ODPORNOŚĆ ORGANIZMU

• IMMUNOLOGIA jest nauką o odporności. Określenie to pochodzi od łacińckiego słowa immunis - odporny, wolny od obciążeń i greckiego logos, czyli nauka.

• Przedmiotem jej badań są zachodzące, przy udziale określonych komórek i związków chemicznych procesy prowadzące do utrzymania całości organizmu w równowadze wobec powstających wewnątrz lub wnikających z zewnątrz substancji obcych i do zapobiegania uszkodzeniu tkanek przez te substancje.

• Zainteresowania immunologii dotyczą, więc procesów fizjologicznych, które leżą u podstaw niezbędnej ochrony organizmu wobec ciągłych zmian środowiska.

• Przedmiotem badań immunologii są również patologiczne procesy zachodzące w układzie odpornościowym, których konsekwencją są uszkodzenia własnych tkanek lub komórek i rozwój tzw. chorób immunologicznych, jak zespoły autoagresyjne, np. Toczeń rumieniowaty, lub takie zachwiania czynności immunologicznej, które mogą powodować lub przyspieszać rozwój innych chorób, w tym nawet nowotworów.

• ODPORNOŚĆ jest najogólniej stanem organizmu polegającym na wytworzeniu systemu zdolnego do rozpoznawania i unieczynniania obcych dla ustroju czynników.

• Pierwszą właściwą definicję odporności sformułował w 1958 roku Zilber, jasno precyzując sformułowania oddzielające ją od oporności i obronności. Według niego odporność jest to niewrażliwość ustroju na działanie zarazków lub ich jadów, uwarunkowana całokształtem odziedziczonych oraz indywidualnie nabytych przystosowań, które przeciwstawiają się wtargnięciu i rozmnażaniu się w organizmie drobnoustrojów oraz niweczą działanie wydzielanych przez nie jadów lub innych produktów metabolizmu.

• Kilka lat później rozszerzone pojęcie odporności, uwzględniające stany od całkowitej niewrażliwości aż do łagodnych zachorowań podał Fleck. Zdaniem tego autora „odpornością” nazywamy taki stan organizmu, w którym, w warunkach, gdy inne organizmy chorują z powodu zakażenia, nie ulega om zakażeniu albo, jeśli się zakazi to nie choruje (zakażenie bezobjawowe) lub choruje dużo łagodniej.

• Obecnie uznawana, najpoprawniejsza definicja podaje: odpornością nazywamy stan ustroju uwarunkowany całokształtem procesów skierowanych na przywrócenie integralności środowiska wewnętrznego, tzw. homeostazy organizmu, naruszonej przez substancje natury antygenowej.

• Wyróżniamy dwa podstawo- we rodzaje odporności:

- odporność naturalną,

- odporność nabytą.

• ODPORNOŚĆ NATURALNA (zwana inaczej wrodzoną bądź nieswoistą) jest stanem niewrażliwości ustroju na pewne zakażenia właściwe dla danego gatunku, uwarunkowanym genetycznie i niezależnym od uprzedniej ekspozycji na dany czynnik zakaźny, a ujawniającym się w chwili pierwszego zetknięcia z nim. Ten rodzaj odporności jest wiec cechą konstytucyjną, istniejącą już w chwili narodzin.

• Odporność nieswoistą warunkują następujące mechanizmy: fagocytoza, bariera śluzówkowa i skórna, układ dopełniacza i properdyny oraz pewne szczególne substancje biologiczne wytwarzane przez ustrój, jak np. niektóre układy enzymatyczne.

• Natężenie odporności wrodzonej jest duże, z tego też powodu zalicza się ją do odporności bezwzględnej, której nie da się przełamać nawet znaczącą liczbą drobnoustrojów.

• Pierwszymi zaobserwowanymi przykładami odporności nieswoistej były niewrażliwości pewnych gatunków na choroby występujące u innych gatunków, wcześnie stwierdzono odporność człowieka na dżumę bydła rogatego, kur na laseczki wąglika, żab na tężec, zwierząt na rzeżączkę lub też myszy na zakażenia spowodowane przez Salmonella gallinarum albo Salmonella schottmuelleri.

• Przy obniżeniu lub zniszczeniu odporności naturalnej, np. przez silne napromienienie jonizujące, mogą wystąpić zakażenia śmiertelne wywołane przez drobnoustroje, względnie mało chorobotwórcze lub niepowodujące żadnych chorób u danych gatunków przy niezaburzonej odporności wrodzonej.

• ODPORNOŚĆ NABYTA (I) (zwana inaczej swoistą) powstaje w wyniku kontaktu z czynnikiem szkodliwym lub obcym dla ustroju i rozwija się w ciągu całego życia.

• Ten typ odporności jest cechą osobniczą, uzyskaną bądź w okresie życia płodowego bądź po urodzeniu.

ODPORNOŚĆ NABYTA (II)

• Reakcje prowadzące do wytworzenia odporności nabytej są wywoływane przez wyspecjalizowany układ komórkowy i mają charakter swoisty, tzn. ściśle związany z określonym czynnikiem szkodliwym.

ODPORNOŚĆ NABYTA (III)

• Wyróżniamy następujące sposoby nabywania odporności swoistej:

- odporność nabyta biernie w sposób naturalny i sztuczny,

- odporność nabyta czynnie w sposób naturalny i sztuczny

- oraz odporność śródzakaźna.

• Odporność nabyta biernie w sposób naturalny polega na przechodzeniu przeciwciał matki do płodu albo przez łożysko podczas ciąży, albo u noworodków z mlekiem przez przewód pokarmowy, gdyż błona jelit w tym okresie życia przepuszcza przeciwciała do krwi.

• Przechodzenie przeciwciał do płodu ma duże znaczenie dla odporności noworodka, który w tym okresie życia nie wytwarza jeszcze własnych przeciwciał, a pozbawiony własnych środków ochrony byłby narażony na zakażenia śmiertelne.

• Przeniesione przeciwciała matki utrzymują się w krążeniu dziecka przez okres kilku miesięcy, aż do chwili, gdy zaczyna ono samo wytwarzać czynniki wyrównujące straty odpornościowego białka matki.

