NEUROFIZJOLOGIA DRÓG

NEUROFIZJOLOGIA DRÓG

ODDECHOWYCH

ODDECHOWYCH

1. Drogi oddechowe człowieka zaopatrywane są przez

1. Drogi oddechowe człowieka zaopatrywane są przez

włókna:

włókna:



czuciowe

czuciowe



autonomiczne (współczulne i przywspółczulne)

autonomiczne (współczulne i przywspółczulne)

2. Układ autonomiczny reguluje czynność mięśni

2. Układ autonomiczny reguluje czynność mięśni

gładkich oskrzeli, naczyń płucnych i gruczołów

gładkich oskrzeli, naczyń płucnych i gruczołów

śluzowych

śluzowych

3. Drażnienie receptorów czuciowych w oskrzelach oraz

3. Drażnienie receptorów czuciowych w oskrzelach oraz

w górnych drogach oddechowych przez czynniki takie

w górnych drogach oddechowych przez czynniki takie

jak dym, kurz, SO2, zimne powietrze, histaminę i inne

jak dym, kurz, SO2, zimne powietrze, histaminę i inne

mediatory prozapalne powoduje zwiększenie

mediatory prozapalne powoduje zwiększenie

aktywności układu przywspółczulnego

aktywności układu przywspółczulnego

LEKI ROZSZERZAJĄCE OSKRZELA

LEKI ROZSZERZAJĄCE OSKRZELA

UKŁAD WSPÓŁCZULNY

UKŁAD WSPÓŁCZULNY

1. Włókna pozazwojowe zaopatrują:

1. Włókna pozazwojowe zaopatrują:



gruczoły śluzowe

gruczoły śluzowe



zwoje układu przywspółczulnego

zwoje układu przywspółczulnego



mięśnie gładkie oskrzeli

mięśnie gładkie oskrzeli

Ich pobudzenie powoduje:

Ich pobudzenie powoduje:



wzrost wydzielania śluzu

wzrost wydzielania śluzu



przyspieszenie czynności rzęsek

przyspieszenie czynności rzęsek



hamowanie aktywności układu przywspółczulnego

hamowanie aktywności układu przywspółczulnego

2. Receptory

2. Receptory

β

β

2-adrenergiczne:

2-adrenergiczne:



Podstawowe znaczenie w rozszerzaniu oskrzeli

Podstawowe znaczenie w rozszerzaniu oskrzeli



Występują n

Występują n

a całej długości drzewa oskrzelowego

a całej długości drzewa oskrzelowego

od tchawicy do oskrzelików

od tchawicy do oskrzelików

UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY

UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY



Odśrodkowe włókna cholinergczne w nerwie błędnym

Odśrodkowe włókna cholinergczne w nerwie błędnym



Zwoje przywspółczulne w ścianie oskrzeli

Zwoje przywspółczulne w ścianie oskrzeli



Włókna pozazwojowe do komórek efektorowych: mięśnie

Włókna pozazwojowe do komórek efektorowych: mięśnie

gładkie oskrzeli, naczyń krwionośnych i gruczoły śluzowe

gładkie oskrzeli, naczyń krwionośnych i gruczoły śluzowe



Pobudzenie układu przywspółczulnego powoduje skurcz

Pobudzenie układu przywspółczulnego powoduje skurcz

oskrzeli i wzrost wydzielania śluzu

oskrzeli i wzrost wydzielania śluzu



Neuroprzekaźnikiem w tym układzie jest acetylocholina,

Neuroprzekaźnikiem w tym układzie jest acetylocholina,

działająca na receptory muskarynowe

działająca na receptory muskarynowe



Występuje 5 receptorów muskarynowych, w drogach

Występuje 5 receptorów muskarynowych, w drogach

oddechowych 3:

oddechowych 3:

- M1

- M1

- w zwojach przywspółczulnych, wzmacniają bodziec

- w zwojach przywspółczulnych, wzmacniają bodziec

cholinergiczny

cholinergiczny

- M3

- M3

- w komórkach docelowych

- w komórkach docelowych

- M2

- M2

– autoreceptory działające na zasadzie ujemnego

– autoreceptory działające na zasadzie ujemnego

sprzężenia zwrotnego, zmniejszają wydzielania

sprzężenia zwrotnego, zmniejszają wydzielania

acetylocholiny

acetylocholiny

β

β

-MIMETYKI

-MIMETYKI

RYS HISTORYCZNY

RYS HISTORYCZNY

1901 – odkrycie adrenaliny

1901 – odkrycie adrenaliny

1903 – zastosowanie adrenaliny podskórnie

1903 – zastosowanie adrenaliny podskórnie

1929 – zastosowanie adrenaliny wziewnie

1929 – zastosowanie adrenaliny wziewnie

1940 – zsyntetyzowanie izoprenaliny

1940 – zsyntetyzowanie izoprenaliny

1948 – odkrycie receptora alfa i beta

1948 – odkrycie receptora alfa i beta

1967 – wyróżnienie receptorów beta1 i beta2

1967 – wyróżnienie receptorów beta1 i beta2

1968 – zastosowanie salbutamolu

1968 – zastosowanie salbutamolu

1986/1987 – zastosowanie formoterolu i salmeterolu

1986/1987 – zastosowanie formoterolu i salmeterolu

RECEPTOR

RECEPTOR

β

β

2 – adrenergiczny

2 – adrenergiczny

PODSTAWOWE INFORMACJE

PODSTAWOWE INFORMACJE

Stanowią 80% receptorów

Stanowią 80% receptorów

β

β

w płucach

w płucach

W 54% są homologiczne z receptorami

W 54% są homologiczne z receptorami

β

β

1, stanowią do 40%

1, stanowią do 40%

receptorów w komorach i do 55% w przedsionkach serca (jest to

receptorów w komorach i do 55% w przedsionkach serca (jest to

odpowiedzialne za efekty uboczne

odpowiedzialne za efekty uboczne

β

β

- mimetyków)

