Ćwiczenie 8 25.02.2013

Lipidy

Lipidy są ważnymi składnikami pokarmów, nie tylko dlatego, że mają dużą wartość energetyczną, lecz także dlatego, że w tłuszczach zawartych w naturalnych pokarmach znajdują się witaminy rozpuszczalne w tłuszczu (A, D, E, K, F) oraz niezbędne tzw. egzogenne kwasy tłuszczowe.

Funkcje lipidów

• funkcje strukturalne (składniki błon komórkowych)

• fosfolipidy

• cholesterol

• glikolipidy

• zapasowy materiał energetyczny

• triglicerydy

• decydują o własnościach dynamicznych błon komórkowych

• fosfolipidy

• cholesterol

• kwasy tłuszczowe

• prekursory hormonów sterydowych (progesteron, testosteron, estrogeny)

• cytokiny

• cholesterol

• substraty do syntezy kwasów tłuszczowych

• cholesterol

• niektóre witaminy (terpeny)

• funkcje regulatorowe

• deponowanie w składzie fosfolipidów błonowych - wtórnych przekaźników informacji

• metabolizm kwasu arachidonowego (nie potrafimy go syntetyzować, musi być dostarczany z zewnątrz)

• prostaglandyny, prostacykliny

• tromboksany, leukotrieny, lipoksyny.

GŁÓWNE SKŁADNIKI LIPIDOWE

1. Cholesterol

2. Triglicerydy

3. Fosfolipidy

4. Karotenoidy

5. Witaminy A, D, E, K

6. Kwasy tłuszczowe

1. Cholesterol -

• składnik błon komórkowych

• składnik osocza obecny głównie w lipoproteinach LDL i HDL

• synteza steroidów

• kwasy żółciowe

• hormony kory nadnerczy

• hormony płciowe

• witamina D

• glikozydów nasercowych

• fitosteroli w świecie roślin

• niektórych alkaloidów.

Każda komórka naszego organizmu potrzebuje cholesterolu. Jest on gromadzony w postaci pęcherzyków (zawierających estry cholesterolu), najwięcej jest go w nadnerczach, gonadach i OUN.

80% zapotrzebowania realizują komórki same (za wyjątkiem komórek mózgowych)

20% trzeba dostarczyć.

Pule cholesterolu

I pula - OUN (trudno wymienialna)

II pula - mięśnie, tkanka łączna (łatwo wymienialna)

III pula - skóra, naczynia krwionośne (łatwo wymienialna)

IV pula - wątroba, krew, jelita (bardzo łatwo wymienialna)

Dla utrzymania bilansu cholesterolu potrzebna jest odpowiednia szybkość powstawania i wydalania.

Czynniki regulujące właściwe stężenie cholesterolu w organizmie

• endogenna synteza własna organizmu (związana z obecnością nienasyconych kwasów tłuszczowych)

• wchłanianie w jelicie (spożywana ilość nasyconych i wolnych kwasów tłuszczowych)

• wydalanie z pokarmem

• obecność w surowicy

• wydalanie z żółcią: micele żółci (5% cholesterol, 80% kwasy tłuszczowe, 15% fosfolipidy)

Czynniki regulują stężenie cholesterolu w surowicy krwi

• endogenna synteza z octanu

• obecność nienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie

• ilość spożywanego tłuszczu

• stosunek kwasów tłuszczowych nasyconych do nienasyconych.

2. Triglicerydy

Estry wyższych kwasów tłuszczowych i glicerolu (obecny w VLDL i chylomikronach)

• materiał energetyczny i zapasowy - 1g tłuszczu dostarcza 9,3 kalorii

• we krwi występuje w połączeniu z białkiem jako lipoproteiny.