• Odporność nabyta biernie w sposób sztuczny polega na wprowadzeniu surowicy odpornościowej, zawierającej przeciwciała wytworzone przez innego osobnika tego samego lub innego gatunku (surowice odpornościowe homologiczne lub heterologiczne).

Odporność nabyta biernie w sposób sztuczny

• Ten sposób wywoływania odporności sztucznej jest szeroko wykorzystywany w praktyce, zarówno dla zapobiegania, np. stosowanie surowic przeciwtężcowych, przeciwbłonniczych lub preparatów immunoglobulin w profilaktyce chorób zakaźnych, jak i w leczeniu chorób zakaźnych wywołanych przez zarazki wytwarzające silne jady.

• Rodzaj tak nabytej odporności jest krótkotrwały, gdyż przeciwciała, jako obce białka są stosunkowo szybko usuwane z ustroju.

Odporność nabyta czynnie w sposób naturalny

• Powstaje po przebyciu choroby zakaźnej lub częstych zakażeń bezobjawowych.

• Trwałość tego typu odporności jest na ogół duża, zaczyna się wykształcać już podczas początków choroby doprowadzając do wyzdrowienia.

• Po przebyciu niektórych chorób zakaźnych, np. odry, ospy, płonicy odporność na nie utrzymuje się przez całe życie.

Odporność nabyta czynnie w sposób sztuczny (I)

• Powstaje po immunizacji szczepionkami mogącymi zawierać:

- początkowo próbowano wykorzystywać nawet drobnoustroje żywe w pełni zjadliwe, ale używane w dawce niedostatecznej do wywołania choroby, ten sposób uodparniania nie jest już w ogóle stosowany,

- zarazek żywy o małej zjadliwości (atenuowany) lub zmodyfikowany przez zmianę jego powinowactwa do tkanek, np. szczepionki przeciwgruźlicze BCG, przeciw dżumie, ospie, żółtej febrze, porażeniu dziecięcemu.

Odporność nabyta czynnie w sposób sztuczny (II)

• Powstaje po immunizacji szczepionkami mogącymi zawierać:

• Zarazek zabity ogrzewaniem lub związkami chemicznymi, np. szczepionki przeciw durowi brzusznemu i durom rzekomym, durowi plamistemu, krztuścowi.

- metabolity bakterii, np. anatoksyny, powstałe po reakcji egzotoksyn bakteryjnych z formaliną. Są to jedne ze szczepionek bardziej skutecznych i bezpiecznych, np. anatoksyny przeciwtężcowe.

Odporność nabyta czynnie w sposób sztuczny (III)

- wyciąg uzyskany z komórek bakteryjnych po dokonanej ekstrakcji

- mieszaninę żywego zarazka i homologicznej surowicy odpornościowej, np. szczepionka przeciw różycy świń stosowana w praktyce weterynaryjnej.

• Ponadto, zwłaszcza w przewlekle przebiegających zakażeniach o tendencji nawrotnej, np. w czyraczności, stosuje się w celach leczniczych autoszczepionki, przygotowane z drobnoustrojów wyizolowanych od chorego.

• Odporność śródzakaźna (I) (zwana inaczej niesterylną lub symbiotyczną) jest uznawana za osobną formę niewrażliwości nabytej.

• Ten rodzaj odporności swoistej polega na dodatkowym zakażeniu tym samym zarazkiem, jednak z przebiegiem nietypowym, dającym zakażenie bezobjawowe w czasie utrzymywania się w ustroju już danej infekcji. Dzieje się tak, np. w przebiegu kiły, gruźlicy, zimnicy, gorączki wołyńskiej i niektórych chorób wirusowych.

Odporność śródzakaźna (II)

• Odporność symbiotyczna jest uwarunkowana nie przebyciem zakażenia, ale właśnie jego trwaniem w ustroju.

• Z chwilą ustąpienia infekcji, w momencie gdy następuje całkowite wyeliminowanie drobnoustrojów, odporność symiotyczna zanika.

• Odporność nabyta, która stanowi podstawę obrony ustroju ludzkiego przed inwazją czynników szkodliwych z zewnątrz, bądź też wewnątrzpochodnych, składa się z dwóch zasadniczych typów:

• Odporności humoralnej i komórkowej.

• ODPORNOŚĆ HUMORALNA oparta jest na wytwarzaniu przeciwciał skierowanych przeciwko określonym czynnikom szkodliwym, czyli antygenom. Jest to tzw. odporność (odpowiedź) typu wczesnego, której przykładem może być niewrażliwość na powtórne zakażenie durem brzusznym lub błonicą po przechorowaniu lub po szczepieniu ochronnym. W odpowiedzi tego typu biorą udział limfocyty B wytwarzające przeciwciała.

Schemat humoralnego typu odpowiedzi immunologicznej po wniknięciu przeciwciała

Limfocyty T stymulują limfocyty B do szybkiego namnażania się

Różnicowanie się licznych limfocytów B w komórki

Plazmatyczne pamięci

Wydzielanie specyficznych przeciwciał i ich transport we krwi

Szybka reakcja humoralna po ponownym kontakcie z antygenem

Komórki pamięci pozostają przez wiele lat w organizmie

Wiązanie antygenów przez przeciwciała w nieaktywne kompleksy

Fagocytoza antygenów

Przyciąganie makrofagów w rejon odpowiedzi immunologicznej

ODPORNOŚĆ KOMÓRKOWA, czyli odporność (odpowiedź) typu późnego, jest rodzajem reakcji immunologicznej, w której pośredniczą uczulone komórki - limfocyty T grasicznozależne. Wynikiem ich interakcji z innymi typami komórek (przede wszystkim z makrofagami) jest wytwarzanie przez te limfocyty substancji o działaniu cytotoksycznym.

• Odpowiedź typu późnego odgrywa znaczącą rolę w odporności przeciwgruźliczej, przeciwwirusowej, przeciwgrzybiczej, przeciwpasożytniczej, przeciwnowotworowej i w reakcji odrzucania przeszczepów.

• ANTYGENY są związkami wielkocząsteczkowymi powodującymi po wniknięciu do ustroju powstawanie specyficznych, wiążących się z nimi przeciwciał lub uczulonych przeciw nim komórek.