- mimetyków)

Zbudowane z 413 aminokwasów tworzących 7 przeszywających

Zbudowane z 413 aminokwasów tworzących 7 przeszywających

błonę komórkową spirali, które w przestrzeni pozakomórkowej

błonę komórkową spirali, które w przestrzeni pozakomórkowej

tworzą miejsca wiązania ligandów

tworzą miejsca wiązania ligandów

90% to receptory w ścianach pęcherzykach płucnych, pozostałe

90% to receptory w ścianach pęcherzykach płucnych, pozostałe

znajdują się na komórkach mm gładkich oskrzeli, kk nabłonkowych,

znajdują się na komórkach mm gładkich oskrzeli, kk nabłonkowych,

kk śródbłonkowych i kk tucznych

kk śródbłonkowych i kk tucznych

Każda komórka mm gładkich oskrzeli zawiera ich 30 – 40 tyś

Każda komórka mm gładkich oskrzeli zawiera ich 30 – 40 tyś

Wykazano brak różnic w liczbie receptorów u osób zdrowych i

Wykazano brak różnic w liczbie receptorów u osób zdrowych i

chorych na astmę oskrzelową

chorych na astmę oskrzelową

RECEPTOR

RECEPTOR

β

β

2 – adrenergiczny

2 – adrenergiczny

MECHANIZM AKTYWACJI

MECHANIZM AKTYWACJI

AC – cyklaza adenylowa

AC – cyklaza adenylowa

ATP – adenozynotrójfosforan

ATP – adenozynotrójfosforan

PKG – kinaza proteinowa G

PKG – kinaza proteinowa G

PKA – kinaza proteinowa A

PKA – kinaza proteinowa A

RECEPTOR

RECEPTOR

β

β

2 – adrenergiczny

2 – adrenergiczny

FUNKCJE

FUNKCJE

1.

1.

OSKRZELA:

OSKRZELA:

Mm gładkie:

Mm gładkie:

- Rozkurcz oskrzeli centralnych i obwodowych
- Hamowaqnie proliferacji kk mm gładkich (opóźnianie remodelingu

)

)

Nabłonek:

Nabłonek:

- Nasilenie transportu jonowego
- Wydzielenia czynnika rozkurczającego oskrzela

Gruczoły śluzowe:

Gruczoły śluzowe:

- Nasilenie wydzielania
- Przyspieszenie ruchu rzęsek
- Przyspieszenie oczyszczania oskrzeli

Neurony cholinergiczne:

Neurony cholinergiczne:

- Hamowanie wydzielania acetylocholiny

Neurony czuciowe:

Neurony czuciowe:

- Hamowanie wydzielania neuropeptydów

Naczynia krwionośne:

Naczynia krwionośne:

- Rozszerzenie, uszczelnienie śródbłonków
- Zmniejszenie przesiąkania osocza

RECEPTOR

RECEPTOR

β

β

2 – adrenergiczny

2 – adrenergiczny

FUNKCJE

FUNKCJE

2.

2.

TKANKA PŁUCNA:

TKANKA PŁUCNA:

Pneumocyty typu I: zwiększenie resorpcji płynu
Pneumocyty typu II: nasilenie wytwarzania surfaktantu
Naczynia włosowate: rozszerzenie

3. KOMÓRKI ZAPALNE:

Komórki tuczne: hamowanie wytwarzania przekaźników PAF, PGD2, LTC4,
LTD 4
Eozynofile: hamowanie uwalniania ECP
Limfocyty: hamowanie proliferacji i uwalniania cytokin, wytwarzanie
przeciwciał
Neutrofile: hamowanie enzymów lizosomalnych, rodników tlenowych i
przekaźników zapalnych

RECEPTOR

RECEPTOR

β

β

2 – adrenergiczny

2 – adrenergiczny

WARIANTY GENETYCZNE

WARIANTY GENETYCZNE

Kodowany przez gen bez intronów, zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 5.
Występuje w postaci 9 odmian na skutek 9 punkowych mutacji w pozycjach:

-

252, 523, 1053, 1098 i 1239 (mutacje synonimiczne – nie powodują zmiany
aminokwasu).

