N Beh ST
W08 B
14.12.2010
Regulacja hormonalna w warunkach
stresu (cont).
Dr n. med. Agata Przyborska
1
General Adaptation Syndrome - GAS
(Ogólny zespół adaptacyjny).
" GAS jest to wzorzec reakcji na stres, który stanowi
pierwszÄ… liniÄ™ obrony organizmu przed potencjalnie
szkodliwymi czynnikami - występuje, gdy organizm styka
siÄ™ z ka\
dym stresorem.
2
General Adaptation Syndrome - GAS (Ogólny zespół
adaptacyjny).
" Mechanizm aktywacji układu kory nadnerczy.
" Stresor - podwzgórze  CRH  ACTH  kortykoidy.
" Kortykoidy - zmniejszanie i zanik grasicy i węzłów
chłonnych, hamowanie reakcji zapalnych i wytwarzania
glukozy, owrzodzenia układu pokarmowego (wysoki
poziomem kortykoidów we krwi oraz Autonomiczny Układ
Nerwowy
3
Adaptacja do stresu
" Zespół zmian , wywołanych działaniem czynników szkodliwych
(stresorów: zranienie, infekcja , wysoka temperatura, hałas, itp.)
ma charakter przystosowawczy
" Adaptacja:
Lokalny zespół adaptacyjny (LAS-Local Adaptation Syndrome):
specyficzne zmiany zachodzące w miejscu występowania stresora (np.
w miejscu oparzenia)
Ogólny zespół Adaptacyjny (GAS) obejmuje zmiany niespecyficzne,
uogólnione.
" GAS rozwija siÄ™ poprzez trzy stadia:
1. reakcji alarmowej
2. odporności
3. wyczerpania
4
1. Reakcja alarmowa
" Stadium reakcji alarmowej - mobilizacja sił obronnych
organizmu.
" W tym stadium wyodrębnia się dwie fazy:
1. faza szoku, obejmująca początkowy bezpośredni wpływ
czynnika szkodliwego na organizm charakteryzujÄ…cy siÄ™
wystąpieniem pierwszych sygnałów pobudzenia organizmu do
obrony (np. spadek ciśnienia krwi lub obni\
enie temperatury),
bÄ…dz
wskaz
ników uszkodzenia organizmu,
2. faza przeciwdziałania szokowi, obejmująca reakcje obronne,
którym towarzyszą zmiany w funkcjach fizjologicznych (np.
wzrost ciśnienia we krwi, podwy\
szenie temperatury ciała).
5
2 i 3 Stadium odporności i wyczerpania
" Stadium odporności  względna adaptacja:
organizm względnie dobrze znosi czynniki szkodliwe działające
ju\
jakiś czas, a słabiej toleruje inne bodz
ce, które uprzednio
były nieszkodliwe.
" Stadium wyczerpania - gdy czynniki szkodliwe
działają zbyt intensywnie bądz
zbyt długo
uogólnione pobudzenie prowadzi do utraty zdolności obronnych
rozregulowanie funkcji fizjologicznych,
w ostatnim stadium wyczerpania mogą pojawić się względnie
trwałe reakcje patologiczne, które przy dalszym
działaniu stresora mogą prowadzić do śmierci.
6
Somatyczna odpowiedz
na stres (!!!!!!)
" Odpowiedz
somatyczna na bodziec stresowy wyzwalana
jest przez układ limbiczny i polega na aktywacji dwóch
systemów:
1. Części współczulnej autonomicznego układu
nerwowego, co prowadzi do zwiększonego
uwalniania katecholamin (Adrenaliny i
Noradrenaliny) z rdzenia nadnerczy.
Mechanizm ten nazywany jest tak\
e: oÅ›
współczulno  rdzeniowo  nadnerczowa.
2. oÅ› HPA (HYPOTHALAMUS-ADRENALS; oÅ›
podwzgórzowo przysadkowo nadnerczowa), co
prowadzi do zwiększonego wydzielania
glikokortykoidów z kory nadnerczy.
7
Hormonalna odpowiedz
na stres
" Uwa\
a siÄ™, \
e:
1. oś HPA podwzgórzowo przysadkowo nadnerczowa
(wolniejsza i dłu\
ej działająca) (i glikokortykoidy)
uruchamiana jest przez stres somatyczny lub
fizjologiczny
2. oś współczulno  rdzeniowo - nadnerczowa (i
katecholaminy) uruchamiana jest przez stres
psychogenny lub emocjonalny
" Nadrzędną strukturą w regulacji odpowiedzi
somatycznej organizmu jest PODWZGÓRZE  ośrodek
koordynacji nerwowo-hormonalnej.
