IgA oraz ½ IgM a LiB nieznacznie obniżone i nie przekształcają się w kom. plazmatyczne
I objawy – nawracające zakażenia dróg oddechowych (Haemophilus, paciorkowce, mikoplazma)
w węzłach chłonnych – hiperplazja grudkowa; złe wchłanianie,
4) izolowany niedobór IgA – najczęstszy PNO (1:500-18k)
spadek stężenia IgA (1 i 2) poniżej 0,05g/L (inne prawidłowe)
objawy : nawracające zakażenie bakteryjne dróg oddechowych
* 3) i 4) są uznawane za tę samą chorobę
5) Zespół hiper-IgM
za dużo IgM, bardzo mało IgA i IgG, LiB prawidłowa
objawy: nawracające zakażenie bakteryjne dróg oddechowych i przewodu pokarmowego
typ sprzężony z X – mutacja genu dla ligandu CD40 (CD154)→ u LiB zatrzymanie na etapie wytwarzania IgM i brak ośrodków rozmnażania w węzłach; często występuje też choroby wątroby przez wirusy, raki wątroby i dróg żółciowych
Leczenie: podajemy przeciwciała (mała skuteczność), chorzy umierają na płuca lub wątrobę; podawanie CD154
inne postaci, mutacje w genach:
AICDA – ten koduje deaminazę cytydynową (uczestniczy w obróbce RNA i DNA – przyłaczający łańcuchy przeciwciał) – brak tu zakażeń oportunistycznych
UNG – ten koduje glikozydazę uracylu (też przyłącza przeciwciała)
TNFRSF5 – ten koduje CD40 – obecne objawy oportunistyczne
6) Niedobory podklas IgG:
zmniejszone IgG bez infekcji
20% ludzi ma niedobór jednej z podklas IgG:
IgG1 – jest elementem CVID
IgG2 – u dzieci, słabsza odpowiedz na antygeny otoczki białkowej bakterii
IgG3 – u dorosłych
IgG4 – te generalnie są trudno wykrywalne
7) Hiper-IgE = zespół Jacoba
1:106, triada objawowa w dzieciwństwie:
► duże stężenie IgE (ponad 2000UI/ml) i eozynofilia
► nawracające ropnie skórne gronkowcowe
► nawracające zapalenia płuc
chorzy częściej mają autoimmunizację i chłoniaki
Postać autosomalna dominująca – mutacja genu STAT3
Postać autosomalna recesywna – mutacja genu DOCK8 i TYK2
NIEDOBORY ODPORNOŚCI Z PRZEWAGĄ ZABURZEŃ CZYNNOŚCI LIMFOCYTÓW T
1) Zespół DiGeorge: zaburzenia embrionalne, delecja 22 chromosomu
objawy: deformacja twarzoczaszki, wady serca i naczyń, brak grasicy i przytarczyc
imm.: hipoplazja/aplazja grasicy → obniżenie/brak (należy do SCID) LiT we krwi
Leczenie: przeszczep grasicy lub komórek krwiotwórczych
2) Selektywny niedobór LiT ze zmniejszoną aktywnością fosforylazy nukleozydów purynowych
autosomalny recesywny
defekt w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych → gromadzenie toksyn (deoksyguanozyny, deoksyGTP) – wrażliwe są na to LiT
3) Niedobór odporności z brakiem Li CD8+
autosomalnie recesywnie
defekt kinazy tyrozynowej ZAP-70 (przekazuje sygnał na LiT)
Li CD4+ - prawidłowa lub podwyższona przy braku całkowitym Li CD8+
NIEDOBORY ODPORNOŚCI O CHARAKTERZE MIESZANYM
Zespół WiskoYa‐Aldricha:
a) Obraz kliniczny: trombopenia, mało limfocytów T, prawidłowa ilość przeciwciał – ale mają
one ograniczony zakres rozpoznawanych antygenów.
Poza tym: skaza krwotoczna (krwawe biegunki i wybroczyny skórne), zmiany o charakterze
atopowego zapalenia skóry, infekcje bakteryjne, wirusowe i oportunistyczne, podatność na
autoimmunizację i nowotwory.
b) Defekt molekularny: defekt białka WASP, biorącego udział w polimeryzacji filamentów
aktynowych – jego uszkodzenie upośledza ruchliwość makrofagów i k. dendrytycznych,
a także zmniejszoną zdolność tych pierwszych do fagocytozy.
c) Leczenie: przeszczep szpiku.
