Podstawy farmakologiczne chemioterapii chorób nowotworowych
1.Leczenie rozpoczynać natychmiast po ustaleniu rozpoznania.
2.Należy dążyć do maksymalnego zniszczenia populacji komórek nowotworowych, aż do ostatniej komórki(total cell kill).
3.Postępowanie terapeutyczne powinno zmierzać do wybiórczego niszczenia tkanki nowotworowej przy minimalnym i odwracalnym uszkodzeniu prawidłowej tkanki.
4.Racjonalna chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy.
5.Przy doborze leków w różnych okresach choroby należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu ,lecz tez charakterystykę jego wzrostu oraz stopień zaawansowania procesu rozrostu
6.Prowadzenie terapii wymagającej i ochronnej od początku do końca choroby.
7.Chemioterapia monitorowana stężeniami cytostatyków w organizmie.
Chemioterapia podjęta wcześnie-część chyrych można wyleczyć
Np.
-nowotwory
-Ziarnina złośliwa
-ostra białaczka limfatyczna
W raku sutka ,drobnokomórkowym raku płuca, ostrej białaczce szpikowej, przewlekłej białaczce szpikowej-można wydłużyć życie chorych stosując cytostatyki.
Okres od jednego do drugiego podziału komórek składa się z 4 faz:
G1-faza wzrostu-1
S-faza aktywnej syntezy DNA
G2-faza wzrostu -2(między syntezą DNA a mitozą)
G1 do G2-interfaza
M-faza mitozy
Np.
G1-asparaginaza
S-wszystkie antymetabolity.prokarbazyna,hydroksykarbamid
G2-amsaleryna,oleomycyna?
M-winblastyna,winkrystyna,
Oporność na cytostatyki :
-schemat zastosowany w niewłaściwym czasie;
-niewystarczające stężenie w miejscu działania;
-niewłaściwe kojarzenie cytostatyków , które osłabiają swoje działanie np.asparginaza i metotreksat;
-tworzenie przeciwciał inaktywujących (np.przeciw asparaginazie)
-mutacje komórek nowotworowych;
-obniżenie aktywnego transportu substancji czynnej do komórek nowotworowych;
-aktywny transport substancji czynnej z komórek nowotworowych na zewnątrz;
-enzymatyczna inaktywacja cytostatyków w koórce nowotworowej.
Zapobieganie oporności polega na:
-kojarzeniu metod chemioterapeutycznych,chirurgicznych,napromieniowania;
-łączenie cytostatyków o różnych punktach uchwytu;
-podawanie substancji hamujących;
Leki przeciwnowotworowe:
1.Leki alkilujace.
2.Antymetabolity kw.foliowego,puryn,pirymidyn;
3.Antybiotyki cytostatyczne;
4.Alkoloidy;
5.Lignany;
6.Enzymy;
7.Hormony;
8.Inne.
1.Leki alkilujące
-mechanizm cytostatycznego działania związany jest z uszkodzeniem DNA;
-działają na wszystkie fazy cyklu komórkowego;
Chlormetyna
Cyklofosfoamid
Ifosfamid;
Chlorambucil
Melfalan
Busfolfan
Lomustyna
Ciplatyna
Karboplatyna
Cyklofosfoamid
-podawany w nieczynnej farmakologicznie postaci, która uczynnia się w watrobie pod wpływem enzymów mikrosomalnych do 4-hydroksycyklofosfamidu i aldofosfamidu.
-wykazuje szeroki zakres działania przeciwnowotworowego;
-stosowany w:
ziarnicy złośliwej;
nowotworach układu chłonnego;
przewlekłej białaczce limfatycznej;
raku sutka,oskrzela,jajnika,gr.krokowego,ukł.moczowego,oraz jako lek immunosupresyjny;
-działanie toksyczne:
uszkadza układ białokrwinkowy;
nudnosci,wymioty;
owrzodzenie błon śluzowych;
wypadanie włosów;
jego metabolity wydalane z moczem ,mogą powodować krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego;
Te objawy z mniejsza mesna-(preparat Uromiteksan)ona wiaże toksyczne metabolity cyklofosamidu
Ciplatyna
-mechanizm działania podobny jak innych leków
Działania niepożądane:
-nefrotoksyczność;
-ototoksyczność;
-uszkadza tez szpik ale w mniejszym stopniu.
Skuteczna w:
-nowotworach jadra,jajnika,pęcherza moczowego,miesaku kościopochodnego;
-nowotworach głowy, szyi, płuc;
Jej pochodną jest Karboplatyna- lepiej tolerowana
2.Antymetabolity
-leki swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S
Metotreksat
Fluorouracyl
Cytarabina
Merkoptopuryna
Tioguamina
Metotreksat
-popularny;
-wiążę się z dehydrogenazą tetrahydrofolianową w sposób nieodwracalny ,wchłania się szybko ale niecałkowicie z przewodu pokarmowego;
-przenika do płynu m-rdz ,do jam ciała zawierających płyn wysiękowy (otrzewna,opłucna)
-stosowany w:
leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej,
w raku sutka,jajnika,płuc ,
w nowotworach litych głowy i szyi,
w mięsaku kościopochodnym,
w cięzkich postaciach łuszczycy,
jako lek immunosupresyjny,
-może powodować:
uszkodzenie szpiku,
uszkodzenie bł.śluzowej p.pokarmowego-stany zapalne i nadzerki,
nudności,wymioty,
zapalenie bł.śluzowej,
wyłysienie,
zapalenie lub marskość wątroby.