8
Podsumowanie ogólnych połączeń podwzgórza
9
JÄ…dro przykomorowe
podwzgórza:
- regulacja czynności
neurohormonalnej
przysadki,
- regulacja aktywności
układu
autonomicznego
- regulacja czynności
układu limbicznego
10
Mechanizm stresu psychogennego
(OUN)
“!
pień i gałązki nerwów układu współczulnego
“!
rdzeń nadnerczy synteza adrenaliny i noradrenaliny
" Stresory: bodz
ce o charakterze emocjonalnym (strach,
panika).
11
Mechanizm stresu somatycznego
kora mózgowa
“!
układ rąbkowy (limbiczny)
“!
podwzgórze (jądro przykomorowe) CRH (CRF)
“!
przysadka mózgowa ACTH, MSH, ²-endorfiny,
“!
kora nadnerczy steroidogeneza glikokortykoidy
kortyzol
" Stresory o charakterze fizycznym: ból, zimno,
przegrzanie, gorączka, głód, odwodnienie, hipoglikemia,
12
OÅ› HPA: Kortykoliberyna (!!!!)
" Jej aktywacja: uwolnienie kortykoliberyny (CRH) z podwzgórza.
" Poza podwzgórzem, kortykoliberyna znajduje się między innymi
w korze czołowej, zakręcie obręczy, jądrze centralnym ciała
migdałowatego, jądrze półle\
ącym oraz w dwóch częściach
pnia mózgu: miejscu sinawym i w jądrach szwu.
" Kortykoliberyna:
UWOLNIENIE ACTH Z PRZYSADKI MÓZGOWEJ
uaktywnia zachowania lękowe,
redukuje zachowania wzmacniane nagrodÄ… (hamowanie apetytu i
aktywności seksualnej).
w mózgu istnieją dwa typy receptorów wra\
liwych na działanie
kortykoliberyny: CRH1 (regulują zachowania lękowe) i CRH2 (regulują
czynności układu autonomicznego)
Charakter receptorów jest prawdopodobnie przeciwstawny: myszy
pozbawione receptora CRH1 cechuje zmniejszony poziom lęku, a
receptora CRH2 - zwiększony.
13
OÅ› HPA: ACTH i glikokortykoidy (Kortyzol) (!!!!)
" ACTH pobudza korÄ™ nadnerczy do wydzielania
glikokortykoidów (u człowieka głównie kortyzolu)
" GLIKOKORTYKOIDY:
" Pozwalają organizmowi przetrwać stres poprzez:
utrzymanie wysokiego stÄ™\
enia glukozy we krwi
utrzymanie objętości i ciśnienia krwi (hamowanie utraty
płynu do przestrzeni pozanaczyniowej)
" Kortyzol:
pobudza glukoneogenezę (produkcja glukozy z białek,
tłuszczu, mleczanów)
powoduje wzrost poziomu we krwi glukozy, kwasów
tłuszczowych i aminokwasów
zmniejsza objawy stanu zapalnego i reakcji alergicznej 
stosowany w du\
ych dawkach
14
Układ (oś)
podwzgórze - przysadka -nadnercza
i układ limbiczny
15
Podwzgórze: integracja nerwowo-hormonalna w
stresie
16
Układ współczulny i
rdzeń nadnerczy
17
Stres i hormony rdzenia nadnerczy
18
Podstawowe funkcje współczulnego
i przywspółczulnego układu autonomicznego
19
Hormonalne następstwa stresu
" Wzrost wydzielania:
prolaktyny,
tyreoliberyny (TSH-RH) i h. tyreotropowego (TSH),
trójjodotyroksyny (T-3), tyroksyny (T-4),
opioidów, serotoniny i dopaminy
" Obni\
enie wydzielania:
gonadoliberyny (GnRH) i gonadotropin (luteotropiny -LH i
folikulotropiny - FSH),
testosteronu, estrogenów i progesteronu (hamowanie popędu
seksualnego)
hormonu wzrostu (GH)
20
Zachowania godowe traszek
" Podczas kopulacji samiec obejmuje samicÄ™ czterema
kończynami. Pojawienie się stresora (drapie\
nik)
powoduje natychmiastowe rozdzielenie pary.
