PRZEKWITANIE

I

MENOPAUZA

Przekwitanie - Klimakterium

Proces fizjologiczny, naturalnie

występujący w życiu kobiety

Następstwo stopniowego wygasania

czynności jajników

Etap przejściowy między okresem

rozrodczym a początkiem

starzenia się

OBJAWY KLIMAKTERIUM

objawy wygaśnięcia estrogennej funkcji jajników:

uderzenia gorąca, nocne poty, zawroty głowy, kołatanie
serca, osłabienie, drażliwość, depresja, bóle głowy, bóle
stawów, suchość pochwy

stopień nasilenia - WSKAŹNIK KUPPERMANA

objawy występują u 85% kobiet,
w tym 30% - ciężkie,
u 57% utrzymują się nawet do 10 lat po menopauzie

Okres przedklimakteryczny

Jajnik starzeje się po 35 roku życia w

postępie geometrycznym

Niewydolność ciałka żółtego
Ograniczenie płodności, plamienia

przedmiesiączkowe i okołoowulacyjne

Nowotwory
hormonozależne i mastopatie

Premenopauza

Okres kilku lat przed wystąpieniem

menopauzy, około 6 lat

Spadek produkcji inhibiny jajnikowej
Stopniowy zanik cyklicznego wydzielania LH
Zmniejszenie odpowiedzi jajnika na bodźce

gonadotropowe

Obniżenie produkcji estrogenów
Wzrost stężenia gonadotropin głównie FSH
Stosunek FSH do LH >1
Cykle jednofazowe bezowulacyjne

PREMENOPAUZA



spadek wysokości pulsów LH



spadek stężenia progesteronu w II fazie
cyklu



cykle jednofazowe



hyperestrogenizm względny

POSTĘPOWANIE
suplementacja gestagenna II fazy cyklu

Premenopauza – objawy kliniczne

Nieregularne cykle
Obfite i krwotoczne miesiączki
Krwawienia czynnościowe
Niepłodność
Nowotwory
hormonozależne i
mastopatie

Menopauza

Ostatnia miesiączka w życiu
Krwawienie występujące ok. 50 r.ż.
Brak krwawienia przez kolejne 12 miesięcy,

po wykluczeniu patologicznych przyczyn
tego stanu

Występuje gdy stężenie estradiolu jest niższe

niż 50 pg/ml

Postmenopauza

Rozpoczyna się 12 miesięcy po menopauzie
Jajnik nie produkuje estrogenów lub ich minimalne

ilości

Wzrost stężenia gonadotropin

Zmniejszenie wydzielania hormonu wzrostu i IGF
Bardzo niskie stężenie progesteronu pochodzenia

nadnerczowego

Po menopauzie jajnik produkuje niewielkie ilości

testosteronu głównie w komórkach zrębu

Głównym źródłem androgenów są nadnercza

Zwiększona konwersja obwodowa androgenów w

estron warunkowana przez wzrost aktywności

aromatazy głównie w tkane tłuszczowej

Głównym źródłem estrogenów staje się tkanka

tłuszczowa

Postmenopaza – czy jajnik

jest nieczynną tkanką

łączną?

Po chirurgicznym usunięciu jajników w okresie

pomenopauzalnym znamiennie spada stężenie

estrogenów i testosteronu w surowicy krwi

Stężenie estrogenów w homogenetach tkanki

jajnikowej jest około 100x wyższe niż w

surowicy krwi

Po menopauzie występuje wysokie stężenie

aromatazy w homogenatach tkanki jajnikowej

W homogenatach tkanki jajnikowej stężenie

testosteronu jest wielokrotnie wyższe niż w

surowicy krwi

Postmenopauza –objawy

kliniczne

Objawy wypadowe – zaburzenia

wegetatywne



Napadowe uczucie gorąca



Napadowe poty



Zawroty i bóle głowy



Kołatanie serca



Parestezje



Bóle stawów i mięśni



Zaparcia

Postmenopauza –objawy

kliniczne

Objawy somatotroficzne



zmiany zanikowe w drogach moczowo-płciowych



Zmiany zanikowe w pochwie, ścieńczenie jej ścian,

zmniejszenie wilgotności, zmniejszenie zawartości

glikogenu w komórkach nabłonka pochwy i wzrost

pH, zanikowe zapalenie pochwy



Zmiany zanikowe macicy, jajowodów, jajników,

gruczołów sutkowych



Wysiłkowe nietrzymanie moczu, częstomocz, bolesne

oddawanie moczu

Inne zmiany



Choroby układu krążenia



Zmiany zanikowe skóry i sutków



Osteoporoza

Postmenopauza –objawy

kliniczne

Zaburzenia psychiczne



Zaburzenia snu



Drażliwość



Chwiejność nastroju



Nastrój depresyjny



Trudności z koncentracją uwagi



Osłabienie pamięci



Stan wyczerpania nerwowego



Psychozy

BIOCHEMICZNE WYKŁADNIKI

OKRESU POMENOPAUZALNEGO



stężenie inhibiny jajnikowej



stężenie E

2

w surowicy < 30 pg/ml



stężenie FSH w surowicy > 40 mIU/ml

Okres pomenopauzalny - leczenie

WSKAZANIA DO HTZ



poprawa komfortu życia



zagrożenie osteoporozą



ochrona przed zmianami wstecznymi w
obrębie dolnego odcinka dróg
moczowych



pierwotna profilaktyka miażdżycy (?)