2. Ciężkie złożone niedobory odporności (SCID) :
a) Obraz kliniczny: grupa zaburzeń charakteryzujących się głębokim upośledzeniem lub
brakiem odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Są rzadkie, ale paskudne.
W obrazie obecne są zakażenia grzybicze, bakteryjne, wirusowe i oportunistyczne,
zahamowanie wzrostu i biegunki. Nawet atenuowane szczepionki mogą wykończyć pacjenta
z SCID.
b) Defekt molekularny: wykryto ich około 10, dziedziczą się z płcią albo autosomalnie
recesywnie (patrz niżej).
c) Leczenie: przeszczep komórek krwiotwórczych dokonany jak najwcześniej po urodzeniu,
w przypadku SCID – – – → substytucja enzymu ADA (patrz niżej), testuje się terapie genowe.
d) Podtypy (z pominięciem pierdół, jak np. dysgenezja siateczki):
• SCID T(–) B[+] NK(–) – najczęstszy:
• Obraz kliniczny: brak dojrzałych limfocytów T i NK, zmniejszone stężenie przeciwciał i
zablokowanie przełączania klas. Hipoplazja obwodowych narządów limfatycznych i
zaburzenia budowy grasicy.
• Defekt molekularny: mutacja łańcucha γc podjednostki receptora dla interleukin
(2, 4, 7, 9, 15 i 21), mutacja genu dla kinazy Jak3 (przekazującej sygnał z tego
receptora) lub mutacja CD45 (reguluje przekazywanie sygnału w limfocytach T i B).
• SCID T(–) B[+] NK [+]:
• Obraz kliniczny: zmniejszona ilość limfocytów T, ponieważ nie dostają one sygnałów
dojrzewania od IL‐7.
• Defekt molekularny: łańcuch α receptora dla IL‐7 (IL‐7Rα), bardzo rzadko defekt CD3.
4
• SCID T(–) B(–) NK[+]:
• Obraz kliniczny: niedobór odporności z uogólnioną limfopenią, ale prawidłową ilością
komórek NK
• Defekt molekularny: defekt białek RAG1/2 (aktywujących rearanżację TCR i BCR),
defekt enzymu Artemis (biorącego udział w naprawie DNA).
• SCID T(–) B(–) NK(–):
• Obraz kliniczny: głęboka limfopenia, zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym,
objawy neurologiczne.
• Defekt molekularny: defekt deaminazy adenozynowej, która przekształca
adenozynę/deoksyadenozynę do inozyny/deoksyinozyny. Brak tego enzymu
powoduje akumulację adenozyny/deoksyadenozyny, na co czułe są komórki układu
odpornościowego.
2. Zespół nagich limfocytów:
a) Obraz kliniczny: brak MHC II na powierzchni APC, przewlekłe biegunki i zapalenia płuc
o eXologii bakteryjnej i grzybiczej, mała ilość limfocytów CD4+ przy normalnej lub
zwiększonej CD8+, liczba limfocytów B jest prawidłowa.
Niedobór odporności nie jest tak ciężki jak w SCID.
b) Defekt molekularny: dziedziczony autosomalnie recesywnie, nieprawidłowe geny czynników
transkrypcyjnych dla MHC II – CIITA (MHC Class II TransacXvator), trzy podjednostki RFX
(regulatory factor X),
c) Leczenie: przeszczep szpiku.
3. Niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC I:
a) Obraz kliniczny: bardzo rzadkie schorzenie, nawracające zakażenia bakteryjne, zmiany
ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy.
Liczba limfocytów CD8+ jest zmniejszona, limfocytów CD4+ i B jest dość, limfocytów Tγδ i NK
jest podwyższona ilość.
Odporność przeciwwirusowa jest nienaruszona.
b) Defekt molekularny: mutacja białek TAP1 i TAP2 dostarczających antygeny do siateczki, gdzie
łączą się z MHC I.
c) Leczenie: a kto to wie?...