3. Fosfolipidy

Składniki błon (lecytyna) i struktur komórkowych (sfingolipidy osłonek mielinowych aksonu)

Uczestniczą w:

• syntezie białek

• procesie krzepnięcia

• procesach enzymatycznych

• transporcie substancji przez błony np. jonów

• materiał zapasowy oocytów (lecytyna)

Synteza i degradacja:

• w wątrobie

• do krwi przedostają się jako składniki lipoprotein

• do żółci przedostają się jako składniki micelli z kwasami tłuszczowymi

Znaczenie kliniczne fosfolipidów

Zakres wartości prawidłowych w osoczu:

• fosfor fosfolipidów 6-11 mg/dl

• stężenie fosfolipidów 150-300 mg/dl

• stosunek cholesterol/fosfolipidy≈0,98 i rośnie z wiekiem do ok. 1,4

• oznaczanie lecytyny w płynie owodniowym - ocena dojrzałości układu oddechowego płodu

• stężenie>5,1 mg/dl - prawidłowe dojrzewanie

• stężenie 4,7-5,1 - zaburzenie dojrzewania.

4. Karotenoidy - barwniki roślinne

Pełnią rolę w fazie jasnej fotosyntezy np. karoteny (pomarańczowe), ksantofile (żółte), likopen (czerwony) nadają barwę liściom, owocom, nasionom.

5. Witaminy A, D, E, K

6. Kwasy tłuszczowe

LIPOPROTEINY

Chylomikrony

Enterocyt:

87% triglicerydy

7% fosfolipidy

5% estry cholesterolu

3% wolny cholesterol

2% białka (apo B-48, apo AI, apo AII, apo IV)

Dostają się z jelita cienkiego do układu chłonnego z pominięciem wątroby.

W układzie krążenia

Wzbogacenie chylomikronów w apoCII aktywuje kaskadę lipolityczną (LPL) = hydroliza triglicerydów, powstają chylomikrony resztkowe.

FFA - wolne kwasy tłuszczowe - materiał energetyczny dla komórek mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego, adipocytów. W połączeniu z albuminami transportowane są w krwioobiegu do tkanek obwodowych.

VLDL

Powstają w wątrobie z:

triglicerydów endogennych, glukozy, FFA, aminokwasów przez etap acetylo-CoA, cholesterolu wolnego, estrów cholesterolu, fosfolipidów, białek (apo)

55-65% triglicerydy średnio 51%

12-18% fosfolipidy

12% estry cholesterolu + ok. 2% KT

7% wolny cholesterol

5-10% białka (apo B-100, apoE; w krążeniu dostają apo C)

Sposób i wzajemne proporcje przekształcania VLDL w LDL zależą w głównej mierze od wyjściowego stężenia triglicerydów w VLDLach. Tzw. duże VLDL (o wysokiej zawartości triglicerydów) są trudniej metabolizowane w krążeniu przyczyniając się do hipertriglicerydemii (w cukrzycy, przekarmieniu).

VLDL_rem dzięki apo B-100 i apoE wiązane są przez receptory B/E wątroby oraz przez receptory LRP.

Nadmierna ilość VLDL resztkowych oraz chylomikronów resztkowych są przyczyną powstawania tzw. β-VLDL - lipoprotein resztkowych trudno usuwanych z krążenia, gdyż zawartość apo B-48 i apo B-100 utrudnia ich wiązanie nawet przez receptor LRP.

LDL

Powstają z wewnątrznaczyniowej lipolizy VLDL

10% triglicerydy

22% fosfolipidy

37% estry cholesterolu

8% wolny cholesterol

22% białka (apo B-100, apoE)

1% KT

Ich zadaniem jest dostarczenie cholesterolu komórkom na drodze receptorowej (receptor B/E, scavenger).

Fenotyp A - lekkie duże LDL

Fenotyp B - małe gęste LDL, mają mniej cholesterolu a więcej białek w porównaniu do A-LDL, dłużej przebywają w krążeniu, mają mało naturalnych antyoksydantów są więc bardziej podatne na proces oksydacji, charakterystyczna dla:

• zespołu metabolicznego

• otyłości

• insulino oporności

• cukrzycy typu 2.

3x↑ ryzyko incydentów naczyniowo-sercowych.