WSKAŹNIK ZAGROŻENIA

MIAŻDŻYCĄ



stężenie CRP w surowicy krwi

CHOROBY UKŁADU

KRĄŻENIA



do

50 roku życia częściej u mężczyzn



po

50 roku życia częściej u kobiet



najczęstsza przyczyna zgonów wśród
kobiet po 50 roku życia – choroba
wieńcowa i incydenty naczyniowo
mózgowe

ESTROGENY

podstawowe regulatory proliferacji i
różnicowania tkanek docelowych :
drogi rodne, gruczoły piersiowe,
układ sercowo-naczyniowy, układ
szkieletowy

oddziaływanie mitogenne
oddziaływanie antydiuretyczne

RECEPTORY

ESTROGENOWE



Receptory jądrowe ERα i Erβ (odpowiedź
genomowa)
różna ekspresja narządowa obu
receptorów :
ERα dominują w gruczołach piersiowych,
macicy, szyjce macicy, pochwie
ERβ dominują w jajnikach



Receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe
głównie w komórkach nerwowych oraz
naczyń krwionośnych (odpowiedź szybka,
niegenomowa)

SUPLEMENTACJA

ESTROGENOWA



estrogeny
skoniugowane



walerianian estradiolu



17β estradiol

SERM

Selective Estrogen Receptor Modulator

posiadają antagonistyczny do E wpływ na
receptory w gruczole piersiowym i
endometrium

posiadają agonistyczny wpływ na procesy

przebudowy tkanki kostnej oraz metabolizm
lipidów

RALOXIFEN (Evista)

TAMOXIFEN (starsza generacja)

CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB UKŁADU

KRĄŻENIA, A ESTROGENY

o

kres

Estrogenoterapia

pomenopauzalny

p.o.

TTS

OPÓR NACZYNIOWY

tętnica maciczna







tętnica szyjna







CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB

UKŁADU KRĄŻENIA, A ESTROGENY

Okres

Estrogenoterapia

pomenopauzalny

p.o

.

TTS

HDL2



 



Ch-LDL







Trójglicerydy







Substraty reniny





0/

RR



0/

0/

Insulina na czczo



0/



Prostacyklina



0/



Czynniki prokoagulacyjne

VII i X

0/



WPŁYW ESTROGENÓW NA GOSPODARKĘ LIPIDOWĄ

Okres pomenopauzalny

p.o.

TTS

cholesterol całk.







HDL



 



LDL







VLDL







TG



0/



OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW

NA UKŁAD KRĄŻENIA



korzystny wpływ na gospodarkę lipidową



wzrost stężenia prostacykliny (rozszerza
naczynia i zwiększa przepływ krwi w
naczyniach wieńcowych)



wpływ na metabolizm węglowodanów
(zależy do drogi podania E - pozajelitowa
korzystna, doustna niekorzystna)



ciśnienie krwi (zależy od drogi podania E -
pozajelitowa zmniejsza, doustna zwiększa)

OCHRONNY WPŁYW

ESTROGENÓW NA UKŁAD

KRĄŻENIA



śródbłonek naczyń posiada receptory E



E

2

rozszerza naczynia wieńcowe serca



E

2

posiada pewną aktywność podobną do

blokerów kanału wapniowego (Nifedipina)



E

2

zwiększa stężenie prostacykliny (rozszerza

naczynia)



E

2

zwiększa przepływ krwi i obniża współczynnik

pulsacji w tętnicy szyjnej, mózgu i macicznej



E

2

hamuje płytkową produkcję tromboksanu A

2

(kurczy naczynia)

KORZYŚCI ZE STOSOWANIA

GESTAGENÓW



zmniejszają częstość występowania
raka endometrium



nasilają ochronny wpływ estrogenów
na metabolizm kości



zmniejszają ryzyko wznowy
endometriozy



osłabiają indukowany przez estrogeny
stosowane doustnie wzrost stężenia
trójglicerydów

NIEKORZYSTNE

ODDZIAŁYWANIE GESTAGENÓW



zmniejszają ochronny wpływ
estrogenów na układ naczyniowo -
sercowy



niekiedy objawy uboczne - wzdęcie,
depresja



niekiedy obrzmienie gruczołów
sutkowych



nie zmniejszają ryzyka rozwoju raka
sutka !