4. Ataksja teleangiektazja:
a) Obraz kliniczny: ataksja i telenagiektazje (rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych),
hipogonadyzm, podatność na nowotwory, niedobór odporności (zmniejszona ilość
przeciwciał, niedorozwój grasicy, limfopenia), nawracające zakażenia dróg oddechowych,
podatność komórek na promieniowanie jonizujące.
b) Defekt molekularny: kinaza serynowo‐treoninowa (ATM) – czujnik uszkodzenia DNA.
c) Leczenie: nie wiadomo.
5. Zespół ATLD (ataxia‐teleangiectasia like disease) :
a) Obraz kliniczny: jak ataksja teleangiektazja bez teleangiektazji,
b) Defekt molekularny: hipomorficzne mutacje Mre11 (nukleza naprawiająca złamania DNA),
c) Leczenie: nie wiadomo,
6. Zespół Nijmegen:
a) Obraz kliniczny: opóźnienie wzrostu, mikrocefalia, upośledzenie umysłowe,
hipogammaglobulinemia, limfopenia, nawracające zakażenia dróg oddechowych,
b) Defekt molekularny: mutacja białka Nbs1 (czujnik uszkodzeń i enzym naprawiający DNA),
c) Leczenie: nie wiadomo.
Pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami regulacji odpowiedzi
immunologicznej
1. Zespół IPEX (ImmunodysregulaXon‐Polyendocrinopathy‐Enteropathy‐X‐linked):
a) Obraz kliniczny: zespół immunodysregulacyjny sprzężony z chromosomem X,
z poliendokrynopaXą i enteropaXą. Ciężkie biegunki, wypryskowe zapalenia skóry,
autoimmunizacja, zahamowanie wzrostu
b) Defekt molekularny: defekt genu Foxp3 limfocytów Treg, hamujący ich funkcje.
c) Leczenie: podawanie leków immunosupresyjnych.
2. Zespół limfoproliferacyjny związany z chromosomem X (XLP):
a) Obraz kliniczny: niekontrolowana proliferacja limfocytów T po zakażeniu EBV, spadek liczby
i aktywności komórek NKT.
b) Defekt molekularny: białko SAP (hamuje aktywność limfocytów), XIAP (inhibitor apoptozy).
c) Leczenie: nie wiadomo.
3. Autoimmunizacyjny zespół z poliendokrynopaXą, drożdżycą i dystrofią ektodermalną
(APECED):
a) Obraz kliniczny: przewlekłe zakażenia drożdżakowe skóry i śluzówek, poliendokrynopaXa.
b) Defekt molekularny: gen AIRE odpowiedzialny za prezentację autoantygenów w grasicy.
c) Leczenie: nie wiadomo.
4. Autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny (ALPS):
a) Obraz kliniczny: adenopaXa, splenomegalia, autoimmunizacja, zwiększona zapadalność na
chłoniaki, nawracające zakażenia bakteryjne i wirusowe.
b) Defekt molekularny: białka regulujące apoptozę (Fas, FasL, kaspazy 8 i 10).
c) Leczenie: nie wiadomo.
Pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami komórek żernych
Cechy wpólne:
• nawracające zakażenia bakteryjne i grzybicze,
• zapalenia dziąseł,
• wrzodziejące zmiany na śluzówkach,
• hepatosplenomegalia,
• brak poprawy podczas typowej antybiotykoterapii.
1. Cykliczna neutropenia:
a) Obraz kliniczny: dziedziczona autosomalnie DOMINUJĄCO (!!!), cykliczne epizody bardzo
głębokiej neutropenii (<200/mm3) 3‐6 dni na 3 tygodnie. Podczas epizodów rozwijają się
ostre zakażenia.
b) Defekt molekularny: gen dla elastazy neutrofilów (ELA2) – nie wiadomo, jaki jest mechanizm.
c) Leczenie: nie wiadomo.
2. Ciężka wrodzona neutropenia:
a) Obraz kliniczny: nawracające zakażenia bakteryjne z tworzeniem ropni, zapalenie otrzewnej
i opon mózgowych, silna neutropenia (<500/mm3), zahamowanie dojrzewania
promielocytów w szpiku.
b) Defekt molekularny: nie wiadomo.
c) Leczenie: podawanie rekombinowanego G‐CSF.