• Antygeny - są związkami posiadającymi następujące własności:

→ antygenowość - zdolność swoistego łączenia się z immunoglobulinami (zarówno wolnymi, jak i stanowiącymi receptory limfocytów B) i receptorami limfocytów T,

→ immunogenność - zdolność do wywołania przeciw sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej.

• HAPTEN (inaczej antygen resztkowy) jest związkiem posiadającym antygenowość, ale wykazującym brak immunogenności. Jest więc niewielką, nie- immunogenną cząsteczką wiążącą się swoiście z przeciwciałem. Hapten w pewnych przypadkach ułatwia bądź wogóle umożliwia wiązanie się antygenu z powierzchnią komórek.

• PRZECIWCIAŁA są białkami wytwarzanymi w odpowiedzi na antygen i reagującymi z nim specyficznie. Dla białek biorących udział w humoralnej reakcji odpornościowej, a więc odgrywających tam rolę przeciwciał używa się nazwy immunoglobuliny.

Budowa i właściwości przeciwciał

• Przeciwciała (Immmunoglobuliny) - to substancje białkowe wytwarzane w limfocytach B i plazmocytach. Posiadają zdolność swoistego łączenia się z antygenem i są najważniejszymi cząsteczkami układu odpornościowego.

Budowa Przeciwciał

• Cztery podstawowe podjednostki:

- cztery łańcuchy polipeptydowe - (dwie identyczne pary łańcuchów lekkich (L)

i łańcuchów ciężkich (H),

-połączone kowalencyjnie mostkami dwusiarczkowymi oraz wiązaniami niekowalencyjnymi.

• Łańcuchy lekkie i ciężkie zbudowane są z dwóch części:

- V (zmiennej)- zawierają miejsca wiążące antygen,

- C (stałej)- determinowane są przez naturęantygenu.

POWINOWACTWO

• Siła wiązania pojedynczego determinantu antygenowego przez miejsce wiążące antygen w cząsteczce przeciwciała.

• Im silniejsze wiązanie, tym mniejsza możliwość dysocjacji antygenu od przeciwciała.

• Różne przeciwciała przeciwko jednemu determinantowi antygenowemu mogą różnić się stopniem powinowactwa do tego antygenu.

• Przeciwciała wytwarzane podczas odpowiedzi wtórnej przez limfocyty, dzięki pamięci immunologicznej mają większe powinowactwo, niż wyprodukowane podczas odpowiedzi pierwotnej.

SZCZEPIONKI

• SZCZEPIONKI są to produkty pochodzenia biologicznego, które zawierają substancje zdolne do indukcji określonych procesów immunologicznych warunkujących powstawanie trwałej odporności bez wywoływania działań toksycznych.

• Są to preparaty zawierające żywe, lecz pozbawione zjadliwości drobnoustroje lub ich martwe elementy. Składnikami szczepionek mogą być również toksyny

będące produktami przemiany drobnoustrojów.

• Idealna szczepionka powinna zawierać antygen, który po jednorazowym podaniu indukuje trwałą i swoistą odporność u 100% szczepionych, nie wywołując przy tym żadnych działań niepożądanych.

• Większość obecnie stosowanych szczepionek jest jednak daleka od ideału, wymaga bowiem kilku dawek podawanych drogą pozajelitową, jak również dawek przypominających po kilku latach, ponadto u części szczepionych obserwuje się różne działania niepożądane o zmiennym nasileniu

• Historycznie pierwsze szczepionki zawierały żywe drobnoustroje wykazujące pełną zjadliwość, co powodowało wysoką śmiertelność u osób szczepionych lub poważne odczyny poszczepienne. Obecnie tego typu szczepionki nie są wogóle stosowane.

• Pierwsze szczepionki zawierające całe komórki drobnoustrojów o zmodyfikowanej zjadliwości uzyskiwane były przez wykorzystanie gatunków i szczepów patogennych dla zwierząt.

• Tym sposobem powstała pierwsza szczepionka przeciw ospie prawdziwej, gdyż wykorzystano do jej opracowania wirusa ospy krowiej. Stwierdzono, że podanie tego drobnoustroju, ale o zredukowanej zjadliwości może chronić ludzi przed zachorowaniem na ospę prawdziwą.

• Kolejną szczepionką opartą na drobnoustroju zwierzęcym była szczepionka przeciw gruźlicy.

• Pierwsze obserwacje zjawiska utraty zjadliwości drobnoustrojów w wyniku hodowli w zmienionych warunkach dotyczących temperatury, zawartości tlenu i składników podłoża poczynił Pasteur.

• W wyniku zastosowania eksperymentalnych warunków hodowli uzyskał on zmutowane niezjadliwe szczepy wąglika i cholery ptasiej

• Wytworzenie szczepionki polega na zmianie właściwości drobnoustrojów lub jego produktów w taki sposób, aby nie były one toksyczne dla ustroju, a jednocześnie zachowały swą immunogenność, czyli zdolność wywoływania swoistej reakcji immunologicznej przeciw sobie.

• Taki proces, polegający na pozbawianiu drobnoustrojów właściwości chorobotwórczych (zjadliwości, wirulencji) nazywany jest ATENUACJĄ

• Właściwości antygenu zawartego w szczepionce warunkują reakcje immunologiczne istotne dla odpowiedzi poszczepiennej, dlatego zwykle są to antygeny obecne na powierzchni drobnoustroju, odgrywające rolę w początkowych etapach inwazji i proliferacji.

• Szczepionka powinna stymulować odpowiednie mechanizmy immunologiczne, tzn. pamięć immunologiczną oraz odporność humoralną dla drobnoustrojów zewnątrzkomórkowych i toksyn, a dla drobnoustrojów wewnątrzkomórkowych odporność komórkową.

• Wybór antygenu do wytworzenia szczepionki zależy od wielu czynników, a przede wszystkim:

→ od jego roli w trakcie naturalnego zakażenia

→ mechanizmów odpowiedzialnych za inwazyjność i zjadliwość drobnoustroju

Podział szczepionek w zależności od postaci antygenu

1) Szczepionki żywe, atenuowane, czyli odzjadliwione - Szczepionki te zawierają żywe drobnoustroje, które mają znikome właściwości chorobotwórcze lub są ich pozbawione jednak zachowując swoje właściwości antygenowe.