METABOLIZM WĘGLOWODANÓW

PO MENOPAUZIE



pogarsza się metabolizm
węglowodanów



zmniejsza się liczba obwodowych
receptorów insulinowych - zwiększa się
insulinooporność



zmniejsza się wydzielanie insuliny
zależne od troficznego działania E na
trzustkę

WPŁYW ESTROGENÓW NA

METABOLIZM WĘGLOWODANÓW



E

2

podawany przezskórnie obniża stężenie

insuliny na czczo i zwiększa jej klirens,
podawany doustnie nie ma takiego wpływu



E

2

zmniejsza insulinooporność, E

skoniugowane mają działanie dwuznaczne



E

2

jest niezbędny m.in. do utrzymania

wydzielania insuliny przez trzustkę

WPŁYW GESTAGENÓW NA

METABOLIZM WĘGLOWODANÓW



octan medroksyprogesteronu podawany pozajelitowo
pogarsza tolerancję glukozy lub powoduje
hiperinsulinemię, podawany doustnie nie ma takiego
działania



pochodne 19-nortestosteronu, gonany progesteronu -
(lewonorgestrel) pogarszają tolerancję glukozy i podnoszą
stężenie insuliny, przeciwnie estrany progesteronu (octan
norethisteronu) słabo oddziałują na gospodarkę
węglowodanową



E2 + norethisteron poprawia tolerancję glukozy



E skoniugowane + dydrogesteron ma słaby wpływ na
tolerancję glukozy i stężenie insuliny

WPŁYW HTZ NA ZMIANY W

UKŁADZIE KRZEPNIĘCIA

HTZ

po menopauzie

Fibrynogen





Inhibitor plazminogenu
(PAI-1)





Białko C-reaktywne





HTZ a choroba Alzheimera



E przywracają aktywność cholinacetylotransferazy w
korze czołowych płatów mózgowych u
wytrzebionych szczurzyc (Singh i wsp. 1993)



ch. Alzheimera - w tej okolicy odkłada się poza-
komórkowe białko -4 amyloid i śródkomórkowo
białko Tau - uczestniczą one w syntezie
nierozpuszczalnych białek działających
neurotoksycznie



E wpływają na metabolizm białek prekursorowych
-amyloidu, mogą hamować ch. Alzheimera.

HTZ A NOWOTWORY



Rak sutka - HTZ do 5 lat nie zwiększa ryzyka
zachorowalności, a po 15 latach może zwiększyć ryzyko
o 25-40%, - lepsza prognoza wyleczenia;
u kobiet, które rozpoczęły terapię po 50 roku życia
wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi o 2,3% na
każdy rok stosowania terapii, powrót do wartości
wyjściowej ryzyka 5 lat po zaprzestaniu HTZ;



Rak jajników - mniejsza częstość występowania



Rak endometrium - same E - ryzyko nowotworu wzrasta
po 5 latach do 4,1 ; po 10 latach - 11,6 ; po
dodatkowym podaniu gestagenów zmniejsza się do 0,2 -
0,4

HTZ A NOWOTWORY

Wpływ gestagenów na współczynnik
apoptoza/proliferacja w komórkach raka sutka
zawierających receptory estrogenowe linii
komórkowych MCF-7

indukują apoptozę: progesteron, tibolon
efekt neutralny: dihydrodidrogesteron
stymulują proliferację: octan norethisteronu

(NETA) i

octan medroksyprogesteronu (MPA)

HTZ A NOWOTWORY

estradiol + progesteron -

stymulacja apoptozy

estradiol + dihydrodidrogesteron -

stymulacja

apoptozy

estradiol + tamoxifen + dihydrodidrogesteron -

stymulacja apoptozy

estardiol + MPA -

stymulacja proliferacji

estradiol + NETA -

stymulacja proliferacji

estradiol -

stymulacja proliferacji

HTZ A NOWOTWORY

HTZ hamuje procesy inwolucyjne piersi i

powoduje

powstawanie obrazów mammograficznych
sugerujących większy stopień ryzyka niż u

kobiet nie

przyjmujących HTZ.

ciągła terapia E-P (Estradiol + NETA) podnosi
gęstość piersi o około

50%

cykliczna lub sam estradiol

o10 % - 25%

przezskórna jedynie w

2 % - 6%

HTZ a żylna choroba

zakrzepowo-zatorowa



Doustna HTZ podnosi aktywność
prokoagulacyjną (czynnik VII, X) w wyniku
niedostatecznej czynności
przeciwkrzepliwej.
HTZ przezskórna nie ma takiego działania.

BEZWZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA

DO ESTROGENOTERAPII



Czynna choroba zakrzepowo-zatorowa



Ostry zaburzenia krążenia wieńcowego



Hormonalnie zależne nowotwory



Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej
etiologii



Porfiria



Hypertrójglicerydemia (przy terapii
doustnej)

WZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA

DO HTZ



nikotynizm



otyłość



zmiany żylakowate

ZASADY PLANOWANIA TERAPII

ZASTĘPCZEJ



indywidualizacja wskazań



Indywidualizacja doboru dawki i drogi
podania E i P



Badania wstępne przed
wprowadzeniem HTZ



Ustalenie harmonogramu badań
profilaktycznych