Antyoksydanty
Składniki pokarmowe		Białka	Enzymy
witaminy A, C		Transf	peroksydaza glutationowa
β-karoten		Cer	dysmutaza ponadtlenkowa
koenzym Q10		Alb	katalaza śródbłonka naczyń
flawiny		HDL	paraoksonaza z HDL-u
selen		glutation

LDL ma:

• 7 cząsteczek α-tokoferolu

• γ-tokoferol

• karotenoidy (β,α-karoten, likogen, krypto ksantyna, kantak syna, luteina, zeaksantyna)

• retinoidy

• ubichinal-10

• plazmalogeny.

HDL

Syntezowane w wątrobie lub jelicie = drobne dyskoidalne prekursory. Mogą też powstawać z remnantów VLDL. Odpowiadają za transport zwrotny cholesterolu z komórek obwodowych do wątroby kwasów żółciowych.

Skład:

3-6% triglicerydy

20-30% fosfolipidy

14% estry cholesterolu

3% wolny cholesterol

45-50% białka

• apoAI, AIV - HDL jelitowe

• apoAI, AII, E - HDL wątrobowe

• enzym LCAT - estryfikacja cholesterolu

• białka przenoszące lipidy: CEPT (cholesterol ester transfer protein),

PLTP (phospholipid transfer protein),

amyloid A

• elastaza, paraoksonaza

• PAF, TAFI (inhibitor drogi czynnika tkankowego).

	chylomikrony	VLDL	IDL	LDL	HDL
triglicerydy	80-90%	50-70%	20-25%	5-10%	3-5%
cholesterol	1-3%	7-10%	7-10%	5-8%	3-5%
estry cholesterolu	2-5%	4-13%	10-12%	40-45%	15-20%
fosfolipidy	3-7%	15-20%	15-20%	20-22%	20-30%
białka	1-2%	8-12%	18-20%	20-25%	45-55%

ENZYMY METABOLIZUJĄCE LIPOPROTEINY

LPL - lipaza lipoproteinowa

• glikoproteina (55 000), hydrolaza acyloglicerolu

• występuje w: tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, płucach, wątrobie, śledzionie

• związana z powierzchnią komórek - głównie śródbłonkiem naczyń (za pośrednictwem siarczanu heparanu)

• aktywność w tkankach zależy od czasu jaki upłynął od posiłku oraz od wydzielania hormonów (głównie insuliny)

• wysoka aktywność w tkance tłuszczowej po posiłku

• wysoka aktywność w mięśniach w okresie poresorpcyjnym

• wstrzyknięcie heparyny powoduje

• uwolnienie LPL do krwi

• zmianę wykorzystywania kwasów tłuszczowych przez narządy

• aktywatory: apoCII (na czczo na HDL), fosfolipidy (wiążą apoCII z lipoproteinami)

HTGL/HL - wątrobowa lipaza lipoproteinowa - enzym miejscowy

• glikoproteina syntezowana w wątrobie

• wiąże się z powierzchnią śródbłonka w zatokach wątroby, hydrolizuje triglicerydy w: IDL, remnantach chylomikronów, HDL (przekształca HDL2 w HDL3)

ACAT - acetylotransferaza acylo-CoA:cholesterol

• enzym mikrosomalny

• katalizuje reakcję estryfikacji cholesterolu w obecności CoA i ATD

• aktywność ACAT zależy od zawartości cholesterolu w komórce

• wykazuje swoistość w stosunku do różnych kwasów tłuszczowych, szybkość reakcji maleje w zależności od rodzaju kwasu w kolejności:
  oleinian → palmitynian → stearynian →linoleinian

• inhibitory: kwasy żółciowe, czynniki blokujące grupy sulfhydrylowe

Esteraza cholesterolowa - hydrolaza estrów cholesterolu

• w wątrobie, ścianie naczyń, nabłonku jelit, korze nadnerczy, jajnikach (synteza hormonów steroidowych)

• katalizuje odwracalną reakcję estryfikacji cholesterolu i hydrolizy estrów cholesterolu
  estry cholesterolu + H₂O → cholesterol + kwas tłuszczowy

LCAT - acetylotransferaza lecytyna: cholesterol

• sekrecyjny enzym osocza związany z frakcją HDL

• synteza w wątrobie

• katalizuje reakcję:
  lecytyna + cholesterol →ester cholesterolu + lizolecytyna

• powstają głównie estry cholesterolu i nienasyconych kwasów tłuszczowych (kwasu linolowego, oleinowego, arachidonowego)

RECEPTORY UCZESTNICZĄCE W PRZEMIANACH LIPOPROTEIN OSOCZA

LRP - lipoprotein related protein

• receptor dla remnantów w wątrobie rozpoznający apo-E

• jest również receptorem dla α-2-makroglobuliny połączonej z czynnikami układu krzepnięcia, zmodyfikowanymi lipoproteinami oraz dla kompleksów antygen-przeciwciało.