3. Zespół WHIM:
a) Obraz kliniczny: mieszany niedobór odporności, neutropenia (<1000/mm3), brodawki,
hipogammaglobulinemia, zatrzymanie neutrofilów w szpiku, nawracające zakażenia płuc
i skóry. Przebieg łagodny.
Odpowiedź przeciwwirusowa odpowiednia, poza odpowiedzią na HPV.
b) Defekt molekularny: aktywująca mutacja CXCR4, co zatrzymuje neutrofile w szpiku.
c) Leczenie: podawanie G‐CSF, GM‐CSF i immunoglobulin.
4. Zespół Shwachmana‐Diamonda:
a) Obraz kliniczny: dziedziczony autosomalnie recesywnie. Niewydolność trzustki, deformacje
kostnoszkieletowe, zaburzenia hematopoezy z neutropenią. Zakażenia zatok, płuc, kości
i dróg moczowych. Zwiększona podatność na białaczki.
b) Defekt molekularny: nie wiadomo.
c) Leczenie: nie wiadomo.
5. Przewlekła choroba ziarniniakowa:
a) Obraz kliniczny: nawracające zakażenia patogenami wytwarzającymi katalazę, z reguły
oporne na antybiotyki, dotyczą narządów i tkanek miękkich → tworzenie się ziarniniaków.
b) Defekt molekularny: geny podjednostek oksydazy NADPH (p22phox, p40phox, p47phox, p67phox,
p91phox), odpowiedzialnej za wewnątrzkomórkowe zabijanie patogenów za pomocą RFT.
Może być dziedziczona w sprzężniu z płcią, lub autosomalnie. Także niedobór dehydrogenazy
glukozo‐6‐fosforanu (wytwarzającej NADPH w cyklu pentozowym).
c) Leczenie: pomaga podawanie IFN‐γ, przeszczepy szpiku mają duży odsetek niepowodzeń.
6. Zespół Chediaka‐Higashiego
a) Obraz kliniczny: nawracające zakażenia bakteryjne, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia
pigmentacji, choroby przyzębia, wybroczyny, nacieki tkanek przez limfocyty CD8+ i makrofagi,
umiarkowana neutropenia, zaburzenia budowy neutrofili (brak ziaren azurofilnych, olbrzymie
lizosomy i defekty enzymatyczne).
b) Defekt molekularny: gen LYST kodujący białko biorące udział w tworzeniu wakuoli
i transporcie białek, defekt dziedziczony autosomalnie recesywnie.
c) Leczenie: nie wiadomo.
7. Niedobory cząsteczek adhezyjnych (leukocyte adhesion deficiency – LAD) :
a) Podtypy:
►LAD1:
• Obraz kliniczny: nawracające zakażenia bakteryjne, zapalenia okołozębowe, zakażenia
śluzówek, skóry. Brak wydzieliny ropnej. Zwiększona ilość granulocytów we krwi, ale
nie mają one zdolności adhezji do śródbłonka.
Objawy mogą mieć różne nasilenie, od bezobjawowego przebiegu, do śmierci
w dzieciństwie.
• Defekt molekularny: łańcuch β2 integryn, dziedziczy się autosomalnie recesywnie,
• Leczenie: nie wiadomo.
► LAD2:
• Obraz kliniczny: to samo co w LAD1 + zaburzenia wzrostu i opóźnienie umysłowe,
• Defekt molekularny: fukozylotransferaza – zaburzenie syntezy fukozy, co
uniemożliwia fukozylację glikoprotein, w tym selektyn,
• Leczenie: podawanie doustne fukozy daje niewielką poprawę,
►LAD3:
• Obraz kliniczny: to samo, co w LAD1 + zaburzenia agregacji płytek,
• Defekt molekularny: nieznany,
• Leczenie: nie wiadomo.
8. Niedobór związany ze szlakiem IL‐12 i IFN‐ γ :
a) Obraz kliniczny: podobny do SCID, o różnym nasileniu w zależności od rodzaju defektu.
b) Defekt molekularny: receptory dla IFN‐γ, podjednostki receptora dla IL‐12, IL‐12. Może się
dziedziczyć autosomalnie recesywnie bądź dominująco.
c) Leczenie: w niektórych przypadkach – za pomocą IFN‐γ.