• Szczepionki żywe bakteryjne -np. przeciwko gruźlicy (BCG).

• Szczepionki żywe wirusowe - np. przeciwko odrze, różyczce, śwince, wietrznej ospie, żółtej gorączce, poliomyelitis.

2). Szczepionki inaktywowane (nieswoiste) - Szczepionki zawierające zabite drobnoustroje (całe lub ich fragmenty) przy użyciu ciepła, substancji chemicznych lub promieniowania.

• Zabite szczepionki bakteryjne - np. przeciwko cholerze i durowi brzusznemu.

• Zabite szczepionki wirusowe - szczepionka przeciwko wściekliźnie i poliomyelitis.

3).Anatoksyny (toksoidy) - Szczepionki zawierające przetworzone cząsteczki toksyczne drobnoustrojów (egzotoksyny) pozbawione właściwości toksycznych, a zachowujące właściwości antygenowe.

• Anatoksyny przeciwko błonicy, tężcowi.

• Pamięć immunologiczna to silniejsze i szybsze reagowanie na każdy nastepny kontakt z określonym antygenem.

• Istnieje wiele typów szczepionek różniących się funkcją, rodzajem użytego antygenu, zdolnością do namnażania się w organizmie zawartego w nich drobnoustroju oraz drogą podania.

• Obecnie stosuje się wiele różnych szczepionek przeciw chorobom, bądź drobnoustrojom wywołującym choroby.

• Odporność przeciw chorobom zakaźnym może powstać w wyniku procesów naturalnych - zakażenia, lub w wyniku interwencji medycznej, w tym wypadku mówimy o odporności nabytej sztucznie - szczepienia, podanie immunoglobulin.

• Celem szczepienia jest całkowita eliminacja danego drobnoustroju ze środowiska, w którym żyje człowiek. Jeżeli jednak jest to niemożliwe, np. ze względu na różne rezerwuary tego mikroorganizmu, celem staje się wytworzenie tak zwanej indywidualnej odporności adaptacyjnej wobec określonego drobnoustroju.

• Szczepienie zapoczątkowuje łańcuch procesów zbliżonych zwykle w przebiegu do naturalnego kontaktu z antygenem, które prowadzą do aktywacji komórek immunokompetentnych i wytwarzania cytokin oraz swoistych przeciwciał.

• Ochronny efekt szczepień jest ściśle związany z komórkami pamięci immunologicznej, które zapewniają szybką indukcję syntezy przeciwciał w kolejnych kontaktach z antygenem.

PIERWOTNA I WTÓRNA ODPOWIEDŹ POSZCZEPIENNA

• Pierwszy kontakt organizmu z antygenem stanowiącym szczepionkę indukuje pierwotną odpowiedź poszczepienną, która charakteryzuje się powolnym okresem narastania stężenia przeciwciał i krótkim czasem ich utrzymywania się we krwi (5-10 dni).

• Powtórny kontakt z tym samym antygenem indukuje wtórną odpowiedź poszczepienną, objawiającą się szybszą proliferacją komórek wytwarzających przeciwciała o dużym powinowactwie do tego antygenu

• Wtórna odpowiedź immunologiczna cechuje się krótszą fazą narastania, większym stężeniem przeciwciał i powolnym jego zmniejszaniem się.

• SZCZEPIONKI SWOISTE mają na celu indukowanie trwałej i specyficznej odpowiedzi immunologicznej przeciw określonemu drobnoustrojowi.

• SZCZEPIONKI SWOISTE MONOWALENTNE zawierają jeden gatunek lub typ drobnoustroju.

• SZCZEPIONKI SWOISTE POLIWALENTNE zawierają kilka serotypów tego samego gatunku drobnoustroju, np. szczepionka przeciw grypie, pneumokokom.

• SZCZEPIONKI SWOISTE SKOJARZONE zawierają antygeny kilku gatunków drobnoustrojów w jednej strzykawce, np. szczepionka przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi, różyczce, odrze i śwince.

• Obecnie stosowane technologie pozyskiwania antygenów do produkcji swoistych szczepionek umożliwiają ich podział na 4 grupy:

→ zawierające żywe drobnoustroje o zmodyfikowanych właściwościach,

→ zawierające martwe drobnoustroje inaktywowane termicznie lub chemicznie,

→ zawierające oczyszczone produkty drobnoustrojów, np. antygeny powierzchniowe lub inaktywowane toksyny,

→ zawierające produkty rekombinowanego DNA,

• SZCZEPIONKI NIESWOISTE są mieszaninami zabitych drobnoustrojów lub ich lizaków.

• Stosowane są zwykle jako niespecyficzne stymulatory odporności w nawracających lub przewlekłych zakażeniach o różnej etiologii.

• Wykorzystanie szczepionek nieswoistych budzi wiele kontrowersji, ponieważ zawierają one słabo oczyszczone mieszaniny bakteryjnych białek, peptydów, lipopolisacharydów, kwasów nukleinowych i innych składników.

• Obecność w tych preparatach takich nie zdefiniowanych antygenów może stwarzać po ich wniknięciu do organizmu ryzyko wielu działań niepożądanych.

• AUTOSZCZEPIONKI uznaje się za grupę należącą do preparatów nieswoistych

• Są to zawiesiny inaktywowanych drobnoustrojów przygotowane na podstawie wyizolowanej od chorego flory bakteryjnej.

• W obecnym stanie badań nad autoszczepionkami nie są one uznaną metodą leczniczą. Sugeruje się, że wytwarza-nie oraz stosowanie tych preparatów w praktyce klinicznej do czasu uzyskania wiarygodnych danych powinno być zaniechane.