Receptor dla LDL - receptor dla apo B-100/E

• receptor recyrkulujący, olbrzymia glikoproteina transbłonowa wielu komórek organizmu

• rozpoznaje apo B-100 i apo-E (czyli VLDL, VLDL_rem, LDL, HDL1)

• jego synteza jest ściśle uzależniona od zapotrzebowania komórek na cholesterol i zawartych w niej estrów cholesterolu.

Receptor SR-B1 (receptor zmiatający B1)

• w wątrobie i tkankach steroidogennych wiąże HDL za pośrednictwem apo-AI i estry cholesterolu są dostarczane do komórek

• w pozostałych tkankach pośredniczy w przenoszeniu cholesterolu z komórek do HDL3 (zwrotny transport cholesterolu)

MODYFIKACJE LIPOPROTEIN

Lipoproteina β-VLDL

• gęstość <1,006 g/ml

• jest aterogenna

• powstaje w osoczu

• podczas stosowania diety bogato tłuszczowej

• w otyłości brzusznej

• w insulino oporności

• w cukrzycy typu 2

• gdy wytwarzana jest izoforma apo-E2

• ma ruchliwość elektroforetyczną β-lipoprotein (LDL)

• zawartość: 40% triglicerydów + ok. 35% cholesterolu

• niewielkie ilości β-VLDL spotyka się u ok. 30% populacji

Lipoproteina X (LpX)

• gęstość mieści się w granicach LDLi, ale w rozdziale elektroforetycznym wędruje w przeciwną stronę

• nie wykazuje aterogenności

• budowa - liposomy

• podwójna warstwa fosfolipidowa (głównie lecytyny - 66%)

• wolny cholesterol - 25%

• białka - 5%

• ok. 50% albumin

• 60% apoC

• śladowe apoD

• występowanie

• cholestaza (szybko się pojawia i zanika)

• ucisk guza

• karmienie

• niedobór LCAT

Lipoproteina (a)

• glikoproteina w 6 izoformach

• białko ostrej fazy

• zmodyfikowana cząstka LDL

• apo(a) i apo B-100 - połączone mostkiem disiarczkowym

• apo(a) - peptyd sygnałowy, domena protezowa i struktury obwarzankowe (kringles) utrzymywane przez 3 wiązania dwusiarczkowe (podobne struktury występuje w plazminogenie, protrombinie, tkankowym i urokinowym aktywatorze plazminogenu)

• zakres stężeń w osoczu 1-100 mg/dl (prawidłowo <30 mg/dl)

• podobieństwo budowy apo(a) do plazminogenu może hamować procesy fibrynolizy (działanie prozakrzepowe)

• pobudza regenerację i naprawę uszkodzonych naczyń

• apo(a) występuje w izoformach:

• F(Fast) - o ruchliwości elektroforetycznej większej niż apo B-100

• B - o ruchliwości elektroforetycznej zbliżonej do apo B-100

• S1, S2, S3, S4 (slow) o ruchliwości elektroforetycznej mniejszej niż apo B-100

• u osób z niskim stężeniem Lp(a) - przeważają duże izoformy: S3 i S4

• u osób z wysokim stężeniem Lp(a) - przeważają małe izoformy: F, B, S1, S2

• Lp(a) nasila chemotaksję monocytów do blaszki miażdżycowej i aktywuje płytki krwi

• Lp(a) jest pobierana przez receptory typu „scavenger”