-

46 (poz 16: Arg-Gly), 79 (poz 27: Gln-Glu), 100 (poz 34: Wal-Met), 491 (poz 164: Thr-
Ile)
Warianty te występują z podobną częstością u osób zdrowych i chorych na AO – nie mogą
być przyczyną astmy, ale mogą mieć wpływ na przebieg choroby, gdy ta się ujawni:

-

Wariant Ile164 – odmienne wiązanie agonistów i zmniejszenie ekspresji po stymulacji
agonistą

-

Wariant Gly16 i Gln27 – nasilone zmniejszenie ekspresji po ekspozycji na agonistę
(wariant Glu27 – chroni przed tym zjawiskiem)

-

Glu27 – zmniejszenie nadreaktywności dróg oddechowych

-

Arg16 – większe nasilenie świstów w czasie zakażenia, lepsza odpowiedź na
rozszerzające działanie salbutamolu ale zmniejszona wrażliwość na ochronę oskrzeliu
chorych regularnie przyjmujących GKS.

-

Gly16 – może determinować do rozwoju tolerancji na leki rozszerzające oskrzela

PODZIAŁ

PODZIAŁ

β

β

2 – mimetyków

2 – mimetyków

I.

I.

β

β

2 – mimetyki niewybiórcze

2 – mimetyki niewybiórcze

II.

II.

β

β

2 – mimetyki wybiórcze

2 – mimetyki wybiórcze

1. Krótkodziałające

1. Krótkodziałające

2. Długodziałające szybkodziałające

2. Długodziałające szybkodziałające

długodziałające

długodziałające

β

β

2 – MIMETYKI NIEWYBIÓRCZE

2 – MIMETYKI NIEWYBIÓRCZE

1.

1.

ADRENALINA:

ADRENALINA:

Odkryta w 1901 roku
Działa na receptory β i α
Należy do amin katechowolych, chemicznie niestabilna, krótki czas działania
Początkowo podawana pozajelitowo (podskórnie), następnie wziewnie w
aerozolu
Przynosi szybkie ustąpienie dolegliwości, ale jest kardiotoksyczna (5 – krotny
wzrost śmiertelności w porownaniu do chorych na astmę nie leczonych
adrenaliną) i szybko powoduje zjawisko tolerancji

2.

2.

IZOPRENALINA:

IZOPRENALINA:

Zsyntetyzowana w 1940 toku
Działa na receptory β1 i β2
Należy do amin katecholowych, chemicznie niestabilne, krótki czas dziełania
Bardziej wybiórcza od adrenaliny, ale nadal wywoływała podobne do niej
(choć mniej nasilone) efekty uboczne

β

β

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

KRÓTKODZIAŁAJĄCE

KRÓTKODZIAŁAJĄCE

1.

1.

FENOTEROL:

FENOTEROL:

Rezorcynolowa pochodna orcyprenaliny o nieistotnym wpływie na receptor

Rezorcynolowa pochodna orcyprenaliny o nieistotnym wpływie na receptor

α

α

Średnia wybiórczość do receptora

Średnia wybiórczość do receptora

β

β

2

2

Działa dłużej niż izoprenalina (4 – 6 h) i ma mniejszy wpływ na częstość rytmu serca

Działa dłużej niż izoprenalina (4 – 6 h) i ma mniejszy wpływ na częstość rytmu serca

2.

2.

SALBUTAMOL:

SALBUTAMOL:

Uzyskany przez modyfikację jądra katecholowego

Uzyskany przez modyfikację jądra katecholowego

Adrenaliny

Adrenaliny

Hydrofilny - szybki początek działania

Hydrofilny - szybki początek działania

Nie jest rozkładany przez metylotransferazę

Nie jest rozkładany przez metylotransferazę

katecholową (dłuższe działanie niż izoprenalina), ale

katecholową (dłuższe działanie niż izoprenalina), ale

słabo wiąże się z receptorem i dyfunduje do krążenia

słabo wiąże się z receptorem i dyfunduje do krążenia

(czas działania jak fenoterol 4 -6 h).

(czas działania jak fenoterol 4 -6 h).

Nieistotny wpływ na receptor

Nieistotny wpływ na receptor

α

α

i 500 x większa wybiórczość wobec rec

i 500 x większa wybiórczość wobec rec

β

β

2 niż

2 niż

β

β

1

1

Jeden z najszerzej stosowanych

Jeden z najszerzej stosowanych

β

β

2 – mimetyków

2 – mimetyków

3.

3.

TERBUTALINA

TERBUTALINA

:

:

β

β

2 – mimetyk niekatecholaminowy.

2 – mimetyk niekatecholaminowy.

Charakterystyka jak salbutamol.

Charakterystyka jak salbutamol.

β

β

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

KRÓTKODZIAŁAJĄCE – ograniczenia

KRÓTKODZIAŁAJĄCE – ograniczenia

stosowania

stosowania

1.

Krótki czas działania (4 – 6 godzin).

2.

Stosowane tylko jako leki doraźne „w razie potrzeby”

3.

Nieskuteczne u chorych wymagających ciągłej terapii
rozszerzającej oskrzela i długotrwałego zapobiegania
skurczowi (np. astma z objawami nocnymi)

β

β

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

DŁUGODZIAŁAJĄCE

DŁUGODZIAŁAJĄCE

1.

1.