SKUTECZNOŚĆ SZCZEPIEŃ

• Skuteczność szczepionki zależy przede wszystkim od rodzaju i dawki użytego antygenu, drogi podania, zawartości adiuwanta oraz od stanu klinicznego, a w szczególności funkcji układu odpornościowego osoby szczepionej

• Dawka antygenu do wytworzenia szczepionki jest dobierana eksperymentalnie, w sposób gdzie celem staje się uzyskanie maksymalnej odpowiedzi immunologicznej przy najmniejszych działaniach niepożądanych

• Zwiększenie naturalnej zdolności antygenu do wywołania odpowiedzi immunologicznej osiąga się przez dodanie substancji o właściwościach nieswoistego modulatora, tj. adiuwantu. Są to związki glinu - fosforan lub wodorotlenek

• Wyróżnia się dwa rodzaje skuteczności szczepień:

→ SKUTECZNOŚĆ LABORATORYJNA (POTENCY) oznacza

odsetek populacji docelowej, który po podaniu szczepionki

posiada mierzalne wskaźniki jej efektu, np. przeciwciała

poszczepienne,

→ SKUTECZNOŚĆ KLINICZNA (EFFECTIVENESS) oznacza

odsetek populacji docelowej, który po podaniu szczepionki

będzie zabezpieczony przed wystąpieniem aktywnego

zakażenia (zachorowania).

• Zazwyczaj skuteczność laboratoryjna jest większa od klinicznej ze względu na różne czynniki, zarówno indywidualne, jak i środowiskowe

STAN UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO A SKUTECZNOŚĆ SZCZEPIEŃ

• U osób wykazujących słabszą odpowiedź poszczepienną, mimo istnienia zabezpieczającego stężenia przeciwciał, po kontakcie ze znaczącą ilością czynnika zakaźnego może dojść do rozwoju objawowego zespołu chorobowego.

• U około 5% klinicznie zdrowych osób, mimo prawidłowo przeprowadzonych szczepień, nie obserwuje się odpowiedzi poszczepiennej. Przyczyny tego zjawiska są związane z uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami prezentacji antygenu oraz funkcji limfocytów B.

• Wysoki odsetek nieskuteczności szczepień obserwuje się u osób z pierwotnymi lub wtórnymi zaburzeniami odporności wynikającymi z choroby lub też stosowanego w związku z nią leczenia.

• Najczęściej znaczące obniżenie skuteczności szczepień spowodowane jest chorobą nowotworową, cukrzycą, nerczycą. Ponadto większość schorzeń przewlekłych wpływa niekorzystnie na tę skuteczność.

• Ważnym czynnikiem warunkującym kliniczną skuteczność szczepień są zmiany wprowadzone w programach szczepień, dostosowujące je do aktualnej sytuacji epidemiologicznej.

• Zmiany obejmują m.in. przesunięcia w grupach wiekowych narażonych na zakażenie, dotyczą, np. obniżenia granicy wieku do 6 tygodnia życia dla szczepień przeciw krztuścowi, tężcowi i błonicy, ponadto wprowadzenia dawek przypominających i nowych szczepionek u osób w podeszłym wieku, na skutek zanikania u nich odporności poszczepiennej.

• W każdym kraju prowadzącym program szczepień ochronnych istnieją systemy gromadzenia i przetwarzania informacji na temat niepożądanych odczynów poszczepiennych, a osoby odpowiedzialne za realizację szczepień są zobowiązane do ich monitorowania i zgłaszania ewentualnych, zauważonych efektów ubocznych.

BEZPIECZEŃSTWO SZCZEPIONEK

• Lokalne, stosunkowo łagodne działania niepożądane w miejscu podania szczepionki są zwykle akceptowane, jednak uogólnione reakcje niepożądane organizmu lub potencjalne odległe następstwa są często powodem przerywania szczepień z wykorzystaniem danego antygenu.

• Bezpieczeństwo szczepionki zależy przede wszystkim od rodzaju antygenu użytego do jej produkcji, ale także od adiuwantu i środków konserwujących oraz substancji resztkowych procesu technologicznego wytwarzania.

• Do utrzymania bezpieczeństwa szczepień bardzo istotne jest zachowanie właściwych odstępów czasowych między kolejnymi dawkami tej samej szczepionki lub między dwoma różnymi szczepionkami.

PRZECIWWSKAZANIA DO SZCZEPIEŃ

• Przed każdym szczepieniem należy ocenić stan układu odpornościowego i w zależności od rodzaju zaburzeń stosować szczepionki zawierające zabite drobnoustroje lub uodpornienie bierne (immunoglobuliny).

• Przeciwwskazania do szczepień, w związku z ciągłym poszerzaniem się wiedzy z zakresu immunologii oraz patofizjologii ulegają modyfikacją i obecnie w zdrowej populacji obejmują nieliczne sytuacje kliniczne.

• Zgodnie z zaleceniami WHO należy ZAWSZE odłożyć szczepienie do ustąpienia lub wyrównania zaburzeń w każdym przypadku:

→ ostrej choroby gorączkowej (temperatura powyżej 38OC),

→ zaostrzenia przewlekłego schorzenia,

→ poważnej niepożądanej reakcji poszczepiennej,

→ nasilonej skazy krwotocznej.

SZCZEPIENIA OCHRONNE W GRUPACH RYZYKA

• Grupa ryzyka, w rozumieniu epidemiologii chorób infekcyjnych, oznacza populację osób o znamiennie większym narażeniu na zakażenie w porównaniu z populacją ogólną.

• Zwiększone ryzyko wystąpienia zakażenia może wynikać ze zjawisk związanych z organizmem chorego, ale również może zależeć od gatunku i właściwości drobnoustroju chorobotwórczego oraz warunków otaczającego środowiska.

• W rozumieniu immunologicznym grupa ryzyka oznacza populację osób, które w wyniku szczepienia nie wytworzą dostatecznej odporności i mogą wymagać indywidualnych schematów szczepień w celu zwiększenia skuteczności.

• Ze względu na stan układu odpornościowego w grupach ryzyka wyróżniamy:

→ osoby z prawidłową odpornością, u których ryzyko zakażenia

wiąże się ze zwiększoną ekspozycją na drobnoustroje

chorobotwórcze. Nie ma żadnych ograniczeń w szczepieniach

→ osoby z upośledzoną odpornością, na skutek wrodzonych lub

nabytych schorzeń o charakterze przejściowym lub utrwalonym, np. wcześniactwo, przewlekła niewydolność narządowa,

choroba nowotworowa, zakażenie HIV i AIDS. W tej grupie

istnieją okresowe lub stałe przeciwwskazania do szczepień.

