Metody ograniczenia ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego związanych z przewlekłym stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych |
Dr med. Jacek Kasznicki1, prof. dr hab. med. Jan Chojnacki2, prof. dr hab. med. Józef Drzewoski1 Powikłania ze strony przewodu pokarmowego związane z długotrwałą terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) są częstą, ale wciąż niedocenianą, przyczyną zachorowalności i śmiertelności (1,2,3,4). Problem ten dotyczy wszystkich osób przewlekle przyjmujących NLPZ w dawkach terapeutycznych, w tym również stosujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) w profilaktyce pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego (5,6,7,8,9). Poważne działania niepożądane (ang. serious adverse events, SAE) pojawiające się w czasie terapii różnymi preparatami NLPZ, to przede wszystkim krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja owrzodzenia i zgon (5,11,12,13). Brak spójnych metod monitorowania skutków działania leków w Polsce uniemożliwia jednoznaczną ocenę skali tego problemu w naszym kraju. Dane pochodzące z USA wskazują, że SAE występują u około 0,22% pacjentów przewlekle przyjmujących NLPZ i są piętnastą najczęstszą przyczyną zgonów (12). Jednocześnie, leczenie powikłań związanych ze stosowaniem NLPZ stanowi poważne obciążenie dla budżetów organizacji refundujących koszty opieki zdrowotnej (14). Uważa się, że problem ten będzie narastał, ponieważ NLPZ są niezwykle często stosowane z powodu ich działania przeciwbólowego, przeciwgorączkowego i przeciwzapalnego. Małe dawki kwasu acetylosalicylowego są natomiast stosowane przez miliony ludzi na świecie w celach profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego. Warto również podkreślić, że niektóre preparaty z grupy NLPZ są w większości krajów dostępne bez ograniczeń w sprzedaży odręcznej (w Polsce: paracetamol, kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen, metamizol). Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego Ryzyko wystąpienia SAE ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza krwotoków zagrażających zdrowiu i życiu osób przyjmujących NLPZ, jest największe w początkowym okresie terapii. Zagrożenie tym groźnym powikłaniem nie ulega istotnym zmianom w trakcie jej kontynuowania. Częstość SAE ze strony przewodu pokarmowego zależy jednak w dużym stopniu od wieku osoby przyjmującej NLPZ i jest największa u osób w wieku podeszłym (11,15). Ustalonymi czynnikami ryzyka są ponadto: choroba wrzodowa w wywiadzie, stosowanie dużych dawek NLPZ, równoczesne stosowanie kilku preparatów NLPZ, glikokortykosteroidów i/lub doustnych antykoagulantów (15,16,17). Coraz więcej badań wskazuje również, że infekcja Helicobacter pylori (Hp) zwiększa ryzyko wystąpienia SAE ze strony przewodu pokarmowego u osób leczonych NLPZ. Skutkiem interakcji tych dwóch czynników jest addycja w zakresie niekorzystnego wpływu na układ pokarmowy. Wykazano, że eradykacja Hp może nawet dwukrotnie zmniejszyć ryzyko krwawienia (19). W tym kontekście interesujące są obserwacje sugerujące, że u pacjentów zażywających małe dawki ASA, u których stwierdzono infekcję Hp i/lub przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego, eradykacja lub leczenie omeprazolem są równie skuteczne w zapobieganiu nawrotom krwawień. Omeprazol okazał się natomiast skuteczniejszy od eradykacji u osób stosujących inne NLPZ (20). Uważa się obecnie, że pacjenci kierowani na długoterminowe leczenie nieselektywnymi inhibitorami COX powinni podlegać skriningowi na obecność Hp. Nie ma natomiast dowodów, aby takie postępowanie było zasadne u osób przyjmujących małe dawki ASA. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych zaobserwowano, że ibuprofen, nabumeton i etodolak wykazują najmniejsze ryzyko wystąpienia SAE ze strony przewodu pokarmowego spośród wszystkich nieselektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2). Największe ryzyko stwarzają zaś piroksykam, fenylobutazon, flurbiprofen i ketoprofen. Metaanaliza przeprowadzona przez Lewisa i wsp. wykazała, że w porównaniu z ibuprofenem zagrożenie krwawieniem z przewodu pokarmowego jest 3-krotnie wyższe dla diklofenaku, 3,5-krotnie dla indometacyny, 5,5-krotnie dla naproksenu 8-krotnie dla piroksykamu i 20-krotnie dla katoprofenu (13). Podobne wyniki uzyskały również inne grupy badaczy (11,21). Zaobserwowano, że duże dawki NLPZ mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego 4-8 krotnie w porównaniu z dawkami małymi (13). Nie zanotowano natomiast zwiększenia częstości krwawień z przewodu pokarmowego u chorych przyjmujących paracetamol, niezależnie od stosowanej dawki (13). Nie wykazano również zwiększenia częstości krwawień u osób stosujących preparaty NLPZ przeznaczone do stosowania zewnętrznego (22). Uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest skojarzone stosowanie NLPZ i glikokortykosteroidów, zwłaszcza w dużych dawkach. Zaobserwowano, że przy podawaniu glikokortykosteroidów w dawce ≥10 mg/dobę (w przeliczeniu na prednizon) ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego zwiększa się nawet dziesięciokrotnie (23). Brak jest natomiast jednoznacznych danych określających wpływ palenia papierosów i spożywania nadmiernych ilości alkoholu na ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego u osób stosujących przewlekle NLPZ. Niemniej jednak wydaje się, że połączenia tych czynników należy unikać. Niedocenianym czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych jest brak wiedzy pacjentów o zagrożeniach związanych z przewlekłą terapią NLPZ (24). Wykazano, że aż 55% pacjentów przyjmujących NLPZ nie wie nic o ich działaniach niepożądanych. Stwierdzono, że jedynie około 15% pacjentów jest świadoma zagrożeń związanych z terapią NLPZ, ale nie zwraca na nie uwagi. Natomiast aż 60% pacjentów sądzi, że wystąpienie poważnych działań niepożądanych poprzedzają charakterystyczne objawy kliniczne. W tym miejscu należy podkreślić z naciskiem, że u około 80% pacjentów hospitalizowanych z powodu SAE ze strony przewodu pokarmowego związanych z terapią NLPZ, nie obserwowano żadnych objawów prodromalnych. Mechanizmy odpowiedzialne za wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ Wystąpienie SAE ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ jest związane z hamowaniem izoenzymów cyklooksygenazy kwasu arachidonowego (COX) i tym samym produkcji cytoprotekcyjnych prostaglandyn i tromboksanu (25,26). Obydwa zidentyfikowane izoenzymy COX (COX-1 i COX-2) są enzymami konstytutywnymi, przy czym stopień ich ekspresji jest różny w różnych tkankach. Do ekspresji COX-2 dochodzi m.in. w komórkach odpowiedzialnych za wywołanie odczynu zapalnego, produkcję mediatorów i podtrzymanie procesu zapalnego (25). Uważa się, że przeciwzapalne działanie NLPZ związane jest z zahamowaniem COX-2, natomiast wystąpienie SAE ze strony przewodu pokarmowego z zahamowaniem COX-1 (25). Należy podkreślić, że większość stosowanych NLPZ (oprócz paracetamolu) działa na oba izoenzymy, ale różni je stopień powinowactwa do odpowiedniej izoformy. Powstanie zmian patologicznych w błonie śluzowej przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ jest głównie wynikiem zmniejszenia podśluzówkowego przepływu krwi (26). Zjawisko to jest konsekwencją hamowania aktywności COX-1 i zmniejszenia produkcji naczyniorozkurczowych prostaglandyn. Zmniejszenie przepływu podśluzówkowego sprzyja przyleganiu leukocytów do komórek śródbłonka naczyniowego, co z kolei wydaje się zależeć od zahamowania COX-2. Pogłębia to upośledzenie przepływu podśluzówkowego i przyczynia się do zdynamizowania procesu zapalnego w śluzówce żołądka. NLPZ zwiększają bowiem w komórkach wielojądrzastych ekspresję TNF-α - ważnej cytokiny prozapalnej. Uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego sprzyja również zahamowanie aktywności COX-1 odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Ponadto NLPZ, jako słabe kwasy, mogą działać bezpośrednio drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Ważnym mechanizmem sprzyjającym krwawieniom jest zahamowanie cyklooksygenazy w płytkach krwi przez niektóre NLPZ, zwłaszcza ASA. Metody zapobiegania wystąpieniu poważnych działań niepożądanych w czasie przewlekłej terapii NLPZ Do chwili obecnej nie wyodrębniono metody, którą można byłoby uznać za "złoty standard" w ocenie ryzyka wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ. Wyniki badania endoskopowego stosowanego powszechnie w diagnostyce chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego nie spełniają takich kryteriów. Nie określono jednoznacznie związku pomiędzy wynikiem tego badania a wystąpieniem poważnych działań niepożądanych. Seryjnie wykonywane badania gastroskopowe ujawniły bowiem występowanie małych owrzodzeń przewodu pokarmowego aż u 15-25% chorych przewlekle przyjmujących NLPZ (27). Z drugiej strony u większości osób kontynuujących terapię zaobserwowano samoistne remisje owrzodzeń. Należy podkreślić, że jedynie 9% chorych, u których w czasie przewlekłej terapii NLPZ wykazano zmiany w badaniu endoskopowym, zgłaszało jakiekolwiek objawy ze strony przewodu pokarmowego (28). Rola i miejsce w terapii bólu nowych, selektywnych inhibitorów COX-2 nie zostały jednoznacznie określone. Wiele danych wskazuje jednak, że są one w tym zakresie skuteczne. Problemem jest natomiast bezpieczeństwo ich stosowania. Wydaje się, że leki te mają mniej niekorzystny profil działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, co potwierdzono w badaniach CLASS (celekoksyb), VIGOR (rofekoksyb) oraz innych próbach klinicznych (29,30,31,32,33). Wykazały one mniejszą częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u chorych przyjmujących selektywne inhibitory COX-2 w porównaniu z lekami referencyjnymi. Badania kliniczne wskazują jednak, że selektywne inhibitory COX-2 nie powinny być stosowane u pacjentów z czynną chorobą wrzodową, ponieważ mogą opóźniać gojenie owrzodzeń. Selektywne inhibitory COX-2 nie zmniejszają również ryzyka wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego u osób przyjmujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy. Zauważono, że u osób stosujących małe dawki ASA dodanie selektywnego inhibitora COX-2 zwiększa ryzyko krwawień do poziomu związanego z ryzykiem działania nieselektywnego blokera COX-2. Połączenie ASA z nieselektywnym inhibitorem COX jeszcze bardziej to ryzyko zwiększa. Uważa się, że do chwili opublikowania wyników badań farmakoekonomicznych oceniających współczynnik koszt-efektywność, selektywne inhibitory COX-2 powinny być stosowane wyłącznie u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Ponadto, do chwili obecnej nieznany jest pełny profil działań niepożądanych związanych ze stosowaniem selektywnych inhibitorów COX-2. Wycofanie z rynku rofekoksybu w październiku 2004 roku i waldekokcybu w kwietniu 2005 roku, ze względu na zwiększenie ryzyka wystąpienia zawału serca, sugeruje daleko idącą ostrożność w zalecaniu stosowania leków z tej grupy. Powszechnym sposobem zapobiegania wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest jednoczesne stosowanie NLPZ i leków przeciwwrzodowych (34,35). W badaniu MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complication Outcomes Study Assessment) wykazano, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów mizoprostol skuteczniej niż placebo zapobiegał gastrotoksycznemu działaniu NLPZ (36). Różnica ta była jednak nieznaczna, natomiast równocześnie u dużego odsetka chorych leczonych mizoprostolem obserwowano inne działania niepożądane, w tym przede wszystkim uporczywą biegunkę i objawy dyspeptyczne. Podważa to zasadność profilaktycznego stosowania mizoprostolu u wszystkich pacjentów przewlekle leczonych NLPZ. Wskaźnik koszt-korzyść dla takiego schematu leczenia jest największy u chorych z grupy najwyższego ryzyka wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego, to jest u chorych w wieku powyżej 75 roku życia z wywiadem w kierunku choroby wrzodowej. Skuteczność inhibitorów pompy protonowej (PPI) w zapobieganiu powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego u osób przewlekle leczonych NLPZ oceniano w licznych badaniach klinicznych (6,11,37,38). Wskazują one, że PPI zmniejszają ryzyko wystąpienia wrzodu żołądka i związanych z nim powikłań. Przekłada się to na coraz szersze stosowanie PPI przez chorych leczonych NLPZ (39). W badaniu porównawczym omeprazolu z mizoprostolem wykazano, że pierwszy z nich powodował częstszą remisję owrzodzeń i zapewniał wyższą jakość życia chorych. Brak jest