Zmodyfikowane LDL

• oksydowane

• nieusunięty z krążenia LDL jest narażony na działanie wolnych rodników i enzymów (fosfolipazy, proteaz, innych enzymów lizosomalnych) oraz substancji obecnych w osoczu (MDA, glukoza) podlegając utlenianiu na skutek wyczerpania naturalnych antyoksydantów

• głównym miejscem modyfikacji są: nienasycone wolne kwasy tłuszczowe, fosfolipidy, apo B

• efekt modyfikacji:

• bardziej elektroujemne

• nierozpoznawane przez receptor dla LDL

• obce antygenowo

• mogą:

• wiązać się z przeciwciałami

• wiązać z LRP wątroby

• wiązać się z receptorami „scavenger” makrofagów bądź zmodyfikowanych komórek ścian naczyń (tworzenie komórek piankowatych)

• retencja LDL i zaburzenie równowagi prooksydacyjno - antyoksydacyjnej

• mmLDL (wczesna forma modyfikacji)

• ox-LDL (późna faza modyfikacji)

• glikowane lipoproteiny

• gli-LDL - silnie aterogenne, bowiem utrudniają interakcję z receptorami LDL

• glioksy-LDL (glikooksydacja) - wysoce aterogenne i w połączeniu z hiperglikemią upośledzają funkcje śródbłonka odpowiadając za wczesne występowanie angiopatii cukrzycowej i miażdżycy.

Wskazania do przeprowadzenia badań lipidowych

• ocena ryzyka wieńcowego

• pierwotne dyslipoproteinemie (objawy: żółtaki, obwódka starcza, zmętnienie rogówki, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, hepatosplenomegalia)

• wtórne dyslipoproteinemie

• wyjaśnienie etiologii ostrego zapalenia trzustki

• profilaktyka

• kontrola leczenia obniżającego stężenie tłuszczów (dietetycznego, farmakologicznego) i leczenia chorób wywołujących wtórne hipercholesterolemie.

Materiał

• krew żylna - krótkotrwały ucisk stazy

• pacjent minimum 12-14 godzin na czczo (bez głodówek)

• ostatni posiłek przed badaniem - z małą ilością tłuszczu

• bez alkoholu (szczególnie ważne podczas oznaczania stężenia triglicerydów)

• w ciągu 24 h przed pobraniem krwi nie wykonywać żadnej ciężkiej pracy fizycznej

• surowica lub osocze wersenianowe (1 mg EDTA na 1 ml krwi)

• przechowywanie materiału - w szczelnie zamkniętych probówkach:

• do 4 dni w lodówce

• w -20oC do 6 miesięcy

• w -70^oC do roku.

Test zimnej flotacji

Ocena wyglądu surowicy/osocza (na czarnym tle).

Do wąskiej probówki nalewany 2-5 ml surowicy i wstawimy do lodówki na 12-18 h/24-48 h.

Wygląd osocza:

• opalescencja - rozproszenie światła przez duże lipoproteiny bogate w triglicerydy

• mętna - dużo triglicerydów endogennych przy TG>200 mg/dl

• kożuszek - dużo triglicerydów egzogennych

Badania laboratoryjne w diagnostyce dyslipoproteinemii

1. Wykrywanie i leczenie

• CHL, TG, HDL, apolipoproteiny, Lp(a)

• testy laboratoryjne w celu wykrycia hiperlipidemie wtórnych

Diagnostyka defektu molekularnego

• białka (enzymy, receptory)

• DNA (genotypowanie, defekty molekularne)

• Procedury naukowe

• analiza lipoprotein (podfrakcji i ich skład)

• metabolizm lipoprotein (wychwyt komórkowy, przemiany).

DYSLIPIDEMIE

Niejednorodne zespoły zaburzeń gospodarki lipidowej, które charakteryzuje nieprawidłowe stężenie w surowicy jednej lub więcej frakcji lipoproteinowej lub ich nieprawidłowym składem.