Surowice odpornościowe- zawierają gotowe przeciwciała. Są podawane, kiedy organizm nie może dostatecznie szybko uruchomić mechanizmów odporności czynnej.

• Gamma globulina człowieka to zagęszczona surowica krwi ludzi zdrowych zawierająca małe ilości różnych białek odpornościowych.

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY SKÓRY

• Hipoteza zakładająca, że skóra stanowi narząd immunologicznie czynny, została sformułowana po raz pierwszy pod koniec lat dwudziestych ubiegłego wieku przez Sulzbergera.

• Wykazał on doświadczalnie, że pozajelitowe podanie antygenu nie prowadzi do powstania skórnej nadwrażliwości oraz że nadwrażliwość na określony antygen spowodowana przez jego podanie na skórę nie wywołuje reakcji alergicznych w innych narządach niż skóra.

• Prace Sulzbergera zostały w pełni potwierdzone, a niemal pół wieku później nowe odkrycia w dziedzinie immunologii naskórka znacznie wzbogaciły tę hipotezę i doprowadziły do lepszego zrozumienia patogenezy wielu chorób skóry o podłożu alergicznym, wirusowym czy też nowotworowym.

• SKÓRĘ można traktować jako największy narząd ciała ludzkiego.

• Jej podstawową czynnością jest integracja organizmu ze środowiskiem zewnętrznym, jak również ochrona przed wpływem niekorzystnych czynników tego środowiska.

• W ochronie te, największe znaczenie ma warstwa zrogowaciała naskórka, która chroni zarówno przed czynnikami fizycznymi, jak i chemicznymi, a także tkanka łączna skóry właściwej, chroniąca przed urazami mechanicznymi, ponadto naczynia krwionośne i gruczoły odpowiedzialne za regulacje temperatury.

• Do obrony przed różnorodnymi mikroorganizmami służą zarówno proste mechanizmy, do których należą:

→ bariera naskórka,

→ powierzchniowe pH,

→ stopień nawodnienia skóry,

→ bakteriostatyczne właściwości kwasów tłuszczowych,

→ niektóre peptydy - tak zwane β-defensyny.

• Ponadto jest to wyspecjalizowana tkanka limfatyczna skóry, która stanowi istotną część układu odpornościowego człowieka. Odgrywa ona istotną rolę w mechanizmach nadzoru immunologicznego.

TKANAKA LIMFATYCZNA ZWIĄZANA ZE SKÓRĄ - SIS/SALT (SKIN ASSOCIATED, LYMPHOID TISSUE)

• W skład układu odpornościowego skóry wchodzą rozmaite komórki naskórka i skóry właściwej, które razem określa się jako tkankę limfatyczną związaną ze skórą - oznaczaną symbolicznie SIS lub SALT.

• Najważniejsze z nich to:

→ komórki dendrytyczne, np. komórki Langerhansa,

→ keratynocyty,

→ limfocyty T,

→ komórki śródbłonka naczyniowego,

Oraz wiele innych m.in. granulocyty, makrofagi, melanocyty.

• KOMÓRKI DENDRYTYCZNE charakteryzują się występowaniem różnej długości wypustek.

• W morfologicznym aspekcie w skład SIS wchodzi wiele typów takich komórek z wypustkami o zróżnicowanej wielkości.

• W sensie immunologicznym komórki dendrytyczne stanowią grupę biorącą udział w prezentacji antygenu limfocytom T.

• Występowanie większości komórek dendrytycznych stwierdza się w skórze w warunkach fizjologicznych, jednak niektóre z nich pojawiają się tylko w stanach chorobowych.

• Wszystkie komórki dendrytyczne pochodzą ze szpiku, ze wspólnej dla monocytów/makrofagów i granulocytów komórki progenitorowej.

• W różnicowaniu i dojrzewaniu komórek dendrytycznych odgrywają role różne cytokiny, a procesy te w dużym stopniu udaje się obecnie odtworzyć in vitro (poza ustrojowo).

• Niedojrzałe formy komórek dendrytycznych, np. niepobudzone komórki Langerhansa w naskórku, wychwytują na drodze endocytozy antygeny i dzięki temu ulegają aktywacji, w wyniku czego powstają ich dojrzałe formy zdolne pobudzać proliferację limfocytów T. Odzwierciedleniem dojrzewania tych komórek jest zmniejszenie początkowej zdolności do endocytozy oraz wyraźne zmiany morfologii.

• KOMÓRKI LANGERHANSA - należące do komórek dendrytycznych, stanowią 3-8% komórek naskórka, występują one również w innych nabłonkach, jednak w mniejszej liczbie.

• Umiejscowione są w dolnych warstwach naskórka.

• W komórkach tych występują charakterystyczne struktury zwane ziarnami Birbecka, prawdopodobnie biorące udział w procesach endocytozy.

• Pobudzone antygenem komórki Langerhansa wykazują dużą aktywność metaboliczną, co związane jest z dużą ilością cząsteczek adhezyjnych występujących na ich powierzchni, odpowiedzialnych za wiele funkcji.

• Z punktu widzenia podstawowej czynności komórek Langerhansa, tj. zdolności do prezentacji antygenów, najistotniejsze jest występowanie na ich powierzchni cząsteczek MHC klasy II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP) oraz cząsteczek MHC klasy I (HLA-A, HLA-B, HLA-C).

• Cząsteczka CD4 na powierzchni komórek Langerhansa powoduje, że komórki te stanowią cel dla wirusa HIV, z tego względu można je traktować jako rezerwuar tego wirusa.

• Komórki te wykazują również ekspresję receptorów dla różnych cytokin.

• Oprócz komórek Langerhansa, w skórze stwierdza się odrębną populację komórek dendrytycznych umiejscowionych wokół naczyń krwionośnych.

• Najprawdopodobniej ich czynnością jest udział w prezentacji antygenów, które docierają do skóry naczyniami krwionośnymi.

• KERATYNOCYTY są istotną częścią SIS, stanowiąc około 95% masy komórkowej naskórka.