Niedobory składników dopełniacza
Defekt może dotyczyć prawie każdego składnika dopełniacza i jego regulatorów. Większość dziedziczy
się autosomalnie recesywnie, wyjątki:
• Niedobór properdyny – sprzężony z płcią,
• Niedobór inhibitora C1 – autosomalnie dominująco.
Pacjenci mają upośledzoną odporność na niektóre zakażenia bakteryjne (większość niedoborów)
i skłonność do autoimmunizacji kompleksami immunologicznymi (niedobór C1, C2, C4).
Niedobór inhibitora C1 prowadzi do rozwoju obrzęku naczynioruchowego Quinckego, który może być
zagrażający życiu w przypadku zajęcia krtani. Można leczyć egzogennym inhibitorem C1, kwasem
ε‐aminokapronowym (inhibitorem plazminy), a długotrwale – przez podawanie androgenów.
Wtórne niedobory odporności
1) AIDS jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się głębokim upośledzeniem czynności układu
odpornościowego. Bezpośrednio po zakażeniu następuje infekcja pierwotna, przypominająca objawami
grypę – trwa do kilku tygodni. Potem następuje okres zakażenia HIV, który jest względnie bezobjawowy
i trwa od kilku do kilkudziesięciu lat. Przechodzi on następnie w pełnoobjawowe AIDS:
• bezpośrednio,
• z pośrednim etapem ARC (AIDS‐related complex) – gorączka, biegunka, powiększenie węzłów
chłonnych, utrata masy ciała – ale jeszcze bez krytycznego załamania układu odpornościowego
charakterystycznego dla pełnoobjawowego AIDS.
Cechy pełnoobjawowego AIDS:
• zakażenia oportunistyczne (PneumocysXs sp., Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium,
Candida albicans, CMV),
• nowotwory (mięsak Kaposiego, chłoniak wywodzący się z limfocytów B, wysoce złośliwy rak
szyjki macicy, rhabdomyosarcoma u dzieci),
• degeneracja OUN (zespoły otępienne, encephaliXs).
HIV jest wirusem infekującym organizmy naczelne. Zakażenie przenosi się drogą:
• kontaktów seksualnych,
• przez krew i preparaty krwiopochodne (rzadko),
• z matki na dziecko (ciąża, poród, karmienie piersią) – 20‐30% szansy, ale przy zastosowaniu
leków – ok. 1%.
Wyróżniamy podtypy:
• HIV 1 – najczęściej występujący, odpowiada za ponad 90% zakażeń,
• HIV 2 – ma trochę inną strukturę niektórych genów, zakażenie ma przebieg łagodny i rzadziej
doprowadza do pełnoobjawowego AIDS.
Ze względu na drogę zakażenia:
• Szczepy M-tropowe (R5) – zakażają makrofagi i limfocyty, wykorzystują jako koreceptor CCR5
i są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną. Dominują w początkowym okresie choroby.
Osoby rasy kaukaskiej mają stosunkowo często (10%) mutację w CCR5, która polega na braku
części zewnątrzkomórkowej receptora i sprawia, że nosiciel mutacji jest względnie odporny na
zakażenie szczepem R5. Podatność na zakażenie zależy również od innych czynników – ekspresji
CCR5, ilości jego ligandu w organizmie (CCL3) itd.
• Szczepy T‐tropowe (X4) – zakażają limfocyty krwi obwodowej, wykorzystują jako koreceptor
CXCR4 i dominują w końcowej fazie choroby u 1/3 pacjentów.
Intensywniej niszczą limfocyty T, przez co przyspieszają progresję do pełnoobjawowego AIDS, ale
mają ograniczoną zdolność do zakażania osobników ze sprawnym układem odpornościowym
(czyli w początkowej fazie choroby).
• Szczepy R5X4 – wykorzystujące obydwa receptory.
Wirion HIV ma kształt kulisty i zawiera dwie identyczne nici RNA, zawierające geny typowe dla
retrowirusów i swoiste dla HIV. Geny mają charakter nieciągły. Transkrypcja genów zależy od
tzw. powtarzalnych sekwencji końcowych (LTR). Otoczka wirusa jest pokryta dwuczłonowymi
glikoproteinami, z których zewnętrzna część to gp120, a wewnątrzbłonowa – gp41.