" Iniekcja glikokortykoidów - szybkie zahamowanie
odruchu obłapiania: glikokortykoidy hamują neurony
wyzwalające odruch obłapiania.
21
Natychmiastowe następstwa stresu:
(od kilkudziesięciu sekund do kilku godzin):
" wzrost poziomu:
katecholamin po ok. 20-22 sek.,
kortyzolu po ok. 45 sek.
" wzrost zawartości glukozy i wolnych kwasów
tłuszczowych,
" obni\
enie hematokrytu i ilości krwinek białych
" przekrwienie i powiększenie nadnerczy,
22
Odległe następstwa stresu:
( stres chroniczny lub chroniczny przerywany)
" Fizjologiczne i anatomopatologiczne:
zanik grasicy i węzłów chłonnych, spadek
odporności,
przerost nadnerczy,
nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna
serca, owrzodzenie \
ołądka i jelit, zaburzenie
czynności gruczołów płciowych
" Behawioralne
23
Klasyfikacja reakcji na stres
" Kategorie reakcji na ciÄ™\
ki stres:
zaburzenie stresowe pourazowe (PTSD, post-traumatic stress
disorder), Zespół stresu pourazowego, często występuje u
\
ołnierzy i stąd jego pierwotna nazwa  nerwica wojenna.
ostra reakcja na stres (ASR, acute stress reaction)
" Wyró\
nia siÄ™ ponadto:
zaburzenia adaptacyjne będące reakcją na stresory o
mniejszym nasileniu
i trwałe zmiany osobowości po prze\
yciu sytuacji
ekstremalnej, rozpoznawane
w przypadku wieloletniego utrzymywania się objawów.
24
Neurobiologiczna charakterystyka PTSD
" Wzmo\
ona reaktywność:
" wolniejsze przewodnictwo skórne
" nadreaktywność na bodz
ce akustyczne
" sen:
o dłu\
sza latencja
o większa liczba wybudzeń
o krótszy czas trwania
o ni\
sza skuteczność
o brak skrócenia latencji REM i wydłu\
enia REM
" MRI: mniejsza objętość hipokampa (zwłaszcza lewego).
" PET:
aktywacja jądra migdałowatego (automatyczne przetwarzanie
bodz
ców związanych z zagro\
eniem), okolic paralimbicznych
dezaktywacja obszaru Broca
25
PTSD diagnoza (1)
Według norm amerykańskich PTSD jest diagnozowane
kiedy:
1. Pacjent prze\
ył traumatyczne zdarzenie, w którym
wystąpiły obydwa elementy:
1. doświadczenie , bycie świadkiem lub styczność ze zdarzeniem
związanym z faktem lub niebezpieczeństwem śmierci bądz

powa\
nego zranienia lub naruszenia nietykalności fizycznej
samego pacjenta albo innych osób;
2. reakcja pacjenta obejmowała silny strach, bezradność lub
przera\
enie (U dzieci mo\
e się to objawiać przez dezorganizację
zachowań lub pobudzenie).
26
PTSD diagnoza (2)
2. Traumatyczne zdarzenie jest ciągle doświadczane na
nowo na jeden lub kilka sposobów:
1. nawracające i natrętne wspomnienia zrazu obejmujące
wyobra\
enia, myśli lub spostrze\
enia;
2. powracajÄ…ce koszmary senne o prze\
ytym zdarzeniu;
3. złudzenia lub zachowania jakby uraz się powtarzał;
4. silny niepokój w styczności z wewnętrznymi bądz
zewnętrznymi
wskazówkami symbolizującymi lub przypominającymi jakiś
aspekt traumatycznego wydarzenia;
5. reakcje fizjologiczne na wewnętrzne lub zewnętrzne wskazówki
symbolizujÄ…ce lub przypominajÄ…ce jakiÅ› aspekt traumatycznego
zdarzenia.