FORMOTEROL:

FORMOTEROL:

Pochodna fenyloetanoloaminy
Jest umiarkowanie lipofilny,

wnika w błony komórkowe mm oskrzeli
i stamtąd jest stopniowo uwalniany –
dzięki temu działa długo (do 12 h);
część pozostaje jednak w fazie wodnej,
natychmiast aktywuje receptor β2
i szybko rozszerza oskrzela (1-3 minuty)

Pełny agonista receptora β2
Uzyskuje 80% maksymalnej aktywacji receptora

β2

Rozszerza oskrzela 100 x silniej niż salmeterol i 300 x silniej niż salbutamol
Stosowany może być zarówno do leczenia ostrych objawów astmy jak i

regularnego stosowania w celu zapobiegania skurczowi oskrzeli

NOWA KLASYFIKACJA:

NOWA KLASYFIKACJA: Szybkodziałający.

β

β

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

DŁUGODZIAŁAJĄCE

DŁUGODZIAŁAJĄCE

2.

2.

SALMETEROL

SALMETEROL

Pochodna fenyloetanoloaminy

z wydłużonym alifatycznym łańcuchem
Bocznym (wlaściwości silnie lipofilne)

10000 x bardziej lipofilny od salbutamolu,

przemieszcza się szybko do błony komórkowej
i dyfunduje wzdłuż niej z prędkością 2 um/s
(aby dyfundować przez tkanki musi ciągle
przemieszczać się z jednej błony komórkowej
do drugiej – jest to proces powolny –
tłumaczy to późniejszy początek działania
niż fenoterol (po około 30 min).

Powoli dyfunduje z błony komórkowej + teoria kotwiczącego wiązania

alifatycznego łańcucha bocznego = długotrwała aktywacja receptora β2 → długi

czas działania
Częściowy agonista receptora β2
Przeznaczony jest do regularnego stosowania w celu zapobiegania skurczowi

oskrzeli ale nie do leczenia ostrych objawów astmy i szybkiego znoszenia

obturacji.

NOWA KLASYFIKACJA: Długodziałający

OBECNE ZASTOSOWANIE

OBECNE ZASTOSOWANIE

β

β

2 - mimetyków

2 - mimetyków

1.

1. KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Leki znoszące objawy - tylko w leczeniu doraźnym
Regularne stosowanie powoduje pogorszenie kontroli astmy, pogorszenie

czynności płuc, zwiększenie reaktywności oskrzeli i wzrost śmiertelności

2. DŁUGODZIAŁAJĄCE:

Formoterol 12 ug 1 - 2 x dziennie i Salmeterol 50 ug 2 x dziennie

Formoterol 12 ug 1 - 2 x dziennie i Salmeterol 50 ug 2 x dziennie

stosowane zawsze łącznie z GKS!!!:

stosowane zawsze łącznie z GKS!!!:

Poprawa czynności płuc i kontroli astmy

Poprawa czynności płuc i kontroli astmy

Pozwala zmniejszyć dawki GKS a w konsekwencji zmniejszyć ryzyko

Pozwala zmniejszyć dawki GKS a w konsekwencji zmniejszyć ryzyko

kortykoterapii wziewnej (powstawanie sińców, ścieńczenia skóry, zaćmy,

kortykoterapii wziewnej (powstawanie sińców, ścieńczenia skóry, zaćmy,

przyrostu masy ciała, grzybicy jamy ustnej i chrypki)

przyrostu masy ciała, grzybicy jamy ustnej i chrypki)

Odstawienie GKS (przy równoczesnym stosowaniu

Odstawienie GKS (przy równoczesnym stosowaniu

β

β

2 -

2 -

mimetyków)

mimetyków)

powoduje wzrost częstości zaostrzeń astmy!!!

powoduje wzrost częstości zaostrzeń astmy!!!

WNIOSEK:

WNIOSEK: β2 – mimetyki umożliwiają zmniejszenie dawkiGKS wziewnych (jeśli

są stosowane łącznie) ale nie wykazują działania przeciwzapalnego i

samodzielnie stosowane nie zapewniają dobrej kontroli astmy.

TACHYFILAKSJA

TACHYFILAKSJA

Brak wrażliwości na kolejne pobudzenie

Brak wrażliwości na kolejne pobudzenie

β

β

2

2

receptora przez

receptora przez

β

β

2

2

mimetyk. Może przybierać 2 formy:

mimetyk. Może przybierać 2 formy:

1.

UNCOUPLING:

Utrata zdolności łączenia z receptorem – proces szybki, krótkotrwały i

odwracalny, pojawia się w ciągu sekund lub minut, wiąże się z fosforylacją.
Liczba receptorów pozostaje nie zmieniona, a usunięcie agonisty powoduje
powrót zdolności receptora do odpowiedzi na ponowne pobudzenie.

2. DOWN REGULATION (Tachyfilaksja):
Wymaga trwającego wiele godzin pobudzenia receptora. Dochodzi do

nieodwracalnej utraty receptorów a po usunięciu agonisty następuje
długotrwała (24 – 48 godz) regeneracja zdolności do odpowiedzi receptora
na ponowne pobudzenie (związana z syntezą białek receptorowych)

ZAPOBIEGANIE: dołączenie do β2 mimetyka sterydu (przywraca

wrażliwość receptora β2 na agonistę)

SKUTKI UBOCZNE

SKUTKI UBOCZNE

β

β

2 - mimetyków

2 - mimetyków

Głównie po stosowaniu doustnym lub pozajelitowym.