jednak jak dotąd w pełni obiektywnych danych oceniających wskaźnik koszt-efektywność dla stosowania PPI u osób przewlekle przyjmujących NLPZ. Wydaje się, że PPI powinny być stosowane w profilaktyce krwawienia z przewodu pokarmowego jedynie u chorych z grupy najwyższego ryzyka. Niektórzy uważają, że PPI powinny być stosowane również przez chorych stosujących małe dawki ASA w celach profilaktyki chorób układu krążenia, u których jednocześnie stwierdza się czynniki ryzyka wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego (40). Nie potwierdzono natomiast profilaktycznego działania standardowych dawek inhibitorów receptora histaminowego H2 ani sukralfatu w zakresie zmniejszania ryzyka powstawania wrzodów żołądka i krwawień z przewodu pokarmowego, aczkolwiek zmniejszają one ryzyko wystąpienia innych objawów, głównie dyspepsji (11). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, u pacjentów z chorobami reumatoidalnymi wymagającymi skojarzonej terapii NLPZ i glikokortykosteroidami konieczne jest stosowanie najmniejszych skutecznych dawek obydwu leków. Niezwykle istotna jest obserwacja wskazująca, że jakkolwiek poszczególni pacjenci mogą różnić się w indywidualnej reakcji na lek, nie wykazano różnic w skuteczności klinicznej pomiędzy poszczególnymi preparatami NLPZ. Z tego powodu wydaje się, że lekami pierwszego rzutu powinny być preparaty o najmniej niekorzystnym profilu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, a więc na przykład paracetamol. U pacjentów w wieku podeszłym najczęstszą przyczyną przewlekłego stosowania NLPZ jest choroba zwyrodnieniowa stawów. Jednym z podstawowych objawów jest ból, natomiast proces zapalny ma niewielkie nasilenie. Z tego powodu bardziej racjonalne jest stosownie leków przeciwbólowych. U chorych ≥65 roku życia zespoły bólowe w przebiegu zmian zwyrodnieniowych stawów mogą być długotrwale skutecznie leczone paracetamolem, tramadolem lub kapsaicyną. Niezwykle istotne jest przede wszystkim postępowanie niefarmakologiczne obejmujące wczesną rehabilitację, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności fizycznej. W niektórych przypadkach wczesny zabieg operacyjny, ortopedyczny bądź neurochirurgiczny przynosi natychmiastowe ustąpienie bólu. Podsumowanie Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza krwawienia zagrażające zdrowiu i życiu chorego, w czasie przewlekłej terapii NLPZ stanowią istotny problem kliniczny. Brak jest bowiem popartych wynikami badań klinicznych i farmakoekonomicznych wytycznych dotyczących metod ograniczenia ryzyka. W celu ograniczenia wystąpienia poważnych działań niepożądanych zaleca się niezwykle rozważne ustalenie wskazań do przewlekłego stosowania NLPZ oraz stosowanie w najmniejszych efektywnych dawkach preparatów o korzystnym profilu działań niepożądanych (paracetamol, ibuprofen, nabumeton, etodolak). Wskazane jest unikanie i eliminowanie czynników zwiększających ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Wobec powszechnej dostępności NLPZ kardynalne znaczenie ma także informowanie chorych o możliwych działaniach niepożądanych związanych ze stosowaniem tej grupy leków. Piśmiennictwo:
Autor: Jacek Kasznicki, Jan Chojnacki, Józef Drzewoski |
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Dolegliwo¶ci ze strony przewodu pokarmowego
Zaburzenia ze strony układu pokarmowego u dzieci
Powiklania ze strony obwodowego
Polekowe zaburzenia ze strony układu pokarmowego, Farmakologia
Objawy ze strony układu pokarmowego 01 12 2016
Konsensus w sprawie zasad prewencji powikłań żołądkowo jelitowych z przewodu pokarmowego w trakcie l
Charakterystyka dolegliwości ze strony układu pokarmowego
Wp3yw niesterydowych leków przeciwzapalnych na przewód pokarmowy, INTERNA, Gastroentero
Krwawienie z przewodu pokarmowego lub zagrażające powikłania oraz dyskomfort pacjenta w zakresie hig
Alternatywne metody żywienia drogą przewodu pokarmowego
Krwawienie z przewodu pokarmowego lub zagrażające powikłania oraz dyskomfort pacjenta w zakresie hig
Wpływ AUN na przewód pokarmowy
Patologia przewodu pokarmowego CM UMK 2009
Wpływ stresu na motorykę przewodu pokarmowego ready
Choroby przewodu pokarmowego
więcej podobnych podstron