DYSLIPIDEMIE/DYSLIPOPROTEINEMIE Klasyfikacja hiperlipoproteinemii wg Fredricksona elektroforeza bibułowa i ultrawirowanie
Typ	Wygląd surowicy		TG	CHL	CHM	LDL β	VLDL pre-β	HDL α	CHL/TG	EF
I	mleczna/kożuch		↑↑↑	N/↑	↑↑↑	↓	↓	↓	<0,2	CHM
IIa	klarowna		N	↑↑↑		↑↑↑			>1,5	nadmiar LDL
IIb	klarowna, opalizująca		↑↑	↑↑		↑	↑		>1,5	nadmiar LDL+VLDL
III	mętna/opalizująca		↑↑	↑↑		↑	↑	↓	ok.1	flok. IDL
IV	mętna		↑↑↑	N/↑			↑↑	↓	<0,2	nadmiar VLDL
V	mleczna/kożuch		↑↑↑	↑↑	↑		↑		0,15-0,6	CHM+nadmiar VLDL

Wartości prawidłowe stężeń lipidów wg zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2003 r.
Dla ludzi zdrowych i chorych niskiego ryzyka
		stare jednostki	nowe jednostki
CHL		<190 mg/dl	<5,0 mmol/l
LDL-cholesterol		<115 mg/dl	<3,0 mmol/l
HDL-cholesterol u mężczyzn		>40 mg/dl	>1,0 mmol/l
HDL-cholesterol u kobiet		>45 mg/dl	>1,2 mmol/l
trójglicerydy		<150 mg/dl	<1,7 mmol/l
Dla ludzi z chorobą wieńcową, cukrzycą lub innych z grupy wysokiego ryzyka
		stare jednostki	nowe jednostki
Cholesterol całkowity (TC)		<175 mg/dl	<4,5 mmol/l
LDL-cholesterol		<100 mg/dl	<2,5 mmol/l
HDL-cholesterol u mężczyzn		>40 mg/dl	>1,0 mmol/l
HDL-cholesterol u kobiet		>45 mg/dl	>1,2 mmol/l
trójglicerydy		<150 mg/dl	<1,7 mmol/l

Klasyfikacja hiperlipidemie (wg Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego 2003)
		CH mmol/l (mg/dl)	TG mmol/l (mg/dl)
Hipercholesterolemia izolowana: łagodna umiarkowana znaczna		5,2-6,5 (200-250) 6,5-7,8 (250-300) >7,8 (>300)	<1,7 (150) <1,7 (150) <1,7 (150)
Hipertriglicerydemia izolowana: umiarkowana znaczna		<5,2 (200) <5,2 (200)	2,3-4,6 (200-400) >4,6 (>400)
Hiperlipidemia mieszana: umiarkowana znaczna		5,2-6,5 (200-250) >7,8 (>300)	2,3-4,6 (200-400) >4,6 (400)

Klasyfikacja zaburzeń lipidowych EAS (wg NCPT ATP III 2004 - Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej III Panelu leczenia Dorosłych)
	CHL mg/dl		TG mg/dl
Hipercholesterolemia	>200		<200
Hipertriglicerydemia	<200		>200
Hiperlipidemia mieszana	>200		>200

CHL

LDL

HDL

TG

pożądany

<200

optymalny

<100

niski

<40

prawidłowe

<150

granicznie wysoki

200-239

bliski optymalnemu/powyżej optymalnego

100-129

wysoki

≥60

umiarkowanie wysokie

150-199

wysoki

>240

wysokie

100-499

granicznie wysoki

130-159

bardzo wysokie

>500

wysoki

160-189

bardzo wysoki

≥190

Lekarz POZ kieruje pacjenta do poradni zaburzeń metabolicznych, gdy:

• CHL >300

• LDL>190

• TG>N

• + wywiad rodzinny w kierunku przedwczesnych chorób sercowo-naczyniowych.

Rodzinna hipercholesterolemia

Najczęstsza genetycznie uwarunkowana choroba w Europie i USA spowodowana przez mutację w receptorze LDL.

Hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna:

• cholesterol podwyższony już od okresu noworodkowego

• średnio 290-500 mg/dl

• cholesterol 2-3x, LDL 2-3x, TG N

• 25-30 rok życia - żółtaki ścięgien (Achillesa, grzbietu ręki), obwódka starcza

• objawy sercowo-naczyniowe ok. 55 roku życia u mężczyzn, 60 roku życia u kobiet

Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna:

• cholesterol 4-6x, LDL 5x, TG N

• średnio 600-1000 mg/dl

• pierwsze miesiące życia, najpóźniej do 6 lat - żółtaki ścięgien przypominające postać guzowatą

• uogólniona miażdżyca w dzieciństwie (tętnice wieńcowe, szyjne, biodrowe, udowe, aorta)

• objawy choroby sercowo-naczyniowej <10 roku życia

• zawał <20 roku życia

• bardzo rzadka: 1 przypadek na 1 mln

Hipercholesterolemia dziedziczona w sposób:




Autosomalnie dominująco

1. Mutacja genu receptora LDL (LDL-R).

2. Mutacja genu apo B-100 (APOB zlokalizowanego na chromosomie 2 [2p24])

• w jelicie odpowiada za B-48 (chylomikrony)

• w wątrobie odpowiada za B-100 (LDL, VLDL)

Nazywana rodzinnym defektem apo B-100.
Wykryto 7 mutacji genu APOB i dotyczy 3-5% pacjentów z rozpoznaną hipercholesterolemią.

3. Gen PCSK9<1:2500 (proprotein convertase subtilisin kexin 9)

Autosomalnie recesywnie

1. Mutacja w genie AHR - upośledzenie internalizacji LDL-R
   LDL 300-800 mg/dl
   CH>200 mg/dl
   TG N

2. Sitosterolemia spowodowana mutacją w genach ABCG5 lub ABCG8 - wzrost wchłaniania lub spadek usuwania steroli roślinnych z żółcią

3. Wrodzony brak 7-α-hydroksylazy cholesterolu (CYP7A1) - zaburzenie




Hipertriglicerydemie

• hipertriglicerydemia rodzinna

• zespół chylomikronemii.

Rodzinna hipertriglicerydemia

↑CHL ↑TG+++ (↑VLDL +/- chylomikrony)

1. Niedobór LPL (a.rec.) defekt katabolizmu lipoprotein bogatych w triglicerydy

• wczesne dzieciństwo

• upośledzenie wzrostu

• napadowe bóle brzucha

• żółtaki

• zwiększone ryzyko zapalenia trzustki

• przy stężeniu TG>1000 mg/dl xanthoma (pośladki, łokcie, dłonie)

• Niedobór apoCII (a.rec.)

• nadprodukcja lipoprotein bogatych w triglicerydy

• Nadprodukcja apoCIII - inhibitora LPL

Zespół chylomikronemii

W warunkach prawidłowych surowica pobrana na czczo nie ma chylomikronów, obecne są tylko w surowicy/osoczu po spożyciu pokarmu tłuszczowego.

W warunkach prawidłowych ulegają rozkładowi w ciągu 9 godzin.

Typ I wg Fredricksona

• defekt LPL lub niedobór apo CII, aktywującego LPL

• CHL+ i TG+++ (≥1000 mg/dl)

• zwiększone chylomikrony (kożuszek)

• xanthoma

• hepatosplenomegalia, stłuszczenie wątroby

• zmiany umysłowe

• zwiększone ryzyko zapalenia trzustki

• występowanie 1/10 000

• ujawnia się w dzieciństwie.

Hiperlipidemie mieszane

• rodzinna kombinowana hiperlipidemia

• rodzinna dyslipoproteinemia.

Rodzinna kombinowana hiperlipidemia

• nadprodukcja VLDL, zwiększone stężenie apoB

• zwiększony cholesterol 250-350 mg/dl

• zwiększone triglicerydy 200-500 mg/dl u ok. 2/3 pacjentów

• wzrost LDL i VLDL

• zwiększona ilość małych gęstych LDL

• spadek HDL

• zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (ok. 10% pacjentów z zawałem w młodym wieku).