Głównie po stosowaniu doustnym lub pozajelitowym.

1.

1. OGÓLNOUSTROJOWE:

Drżenia mięśniowe
Zwiększenie stężenia glukozy i kwasu mlekowego
Zmniejszenie stężenia K i Ca w surowicy
Bóle głowy

2. KARDIOLOGICZNE:

Kołatania serca
Tachykardia
Zaburzenia rytmu
Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (głównie długodziałające – w

przypadku ciężkiego przedawkowania) – ryzyko „torsades de pointe”

ZAPOBIEGANIE: Stosowanie leków wziewnych w zaleconych,

najmniejszych skutecznych dawkach. Zapobieganie tachyfilaksji stosując

GKS wziewne (uwrażliwiają receptor β2 na β2 – mimetyki.

PREPARATY

PREPARATY

β

β

2 – mimetyków

2 – mimetyków

1. KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Stosowane w razie potrzeby celem przerwania napadu duszności

Salbutamol: Salbutamol, Ventolin, Ventodisc, Salbupart
Fenoterol: Berotec
Terbutalina: Bricanyl Turbuhaler

2. DŁUGODZIAŁAJĄCE:

Stosowane 1 - 2 razy dziennie celem kontroli zaostrzeń astmy –

profilaktyka napadów duszności

Salmeterol: Serevent disc, aerosol
Formoterol: Foradil, Oxodil,

Zafiron, Oxis Turbuhaler

DAWKOWANIE

DAWKOWANIE

β

β

2 - mimetyków

2 - mimetyków

1.

1.

KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Salbutamol: 100 ug
Fenoterol: 100 lub 200 ug
Terbutalina: 500 ug

2. DŁUGODZIAŁAJĄCE:

Salmeterol: 25 – 100 ug w 1 – 2 dawkach dobowych
Formoterol: 24 – 48 ug w 2 dawkach

CHOLINOLITYKI

CHOLINOLITYKI



Leki blokujące receptory muskarynowe

Leki blokujące receptory muskarynowe



Powodują rozkurcz mięśni gładkich i zmniejszenie

Powodują rozkurcz mięśni gładkich i zmniejszenie

produkcji śluzu co poprawia drożność oskrzeli

produkcji śluzu co poprawia drożność oskrzeli



Zmniejszają patologiczne napięcie mięśni oskrzeli

Zmniejszają patologiczne napięcie mięśni oskrzeli



Zapobiegają odruchowemu skurczowi oskrzeli

Zapobiegają odruchowemu skurczowi oskrzeli

wywołanemu pobudzeniem zakończeń nerowych

wywołanemu pobudzeniem zakończeń nerowych



Zapobiegają nocnej obturacji związanej z wagotomią

Zapobiegają nocnej obturacji związanej z wagotomią



Dostępne cholinolityki:

Dostępne cholinolityki:



Bromek oksytropium (Tersigat)

Bromek oksytropium (Tersigat)



Bromek tiotropium (Spiriva)

Bromek tiotropium (Spiriva)



Bromek ipratropium (Atrovent)

Bromek ipratropium (Atrovent)

BROMEK IPRATROPIUM

BROMEK IPRATROPIUM



Nieselektywny antagonista receptorów muskarynowych

Nieselektywny antagonista receptorów muskarynowych



Działając na M1 i M3 powoduje rozkurcz oskrzeli

Działając na M1 i M3 powoduje rozkurcz oskrzeli



Działając na M2 powoduje wzrost wydzielania

Działając na M2 powoduje wzrost wydzielania

acetylocholiny, może spowodować paradoksalny skurcz

acetylocholiny, może spowodować paradoksalny skurcz

oskrzeli

oskrzeli



Krótkodziałający (5 - 6 godzin), stosowany 4 x na dobę

Krótkodziałający (5 - 6 godzin), stosowany 4 x na dobę



Początek po 5-10 min, maksimum działania po 30 - 60min

Początek po 5-10 min, maksimum działania po 30 - 60min



W formie aerozolu (w inhalatorze ciśnieniowym, 20

W formie aerozolu (w inhalatorze ciśnieniowym, 20

ug/wdech)

ug/wdech)

lub roztworu do inhalacji

lub roztworu do inhalacji



Dawkowanie:

Dawkowanie:

4 x 2 wdechy (4 x 40ug)

4 x 2 wdechy (4 x 40ug)

można zwiększyć do: 4 x 6 wdechów (4 x 120ug)

można zwiększyć do: 4 x 6 wdechów (4 x 120ug)

w zaostrzeniach: 250-500ug co 4 - 8 h w nebulizacji

w zaostrzeniach: 250-500ug co 4 - 8 h w nebulizacji

BROMEK IPRATROPIUM -

BROMEK IPRATROPIUM -

SKUTECZNOŚĆ

SKUTECZNOŚĆ

1. W porównaniu z krótkodziałającym

1. W porównaniu z krótkodziałającym

β

β

2-

2-

agonistą

agonistą

:

:



nieznaczna przewaga ipratropium

nieznaczna przewaga ipratropium



w

w

3 miesięcznej obserwacji zwiększenie FEV1 i FVC o

3 miesięcznej obserwacji zwiększenie FEV1 i FVC o

kilkadziesiąt mililitrów (podczas stosowania

kilkadziesiąt mililitrów (podczas stosowania

β

β

2-agonisty nie

2-agonisty nie

obserwowano takiego efektu)

obserwowano takiego efektu)



t

t

en korzystny wpływ utrzymywał się tylko około 1 rok

en korzystny wpływ utrzymywał się tylko około 1 rok

2. W

2. W

porównaniu z długodziałającym

porównaniu z długodziałającym

β

β

2-agonistą

2-agonistą

:

:



mniej korzyści ze stosowania ipratropium

mniej korzyści ze stosowania ipratropium



i

i

pratropium i

pratropium i

β

β

2-agoniści działają synergistycznie

2-agoniści działają synergistycznie



l

l

eki te rozszerzają oskrzela w różnych mechanizmach,

eki te rozszerzają oskrzela w różnych mechanizmach,

powodują silniejszy rozkurcz mięśni gładkich niż leki w

powodują silniejszy rozkurcz mięśni gładkich niż leki w

monoterapii

monoterapii



p

p

rzewlekłe stosowanie ipratropium nie zmienia tempa

rzewlekłe stosowanie ipratropium nie zmienia tempa

średniego rocznego spadku FEV1

średniego rocznego spadku FEV1

BROMEK TIOTROPIUM

BROMEK TIOTROPIUM



Charakteryzuje się znacznie wyższym

Charakteryzuje się znacznie wyższym

powinowactwem do M1 i M3 niż do M2 i bardzo

powinowactwem do M1 i M3 niż do M2 i bardzo

szybką dysocjacją leku związanego z M2

szybką dysocjacją leku związanego z M2



100 razy dłuższy czas połowicznej dysocjacji niż

100 razy dłuższy czas połowicznej dysocjacji niż

ipratropium

ipratropium



Wykazuje działanie rozszerzające oskrzela co

Wykazuje działanie rozszerzające oskrzela co

najmniej przez 24 godziny

najmniej przez 24 godziny



Dostępny w postaci inhalatora proszkowego

Dostępny w postaci inhalatora proszkowego



Zalecane stosowanie raz na dobę w dawce 18ug

Zalecane stosowanie raz na dobę w dawce 18ug



Brak tachyfilaksji na lek

Brak tachyfilaksji na lek

Tiotropium a naturalny

Tiotropium a naturalny

przebieg POChP

przebieg POChP



Przyjmowanie tiotropium powoduje

Przyjmowanie tiotropium powoduje



Zwiększenie FEV1 (o około 12% wartości

Zwiększenie FEV1 (o około 12% wartości

wyjściowej)

wyjściowej)



Istotne zmniejszenie odczuwania duszności

Istotne zmniejszenie odczuwania duszności



Spadek liczby zaostrzeń

Spadek liczby zaostrzeń



Spadek liczby hospitalizacji

Spadek liczby hospitalizacji



Zmniejszenie tempa spadku FEV1 do wartości

Zmniejszenie tempa spadku FEV1 do wartości

19ml/rok (jak u ludzi zdrowych)

19ml/rok (jak u ludzi zdrowych)



Istotne zmniejszenie rozdęcia płuc w

Istotne zmniejszenie rozdęcia płuc w

spoczynku i podczas wysiłku

spoczynku i podczas wysiłku

Bromek tiotropium a

Bromek tiotropium a

ipratropium

ipratropium



Korzyści ze stosowania tiotropium znacznie

Korzyści ze stosowania tiotropium znacznie

przewyższają te ze stosowania ipratropium

przewyższają te ze stosowania ipratropium



W badaniu Vicken i wsp po roku leczenia tiotropium

W badaniu Vicken i wsp po roku leczenia tiotropium

zwiększenie FEV1 o 120ml, po ipratropium spadek o

zwiększenie FEV1 o 120ml, po ipratropium spadek o

30ml w porównaniu z wartością wyjściową

30ml w porównaniu z wartością wyjściową



Inne korzyści w porównaniu z ipratropium

Inne korzyści w porównaniu z ipratropium



Poprawa wartości porannego i wieczornego PEF

Poprawa wartości porannego i wieczornego PEF



Mniejsze zużycie salbutamolu przyjmowanego

Mniejsze zużycie salbutamolu przyjmowanego

doraźnie

doraźnie



Zmniejszenie odczuwalnej duszności

Zmniejszenie odczuwalnej duszności



Poprawa jakości życia

Poprawa jakości życia



Zmniejszenie liczby zaostrzeń (o 24%)

Zmniejszenie liczby zaostrzeń (o 24%)