HIV zakaża komórki docelowe poprzez receptory dla chemokin oraz cząsteczkę CD4:
1. CD4 wiąże gp120, co prowadzi do zmiany konformacji gp120 i odsłonięcia tzw. pętli V3, która
wiąże jeden z koreceptorów,
2. Związanie koreceptora zmienia konformację gp41 i zakotwicza wirusa w błonie komórki,
3. Następuje endocytoza,
4. Wirus traci otoczkę i na matrycy nici RNA odwrotna transkryptaza syntetyzuje komplementarną
nić DNA, używając tRNA komórkowego jako primera. Jednocześnie degradowane jest pierwotne
RNA,
5. Powstaje dwuniciowe DNA HIV, czyli tzw. prowirus,
6. Prowirus jest transportowany do jądra, gdzie integraza wbudowuje go do genomu komórki
w miejsca aktywne transkrypcyjnie,
7. Tutaj może następować okres latencji,
8. LTR genomu HIV zawierają sekwencje wiążące naturalnie występujące czynniki transkrypcyjne
(np. NF‐κB, NF‐AT), przez co naturalna aktywacja komórki prowadzi do aktywacji transkrypcji
wirusa,
9. W pierwszej kolejności powstaje białko regulatorowe Tat, które jest czynnikiem elongacyjnym
polimerazy RNA (przyspiesza transkrypcję 100 razy),
10.Powstaje białko Rev, które blokuje cięcie mRNA wirusa, żeby zachować materiał genetyczny,
który potem zostanie „zapakowany” do wirionu potomnego,
11.W cytoplazmie następuje synteza i obróbka białek wirusowych. Ważne czynniki tego procesu:
a) Proteaza wirusowa – rozszczepia niektóre białka, które powstają jako jeden produkt,
a docelowo mają być rozdzielone,
b) Białko Vpu – stymuluje degradację CD4 (żeby nie łączyło się z powstającymi białkami
otoczkowymi),
c) Białko Vif – ubikwitynuje deaminazę cytydyny APOBEC3G i kieruje ją do proteasomu →
inaktywuje w ten sposób jeden z kluczowych mechanizmów odporności przeciwwirusowej.
12.Wirion „pączkuje” z błony komórkowej i wykorzystuje jej fragmenty jako osłonkę.
13.Wiriony są uwalniane wraz z rozpadem komórki.
Odpowiedź immunologiczna i patogeneza zakażenia HIV
HIV w pierwszej kolejności zakaża limfocyty T pamięci w błonach śluzowych (które giną też poprzez tzw.
„bystander effect” przez receptory Fas – w efekcie nawet bez objawowego AIDS, na samym początku
układ odpornościowy dostaje porządnie „w kość”, bo traci pamięć immunologiczną w 80%, co nie daje
efektów od razu, ale jest niezłym początkiem Armageddonu). Wykorzystuje też komórki dendrytyczne
do „wślizgnięcia się” do organizmu (wiąże się z nimi za pomocą receptora lektynowego DC-SIGN). KD
wędrują do węzłów chłonnych i podczas prezentacji zakażają limfocyty T. Czasami mogą próbować
hamować zakażenie przez IFN‐α i niezidentyfikowany peptyd, więc nie są takie znowu głupie.
Następuje masywna proliferacja wirusa (podwajanie liczby co 6‐10 h) – mierząc ilość wirusowego RNA
we krwi, można określić aktualne tempo namnażania wirusa, a tym samym – szybkość zabijania
limfocytów Th.
Limfocyty Th mają przerąbane podwójnie, bo nie dość, że zdychają od wirusa, to jeszcze są atakowane
przez własne limfocyty CD8+ w ramach odpowiedzi na inwazję (coś jak radziecka armia – gdzie się nie
obrócisz, i tak Ci ktoś przypier...).
Odpowiedź CD8+ ma charakter oligoklonalny i jest dość silna – po pierwszym etapie ostrej infekcji
zmniejsza replikację wirusa i ma go przez pewien okres „pod kontrolą”. Ale HIV, z powodu omyłkowości
odwrotnej transkryptazy, może tak kosmicznie szybko mutować, że prędzej czy później „wymknie się”
spod kontroli limfocytów Tc (CTL), co doprowadzi do rozwoju choroby.