Hiperlipidemia remnantów

Dys-β-lipoproteinemia= choroba szerokiego pasma = typ III

↑Cholesterolu >300mg/dl

↑ TG >300mg/dl

+ obecność remnantów CHM + ↑IDM których wychwytywanie przez wątrobę jest opóźnione

! HDL-CH może ulec ↓ przy ostrych infekcjach. Postawa pacjenta przy pobieraniu krwi i stężenie lipidów i apoprotein może obniżyć się o 7-17% w ciągu 40min w pozycji pionowej, ↓ (5-11%) w pozycji siedzącej

Rodzinna dyslipoproteinemia

inne nazwy: dys-β-lipoproteinemia, choroba szerokiego pasma beta, typ III wg Fredricksona

• zwiększony cholesterol zazwyczaj >300 mg/dl

• zwiększone triglicerydy >300 mg/dl

• obecność remnantów chylomikronów, wzrost IDL, których wychwyt przez wątrobę jest opóźniony

• podłożem jest apo E, które pośredniczą w wiązaniu VLDL_rem­ i remnantów chylomikronów z receptorami wątrobowymi

• remnanty gromadzą się w surowicy w przypadku dysfunkcjonalnego apo E2

• częstość 1:5000 (1:1000)

• E2 - brak powinowactwa do receptorów apo E

• E3 - duże powinowactwo do receptorów apo E

• rzadko objawia się przed okresem dojrzewania

• 2-3 razy częściej u mężczyzn

• wiąże się z nadwagą, nadużywaniem alkoholu i niektórymi chorobami (cukrzyca, niedoczynność tarczycy)

• w skórze żółtaki guzowato-wysiewne i guzowate (kolana, łokcie, powieki, rąbek starczy na rogówce).

Badania laboratoryjne w diagnostyce dyslipoproteinemii

Przygotowanie pacjenta

• stabilna waga i aktywność fizyczna co najmniej 2 tygodnie przed badaniem

• 12(16) godzin na czczo do badania triglicerydów

• badania powtarzane 2-3krotnie w odstępach 10-14 dni

• stosowanie w tym czasie identycznej diety

• 30 minut przed pobraniem pacjent w spoczynku, siedzi

• przeciwwskazania (wynik niediagnostyczny)

• ciąża

• ciężkie choroby w fazie ostrej (zawał serca, operacja - do 24 h lub po 12 tygodniach)

• ostre stany zapalne

• niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne

• leki

• HDL może ulec obniżeniu przy ostrych chorobach infekcyjnych

• postawa pacjenta: lipidy i apo obniżone o 7-17% w ciągu 40 minut w pozycji pionowej, mniejszy spadek (5-11%) w pozycji siedzącej

!! Hiperlipoproteinemie wtórne

• zaburzenia hormonalne

o niedoczynność tarczycy

o cukrzyca

• choroby nerek

o zespół nerczycowy

o przewlekła niewydolność nerek

o po przeszczepie nerek

• choroby wątroby

o cholestaza

o ostre zapalanie wątroby

• leki: diuretyki, β-blokery, estrogeny, kortykosteroidy.

Rodzaje badań

• badania podstawowe - CHL, TG, HDL, LDL

• badania uzupełniające - test zimnej flotacji, elektroforeza

• badania specjalne

• Lp(a)

• apo B

• apo AI

• fenotyp apo E

• profil LDL

• LCAT, LPL, HTGL, CEPT

• badania genetyczne.

Hiperlipoproteinemie wtórne

• zaburzenia hormonalne

• niedoczynność tarczycy

• cukrzyca

• choroby nerek

• zespół nerczycowy

• przewlekła niewydolność nerek

• po przeszczepie nerek

• choroby wątroby

• cholestaza

• ostre zapalanie wątroby

• leki: diuretyki, β-blokery, estrogeny, kortykosteroidy.

Badania w celu wykluczenia wtórnych hiperlipidemie

• wywiad i badanie przedmiotowe

• badania ogólne moczu (proteinuria)

• ocena czynności tarczycy: TSH (przy LDL ≥160 mg/dl w celu wykluczenia utajonej niedoczynności tarczycy)

• ocena czynności wątroby

• KT (wykrycie obstrukcyjnych chorób wątroby)

• glukoza, hemoglobina glikowana (ocena kontroli glikemii)




17

---