Bromek tiotropium a

Bromek tiotropium a

β

β

2

2

mimetyki

mimetyki



Tiotropium 18ug raz na dobę skuteczniej

Tiotropium 18ug raz na dobę skuteczniej

rozszerza oskrzela niż salmeterol 50ug i

rozszerza oskrzela niż salmeterol 50ug i

formoterol 16ug 2 razy na dobę

formoterol 16ug 2 razy na dobę



Korzyści ze stosowania tiotropium wyraźniejsze

Korzyści ze stosowania tiotropium wyraźniejsze

przy dłuższym stosowaniu (>24 tygodni) ze

przy dłuższym stosowaniu (>24 tygodni) ze

względu na występowanie efektu tachyfilaksji dla

względu na występowanie efektu tachyfilaksji dla

β

β

2 mimetyków

2 mimetyków



Zastosowanie kombinacji jednej dawki tiotropium

Zastosowanie kombinacji jednej dawki tiotropium

i jednej dawki formoterolu spowodowało większy

i jednej dawki formoterolu spowodowało większy

przyrost FEV1 niż dla każdego leku z osobna

przyrost FEV1 niż dla każdego leku z osobna

Objawy uboczne

Objawy uboczne

cholinolityków

cholinolityków

Podawane drogą wziewną:

Podawane drogą wziewną:

leki bezpieczne, rzadkie objawy uboczne

leki bezpieczne, rzadkie objawy uboczne

Zwykle występują przy przekroczeniu zalecanej dawki

Zwykle występują przy przekroczeniu zalecanej dawki



Suchość jamy ustnej, podrażnienie gardła

Suchość jamy ustnej, podrażnienie gardła



Gorzki smak w ustach

Gorzki smak w ustach



Ból głowy, nudności

Ból głowy, nudności



Zwiększone zaleganie moczu

Zwiększone zaleganie moczu



Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zaparcia

Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zaparcia



Nasilenie objawów jaskry, niewielkie zaburzenia

Nasilenie objawów jaskry, niewielkie zaburzenia

akomodacji

akomodacji



Paradoksalny skurcz oskrzeli – reakcja na substancję

Paradoksalny skurcz oskrzeli – reakcja na substancję

nośnikową lub przewaga blokowania receptora M2

nośnikową lub przewaga blokowania receptora M2

Przeciwwskazania do

Przeciwwskazania do

stosowania cholinolityków

stosowania cholinolityków



Uczulenie na atropinę i jej pochodne

Uczulenie na atropinę i jej pochodne



Uczulenie na lecytynę sojową i produkty pokrewne-

Uczulenie na lecytynę sojową i produkty pokrewne-

soja, orzechy arachidowe

soja, orzechy arachidowe



Ciąża i okres karmienia piersią

Ciąża i okres karmienia piersią



Jaskra z wąskim kątem przesączania

Jaskra z wąskim kątem przesączania

(przeciwwskazanie do nebulizacji)

(przeciwwskazanie do nebulizacji)



Łagodny przerost prostaty (powolne wdrażanie)

Łagodny przerost prostaty (powolne wdrażanie)



Stosowane drogą wziewną praktycznie nie

Stosowane drogą wziewną praktycznie nie

wykazują istotnych szkodliwych interakcji z innymi

wykazują istotnych szkodliwych interakcji z innymi

lekami

lekami

METYLOKSANTYNY

METYLOKSANTYNY

1. Naturalne alkaloidy metyloksantynowe:

1. Naturalne alkaloidy metyloksantynowe:

kofeina, teofilina, teobromina obecne w kawie,

kofeina, teofilina, teobromina obecne w kawie,

herbacie i kakao;

herbacie i kakao;

Działają:

Działają:

Rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli, naczyń

Rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli, naczyń

krwionośnych i przewodu pokarmowego;

krwionośnych i przewodu pokarmowego;

Kliniczne zastosowanie: teofilina i jej pochodna

Kliniczne zastosowanie: teofilina i jej pochodna

aminofilina.

aminofilina.

MECHANIZM DZIAŁANIA

MECHANIZM DZIAŁANIA

Nie jest do końca poznany, prawdopodobnie:

Nie jest do końca poznany, prawdopodobnie:

Hamowanie fosfodiesterazy (

Hamowanie fosfodiesterazy (

FDE katalizują rozkład

FDE katalizują rozkład

cAMP i cGMP, które wywołują rozkurcz mięśni gładkich

cAMP i cGMP, które wywołują rozkurcz mięśni gładkich

oskrzeli i hamują mediatory zapalenia w błonie śluzowej

oskrzeli i hamują mediatory zapalenia w błonie śluzowej

dróg oddechowych – metyloksantyny powodują wzrost

dróg oddechowych – metyloksantyny powodują wzrost

stężenie cAMP i cGMP wewnątrz komórek, co prowadzi do

stężenie cAMP i cGMP wewnątrz komórek, co prowadzi do

rozszerzenia oskrzeli i działania przeciwzapalnego );

rozszerzenia oskrzeli i działania przeciwzapalnego );

EFEKT:

EFEKT:



Rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli;

Rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli;



Zmniejszenie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej z

Zmniejszenie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej z

pobudzonych komórek tucznych;

pobudzonych komórek tucznych;



Pobudzanie ośrodka oddechowego i wzrost jego

Pobudzanie ośrodka oddechowego i wzrost jego

wrażliwości na dwutlenek węgla;

wrażliwości na dwutlenek węgla;



Stymulacja mięśni oddechowych.

Stymulacja mięśni oddechowych.