• Pobudzone keratynocyty posiadają zdolność do wytwarzania wielu cytokin, należących do nich chemokin i czynników wzrostowych oraz wykazują

ekspresję antygenów i cząsteczek adhezyjnych charakterystycznych dla komórek efektorowych odpowiedzi immunologicznej.

• Wykazują także ekspresje receptorów dla wielu cytokin, np. INF, TNF, Interleukina-1, Interleukina-6, które warunkują odbiór bodźców odpowiedzialnch za wzmaganie efektów wydzielniczych keratynocytów.

• CYTOKINY wytwarzane przez keratynocyty obejmują szereg substancji zarówno o działaniu immunostymulującym jak i immunosupresyjnym.

• Najistotniejsze wśród cytokin immunostymulujących są interleukina 1, 3 oraz 6, odpowiedzialne m.in. za pobudzenie proliferacji limfocytów T, aktywację limfocytów B, stymulację produkcji wielu innych cytokin, a także mogą wpływać na ograniczenie proliferacji niektórych komórek nowotworowych.

• Najistotniejsze wśród cytokin immunosupresyjnych są TNF - uznawany za najistotniejszą cytokinę wywierającą bardzo złożone efekty biologiczne odgrywające podstawową rolę w odporności przeciwnowotworowej oraz w patogenezie różnych chorób skóry oraz TGF-β hamujący proliferację limfocytów T i B oraz ograniczający wydzielanie innych cytokin.

• CHEMOKINY to podobne do siebie pod względem budowy cytokiny o wielu różnych funkcjach.

• Wpływają aktywująco na różne populacje leukocytów, odgrywa- ją kluczową rolę w reakcjach zapalnych skóry, w odporności przeciwzakaźnej, krwiotworzeniu, a także w odpowiedzi przeciwnowotworowej i w mechanizmach odrzucania przeszczepów.

• Najistotniejszą chemokiną jest interleukina 8 wytwarzana zarówno przez keratynocyty, jak i monocyty, której przypisuje się znaczącą rolę w patogenezie łuszczycy i alergicznego zapalenia skóry.

• Inne chemokiny, m.in. GRO-α i GRO-β odpowiedzialne są za przyciąganie w razie potrzeby do naskórka populacji leukocytów.

• Ważnym bodźcem pobudzającym komórki naskórka, wpływającym na miejscowe i ogólnoustrojowe reakcje immunologiczne jest promieniowanie UV (ultrafioletowe).

• Strukturami szczególnie wrażliwymi na promieniowanie ultrafioletowe są komórki Langerhansa, gdyż w wyniku ekspozycji na nie dochodzi do upośledzenia ich czynności.

• Istnieje coraz więcej danych epidemiologicznych, klinicznych i doświadczalnych świadczących o związku między nadmiernym nasłonecznieniem a ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry.

• Obecnie jest to coraz istotniejszy problem ze względu częściowego zniszczenia naturalnej warstwy ozonu w stratosferze, której rola polega na pochłanianiu kancerogennego (rakotwórczego) zakresu promieniowania słonecznego - UVB.

• Poznanie roli komórek Langerhansa, keratynocytów oraz ich kooperacji z limfocytami T stwarza nowe podstawy do leczenia wielu chorób skóry.

• Opierając się na znajomości układu immunologicznego skóry powstały m.in. takie leki jak: glikokortykosteroidy, cyklosporyna, retinoidy, pochodne chininy, które są bardzo efektywne w leczeniu chorób zapalnych skóry, oddziałując na zjawiska prezentacji antygenów oraz modulując syntezę cytokin i ekspresję niektórych cząsteczek adhezyjnych na powierzchni przeciwciał.

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI TKANKOWEJ MHC

• Główny układ zgodności tkankowej (MHC - major histocompatibility complex) odkryto przy okazji badań dotyczących odrzucania przeszczepów skóry u myszy.

• Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu allogenicznego (pochodzącego od innego osobnika, w odróżnieniu od przeszczepu autogenicznego) nazwano antygenami transplantacyjnymi lub antygenami zgodności tkankowej.

• Antygeny zgodności tkankowej są także nazywane cząsteczkami MHC, stąd też należy odróżniać sformułowanie to od samego skrótu MHC oznaczającego główny układ zgodności tkankowej, czyli geny na matrycy, których powstają cząsteczki MHC.

• Zespół wszystkich genów kodujących antygeny zgodności tkankowej nazwano głównym układem zgodności tkankowej - MHC, w przeciwieństwie do istniejących również genów kodujących „słabe” antygeny zgodności tkankowej.

• Rola antygenów zgodności tkankowej polega na prezentacji obcych antygenów własnym limfocytom T.

• MHC obejmuje bardzo wiele genów odznaczających się dużym polimorfizmem (różną długością alleli, czyli przeciwstawnych form tego samego genu), których produkty mają podstawowe znaczenie zarówno w inicjacji, jak i w fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej.

• Uczony francuski Dausset oraz naukowcy amerykańscy Snell i Benacerraf za badania nad układem zgodności tkankowej otrzymali w 1980 roku Nagrodę Nobla.

• Dobra znajomość budowy i funkcji cząsteczek MHC jest nie tylko warunkiem zrozumienia przebiegu odpowiedzi immunologicznej, ale również punktem wyjścia do interwencji terapeutycznych w chorobach, w których czynność układu odpornościowego jest zaburzona.

Klasy MHC

Cząsteczki MHC są glikoproteinami. Istnieją cząsteczki MHC klasy I i klasy II, różniące się zarówno pod względem budowy, jak i funkcji, a także cząsteczki klasy III i inne.

CZĄSTECZKI MHC KLASY I

• Występują na powierzchni wszystkich komórek jądrzastych, a w niewielkiej ilości również na erytrocytach.

• Cząsteczki MHC klasy I są zbudowane z dwóch łańcuchów → lekkiego i ciężkiego, połączonych ze sobą niekowalencyjnie.

• Łańcuch lekki o masie 12 kDa → β2 mikroglobulina zawiera zawsze 100 aminokwasów

• Łańcuch lekki jest u człowieka identyczny we wszystkich cząsteczkach MHC klasy I, a gen kodujący go leżący na chromosomie 15.