-stosowany w dużych dawkach może być nefrotoksyczny,
-w czasie intesywnej terapii dużymi dawkami stosuje się ochronę tkanek prawidłowych, polegającą na ominięciu bloku metabolicznego wywołanego metotreksatem(podaję się substancje egzogenne zdolne ten blok ominąć(folinian wapnia, leukoworin)
- w przypadku niewydolności nerek zmniejsza się dawkę.
3.Antybiotyki cytotoksyczne
Daktinomycyna
Daunorubicyna
Doksorubicyna
Epirubicyna
Mitoksantron
Doksorubicyna
-antybiotyk antracyklinowy;
-wiąże się w dużym stopniu z białkami krwi;
-metabolizowany w wątrobie ,a metabolity wydalane z żółcią;
-w niewydolności wątroby wydłuża się czas narażania org. na zastosowaną dawkę;
Działania niepożądane:
uszkodzenie szpiku;
nudności,wymioty, biegunka;
zapalenie jamy ustnej;
gorączka;
wyłysienie;
działanie kardiotoksyczne(zaburzenia rytmu,przewodzenia)
Stosowana w:
ostrej białaczce;
nowotworach narządowych(różnych)
-by zapobiec działaniu kardiotoksycznemu stosuje się Cardioxan(powoduje chelatowanie wewnątrzkomórkowego Fe, przez co zapobiega tworzeniu się kompleksów antracyklin z Fe
a w następstwioe hamuje tworzenie wolnych rodników.
-glikozydy nasercowe mogą maskować działanie kardiotoksyczne antracyklin.
4.Alkaloidy
Winblastyna
Winkrystyna
Winderyna
Pahlitaxel
-mają właściwości antynikotyczne;
-są swoiste fazowo,działają na fazę M cyklu;
-mechanizm ich działania polega na hamowaniu podziału komórkowego w stadium metafazy;
-wiażą się z białkami -tubuliną(składnikiem mikrotubul tworzących wrzeciona)
Winkrystyna
-metobolizowana w watrobie ;
-stosowana w:
ostrej białaczce limfoblastycznej i szpikowej;
ziarnicy złośliwej
w skojarzeniu z chlormetyną ,prokarbazyna stosowana w raku sutka,pęcherza moczowego i nowotworów narzadów płciowych;
Dzialania niepożądane:
-nefrotoksyczność;
-zaburzenia czucia;
-osłabienie siły mięśni;
-uszkodzenie p.pokarmowego i szpiku;
-wyłysienie;
-zapalenie żył;
-martwica tkanek po wstrzyknięciu pozanaczyniowym;
-w niewydolności watroby trzeba zmniejszyć dawkę.
Pahlitaxel
-z kory cisów amerykańskich;
-hamują mitozę;
-stosowany w raku sutka, jajnika;
-podawany we wlewie dożylnym(przed wymagana jest premedykacja np. leki przeciwhistaminowe).
5.Lignony
Etopozyd
Tenipozyd
-mechanizm działania słabo znany;
-działają na fazę G2,hamują przejście komórki z fazy G2 do M;
Etopozyd
-dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego;
-zle przenika do płunu m-rdz;
-stosowany w:
ostrej białaczce monocytowe,mielomonocytowej,
raku drobnokomórkowym płuca;
chłonniakach;
-w zależności od dawki powoduje:
uszkodzenie szpiku;
leukopenie
małopłytkowość
nudności, wymioty, biegunki
zapalenie bł.śluzowej j.ustnej
wyłysenie
inne: odczyny alergiczne, neuropatia obwodowa.
6.Enzymy
Asparginaza
-rozkłada asparaginę niezbędnej do syntezy białek i rozrostu niektórych koórek nowotworowych,które nie mają syntazy asparaginianowej i nie mogą tej asparaginy syntetyzować;
-należy do leków swoistych dla fazy G1
-stosowana w leczeniu:
ostrej białaczki limfoblastycznej;
chłonniaków nieziarniczych;
mięsaków limfatycznych;
-działania niepożądane:
uszkodzenie wątroby;
odczyny uczuleniowe;
zapalenie trzustki;
-jej wadą jest krótkie działanie.
7.Hormony
Hydroksykarbamid
Prokarbazyna
Anisakryna
Razoksan
Topotekan
Hydroksykarbamid
-hamuje syntezę DNA;
-działa swoiście na fazę S;
-stosowana w:
przewlekłej białaczce szpikowej;
czerwienicy prawdziwej
czerniaku złośliwym;
Działania niepożądane:
nudności, wymioty,
uszkodzenie szpiku.
Prokarbazyna
-złożony mechanizm działania;
-inhibitor MAO;
-stosowana w :
ziarnicy złosliwej;
chłonniakach;
czerwienicy prawdziwej;
raku płuc,sutka;
guzie mózgu.
-jako inhibitor MAO podana z lewodopą,pokarmami z tyramina może powodować wzrost ćisnienia
Anisakryna
-hamuje syntezę DNA;
-jest stosowana w ostrej białaczce mieloblastycznej i limfoblastycznej;
-działania niepożdane:
nudności,wymioty,biegunka;
supresja szpiku;
drgawki;
zapalenie jamy ustnej;
wyłysienie.
Razoksan
-hamuje przejscie komórki z fazy G2 w M;
-stosowany w wszystkich postaciach mięsaków i w chłonniakach;
-działania niepożądane:
nudności ,wymioty , biegunka,
supresja szpiku;
wyłysienie;
odczyny skórne;
Topotekan
-uniemożliwia odtworzenie wiązań w miejscu powstania peknieć,co powoduje uszkodzenie struktury podwójnej nici DNA;
-stosowane w raku jajnika(gdzie chemia I i II jest nieskuteczna;
-działania niepożądane:
nudności, wymioty, biegunka;
mielotoksyczne.