FARMAKOKINETYKA

FARMAKOKINETYKA

1. Całkowicie wchłaniają się z przewodu pokarmowego;

1. Całkowicie wchłaniają się z przewodu pokarmowego;

2. W 60% wiążą się z białkami osocza;

2. W 60% wiążą się z białkami osocza;

3. Rozszerzenie oskrzeli wykazuje korelację ze

3. Rozszerzenie oskrzeli wykazuje korelację ze

stężeniem we krwi –

stężeniem we krwi –

zakres terapeutyczny: 8 - 20

zakres terapeutyczny: 8 - 20

mg/l;

mg/l;

stężenie toksyczne: > 25 mg/l.

stężenie toksyczne: > 25 mg/l.

4. Eliminacja poprzez biotransformację w wątrobie

4. Eliminacja poprzez biotransformację w wątrobie

(90%) i wydalanie przez nerki (kumulacja u

(90%) i wydalanie przez nerki (kumulacja u

chorych > 60 rż z gorączką, uszkodzeniem

chorych > 60 rż z gorączką, uszkodzeniem

wątroby, niewydolnością prawokomorową serca);

wątroby, niewydolnością prawokomorową serca);

5. Przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki (u

5. Przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki (u

noworodków drżenia, tachykardia i wymioty);

noworodków drżenia, tachykardia i wymioty);

6. Metabolizm jest przyspieszony u palaczy tytoniu.

6. Metabolizm jest przyspieszony u palaczy tytoniu.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

1. OUN: niepokój, zaburzenia snu, bóle głowy, drżenia

1. OUN: niepokój, zaburzenia snu, bóle głowy, drżenia

mięśniowe, drgawki.

mięśniowe, drgawki.

2. Przewód pokarmowy: refluks żołądkowo-

2. Przewód pokarmowy: refluks żołądkowo-

przełykowy, nudności, wymioty, biegunka,

przełykowy, nudności, wymioty, biegunka,

krwotok z GOPP.

krwotok z GOPP.

3. Układ krążenia: spadek RR, zaburzenia rytmu i

3. Układ krążenia: spadek RR, zaburzenia rytmu i

przewodzenia, skurcze dodatkowe, częstoskurcze.

przewodzenia, skurcze dodatkowe, częstoskurcze.

4. Zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne:

4. Zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne:

hipokaliemia, hiperkalcemia, wzrost stężenia

hipokaliemia, hiperkalcemia, wzrost stężenia

kreatyniny i kwasu moczowego, hiperglikemia.

kreatyniny i kwasu moczowego, hiperglikemia.

4. Odczyny alergiczne.

4. Odczyny alergiczne.

PRZECIWWSKAZANIA

PRZECIWWSKAZANIA

1. Nadwrażliwość na metyloksantyny.

1. Nadwrażliwość na metyloksantyny.

2. Świeży zawał mięśnia sercowego, niestabilna

2. Świeży zawał mięśnia sercowego, niestabilna

dusznica bolesna.

dusznica bolesna.

3. Migotanie przedsionków z szybką czynnością serca.

3. Migotanie przedsionków z szybką czynnością serca.

4. Ciężkie nadciśnienie tętnicze.

4. Ciężkie nadciśnienie tętnicze.

5. Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

5. Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu.

odpływu.

6. Nadczynność tarczycy.

6. Nadczynność tarczycy.

7. Padaczka.

7. Padaczka.

8. Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.

8. Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.

9. Porfiria.

9. Porfiria.

LECZENIE ZATRUCIA

LECZENIE ZATRUCIA

Łagodne objawy:

Łagodne objawy:

1. Przerwać stosowanie;

1. Przerwać stosowanie;

2. Zbadać stężenie we krwi;

2. Zbadać stężenie we krwi;

3. Zmodyfikować dawkę.

3. Zmodyfikować dawkę.

Nasilone objawy:

Nasilone objawy:

1. Sprowokować wymioty, płukanie żołądka, węgiel aktywny;

1. Sprowokować wymioty, płukanie żołądka, węgiel aktywny;

Zaburzenia ze strony OUN (niepokój, drgawki):

Zaburzenia ze strony OUN (niepokój, drgawki):

1. Diazepam dożylnie do 15 mg.

1. Diazepam dożylnie do 15 mg.

Zaburzenia rytmu serca:

Zaburzenia rytmu serca:

1. Pacjenci bez astmy: Propranolol dożylnie 1 mg co 5-10 min

1. Pacjenci bez astmy: Propranolol dożylnie 1 mg co 5-10 min

do dawki maksymalnej 0,1 mg/kg.

do dawki maksymalnej 0,1 mg/kg.

2. Pacjenci z astmą: Werapamil.

2. Pacjenci z astmą: Werapamil.

Szczególnie ciężkie zatrucia:

Szczególnie ciężkie zatrucia:

1, Hemoperfuzja lub hemodializa.

1, Hemoperfuzja lub hemodializa.

PREPARATY

PREPARATY

1. Dożylne:

1. Dożylne:

Aminofilina

Aminofilina

Thoephyllinum

Thoephyllinum

2. Doustne:

2. Doustne:

Euphyllin long

Euphyllin long

Euphyllin CR retard

Euphyllin CR retard

Theospirex

Theospirex

Theovent

Theovent

Theoplus

Theoplus

Theophyllinum

Theophyllinum