Wirus replikuje w obwodowych narządach limfatycznych, przez co niszczy je cały czas, nawet
w bezobjawowym okresie choroby. Cały czas ubywa limfocytów, bo zakażenie jest niesamowicie
masywne – trzeba pamiętać, że jest jeszcze pula prowirusów „uśpionych”, których jest ok. 100 razy
więcej niż aktywnych. Poza tym specyfika zakażenia polega na przewlekłej aktywacji układu
odpornościowego (wszystko działa na maksymalnych obrotach i zaczyna szwankować) – mnóstwo
limfocytów CD4 i CD8, nie ginie bezpośrednio z powodu HIV, ale ulega apoptozie.
HIV zaraża też makrofagi, których jednak nie zabija – makrofagi mogą stymulować apoptozę
limfocytów, a poza tym mają znaczenie w genezie zmian degeneracyjnych w OUN.
Krytyczna faza zakażenia następuje, gdy liczba limfocytów T CD4+ we krwi wyniesie <200/μl – w takim
stanie nieuniknione są infekcje oportunistyczne.
Polimorfizm MHC także ma wpływ na progresję do AIDS:
• HLA-B27 i HLA-B57 wiążą się z wolniejszą progresją zakażenia,
• Większa heterozygotyczność pod względem MHC I wiąże się z wolniejszą progresją (bo większa
różnorodność MHC pozwala na skuteczniejszą prezentację wirusa),
• HLA-DR14 wiąże się z gorszym rokowaniem w zakażeniu oportunistycznym Mycobacterium
avium.
Odpowiedź humoralna ma ograniczone znaczenie przy AIDS, przeciwciała wykorzystuje się jednak do
diagnostyki. Jeżeli diagnostyka na podstawie przeciwciał jest wątpliwa (np. u noworodków), stosuje się
technikę RT-PCR.
Punktem przełomowym w walce z AIDS było wprowadzenie HAART (highly acXve anXretroviral
treatment), czyli skojarzonej terapii inhibitorami odwrotnej transkryptazy i proteazy wirusowej.
Niestety, nawet najbardziej aktywna terapia nie prowadzi aktualnie do wyeliminowania wirusa, a im
intensywniej leczymy – tym silniejsze działania uboczne. Cały czas poszukiwane są nowe leki przeciw
AIDS, nakierowane na kluczowe białka w cyklu życiowym wirusa HIV (np. integrazę, białka
regulatorowe).
Nie ma na razie szczepionki przeciw AIDS, chociaż prace są prowadzone bardzo intensywnie.
Podstawowe napotkane problemy to:
• ogromna zmienność wirusa,
• małe znaczenie odpowiedzi humoralnej w zwalczaniu wirusa (tzn. wytworzenie przeciwciał anty‐
HIV w zasadzie nic nam nie daje),
• skomplikowana struktura białek otoczkowych,
• droga zakażenia przez błony śluzowe (trudne do zabezpieczenia),
• brak dobrego modelu zwierzęcego zakażenia HIV.
Wpływ niedożywienia na układ odpornościowy
Niedożywienie jest najczęstszą przyczyną niedoboru odporności na świecie, prowadzi do:
• znacznego spadku odporności na gruźlicę, zapalenie płuc, odrę, biegunki infekcyjne,
• spadku skuteczności szczepionek,
• upośledzenia przede wszystkim odporności komórkowej, fagocytozy i wydzielania cytokin, IgA
i dopełniacza,
• zaniku grasicy i stref grasiczozależnych,
• zaburzenia czynności limfocytów T (niedobór Zn, Fe, wit. A, E, B i kwasu foliowego).
Inne przyczyny wtórnego niedoboru odporności:
• Wirus odry,
• Nowotwory,
• Przewlekła niewydolność nerek,
• Cukrzyca,
• Mocznica (poprzez stymulację przytarczyc do wydzielania parathormonu),
• Jatrogenne niedobory (leki immunosupresyjne),
• Alkoholizm i narkomania.
b. wtórne (nabyte) – przez wpływ czynników zewnętrznych lub współistniejącą chorobą