• Łańcuch ciężki posiada zmienną budowę - jego masa to od 40 do 45 kDa.

• Łańcuch ciężki składa się z fragmentu zewnątrzkomórkowego, który stanowi ok. 80% długości łańcucha, fragmentu przechodzącego przez błonę komórkową, oraz krótkiego fragmentu wewnątrzkomórkowego umieszczonego w cytoplazmie o zmiennej długości od 20 do 40 aminokwasów.

• Największy - zewnątrzkomórkowy fragment składa się z 3 domen tworzących pętle → α1, α2 i α3.

• Domeny α1 i α2 odznaczają się dużym polimorfizmem kodujących je genów, który jest podstawą różnic między cząsteczkami MHC klasy I pochodzącymi od różnych osobników i kodowanych przez różne allele. Domena α3 nie wykazuje polimorfizmu.

• Domena α1 i α2 wspólnie tworzą charakterystyczny rowek osadzony na β2 mikroglobulinie i domenie α3, który jest miejscem lokowania się antygenów prezentowanych limfocytom T.

CZĄSTECZKI MHC KLASY II

• Występują głównie na limfocytach B, makrofagach, komórkach dendrytycznych, w tym na komórkach Langerhansa, a także na komórkach nabłonkowych grasicy.

• W wyniku aktywacji lub oddziaływania niektórych cytokin, np. IFN-γ mogą się pojawić także na wielu innych komórkach, jak: pobudzonych limfocytach T, komórkach śródbłonka, komórkach nabłonka tarczycy, komórkach nabłonka jelitowego, fibroblastach i keranocytach.

• Cząsteczki MHC klasy II również zbudowane są z dwóch łańcuchów → α i β, połączonych ze sobą niekowalencyjnie.

• Oba łańcuchy mają podobną budowę, łańcuch α posiada masę 33 kDa, a łańcuch β 29 kDa.

• Zewnątrzkomórkowe części obydwu łańcuchów są zbudowane z dwóch prawie identycznych domen → α1 i α2 oraz drugi łańcuch β1 i β2.

• Domeny zewnętrzne każdego z łańcuchów → α1 i β1 budują rowek podobny do tego, który tworzą domeny α1 i α2 łańcucha ciężkiego cząsteczek MHC klasy I.

• W rowku utworzonym przez domeny α1 i β1 cząsteczek MHC klasy II lokują się antygeny, które następnie prezentowane są limfocytom T

• Antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC klasy I limfocytom T są białkami składającymi się z 8-10 aminokwasów, natomiast antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC klasy II limfocytom T są białkami, które obejmują kilkanaście do ponad dwudziestu aminokwasów.

• Cząsteczki MHC klasy II mają skłonność do łączenia się ze sobą, tworząc, tzw. superdimer, w skład, którego wchodzą obie domeny α oraz obie domeny β każdego z łańcuchów.

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI TKANKOWEJ CZŁOWIEKA - HLA

• Główny układ zgodności tkankowej człowieka - HLA (human leukocyte antigenes) wyróżnia się to nazwą pośród MHC innych kręgowców, gdyż po raz pierwszy u ludzi antygeny tego układu wykryto na krwinkach białych.

• HLA jest jak wszystkie MHC jest układem wybitnie polimorficznym.

Geny kodujące MHC

• Kompleks wszystkich genów HLA umieszczony jest w szóstym chromosomie i obejmuje ponad cztery miliony par zasad azotowych, które tworzą ponad 100 genów dla białek głównego układu zgodności tkankowej HLA.

• Produkty genów układu HLA można podzielić na cząsteczki klasy pierwszej, do których należą HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G i cząsteczki klasy drugiej, do których należą HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR oraz cząsteczki klasy trzeciej.

• Poziom ekspresji poszczególnych cząsteczek HLA znacznie różni się czasowo i przestrzennie.

• Ekspresja HLA-C jest dziesięciokrotnie mniejsza niż cząsteczek HLA-A i HLA-B.

• Ekspresja HLA-E i HLA-G w życiu płodowym ograniczona jest do tkanek zarodkowych, gdzie pełnią rolę w regulacji zależności immunologicznych między matką i płodem.

Układ HLA a występowanie chorób

• Występowanie określonych cząstek HLA -związane ze zmniejszonym lub zwiększonym ryzykiem rozwoju określonych chorób.

• Np. allel HLA-B13 występuje częściej u pacjentów z łuszczycą.

• Podłoże tych zjawisk nie jest w większości przypadków wyjaśnione, wiąże się to z wieloczynnikową patogenezą chorób oraz koniecznością badań wielu alleli i dużej liczby ich kombinacji.

• Jednak poznanie struktury pierwszorzędowej poszczególnych.

• Cząsteczek HLA- pozwala na lepsze poznanie powiązań między układem HLA a chorobami autoimmunizacyjnymi.

• Powiązania dotyczą około 500 chorób.

Słabe antygeny zgodności tkankowej
(minor histocompatibility antigens)

• Jest to grupa heterogennych białek (mało poznana).

• Niektóre z tych antygenów indukują odpowiedź transplantacyjną silniejszą niż indukowaną przez określone antygeny MHC (nawet niezgodność w obrębie jednego z nich może prowadzić do odrzucenia przeszczepu).

• Słabe antygeny zgodności tkankowej - najczęściej (nie indukują odpowiedzi immunologicznej), rozpoznawane są przez limfocyty T w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I i II (tak jak antygeny wirusowe).

• Niektóre allele genów HLA są w swej budowie, tzn. kolejności ułożenia tworzących je nukleotydów wspólne dla człowieka, szympansa i goryla.

• Przypuszcza się, że wspólne allele genów HLA powstały jeszcze przed wyodrębnieniem się tych gatunków.

• Funkcją cząsteczek MHC jest wiązanie i prezentacja w tak połączonej formie antygenów własnym limfocytom T.

• Brak odpowiedzi na dany antygen może wynikać nie tylko z braku limfocytów T zdolnych do jego rozpoznania, ale także z braku odpowiednich cząsteczek MHC mogących antygen ten im zaprezentować.

22

---