27
PTSD diagnoza (3)
3. Trwałe unikanie bodz
ców związanych z urazem i
osłabienie normalnej reaktywności (nie występujące
przed urazem), objawiajÄ…ce siÄ™ co najmniej trzema z
następujących zachowań:
1. dÄ…\
enie do unikania myśli, uczuć lub rozmów związanych z
urazem;
2. dÄ…\
enie do unikania czynności, miejsc lub ludzi pobudzających
wspomnienia o urazie;
3. niemo\
ność przypomnienia wa\
nych aspektów urazu;
4. wyraz
ne zmniejszenie zainteresowania wykonywaniem istotnych
czynności;
5. poczucie wyłączenia lub wyobcowania;
6. ograniczony zasięg afektu;
7. poczucie zamkniętej przyszłości;
28
PTSD diagnoza (4)
4.Trwałe objawy nadpobudliwości (nie występujące przed
urazem), wyra\
ające się w co najmniej dwóch farmach:
1. trudności w zasypianiu lub przesypianie;
2. rozdra\
nienie lub wybuchy gniewu;
3. trudności z koncentracją;
4. nadmierna czujność;
5. wyolbrzymione reakcje lękowe
5.Zaburzenia utrzymujÄ… siÄ™ co najmniej miesiÄ…c.
6.Zaburzenia powodujÄ… klinicznie znaczÄ…ce pogorszenie
samopoczucia lub upośledzenie społecznych,
zawodowych bÄ…dz
innych wa\
nych obszarów
funkcjonowania
29
Epidemiologia
" 1/3 ludzi doświadcza cię\
kiego urazu psychicznego
" w populacji nara\
onej na stresory  częstość PTSD od 3 do 75%
" PTSD u 83-85% byłych więz
niów obozów koncentracyjnych
" 1-2% ma objawy PTSD w 10 lat po urazie
" gwałt: ASD niemal 100%, PTSD 70-90%, szacunkowo ~35% PTSD
30
Czynniki predysponujÄ…ce:
" wiek  PTSD częściej występuje u ludzi młodych
(niewykształcone w pełni mechanizmy obronne)
" płeć  PTSD częściej występuje u kobiet
" podatność genetyczna
" wcześniejsze urazy (w tym w dzieciństwie)
" niedoskonały system oparcia społecznego
" niedawne u\
ywanie alkoholu i narkotyków
" poczucie braku kontroli nad sytuacjami stresujÄ…cymi
" zaburzenia osobowości
" czynniki socjokulturowe  jedynym czynnikiem o
potwierdzonym wpływie zwiększającym ryzyko powstania
PTSD jest ubóstwo rodziców.
31
Cechy stresora
" Nie wiadomo, dlaczego nawet najbardziej ekstremalny
stresor nie powoduje w 100% PTSD.
" Bardziej urazowe sÄ… stresory zwiÄ…zane z agresjÄ… i
przemocÄ…, ni\
katastrofy naturalne (sÄ… one traktowane
jako nieuniknione).
" Większe ryzyko przy współistniejącym wyczerpaniu
fizycznym
i czynnikach organicznych (wiek).
" Indywidualna wra\
liwość sprawia, \
e nie ka\
dy nara\
ony
na działanie stresora ulega tym zaburzeniom.
32
Zaburzenie neuroprzekaz
nictwa w PTSD
" Wzrost wydzielania NA i A dysregulacja osi HPA
zmniejszone wydzielanie kortyzolu
oś HPA: Hypothalamus (podwzgórze)  Adrenals (nadnercza)
" Ni\
sze stÄ™\
enie kortyzolu po stresie
= zwiększone ryzyko wystąpienia PTSD
" stresory ekstremalne Ä™! wydzielania endogennych
opioidów (endorfiny) analgezja (????)
" zmiana aktywność układu (serotoninergicznego)5HT
wybuchowość, agresja, wahania nastroju, upośledzenie
samokontroli
33
OÅ› HPA w depresji i PTSD
" Niski poziom kortyzolu w PTSD wywołuje w zwiększenie
ilości receptorów na błonie komórkowej komórek
docelowych (tzw.  regulacja w górę )
" SprzÄ™\
enie zwrotne ujemne (mechanizm hormonalnego
hamowania zwrotnego ujemnego) odpowieda za
zwiększoną aktywność osi (większe wydzielanie
kortykoliberyny i ACTH)
Depresja PTSD
Poziom kortyzolu Wysoki Niski
Ilość receptorów dla Niska Wysoka
glikokortykoidów
Aktywność osi HPA Zmniejszona Zwiększona
34
Poziom kortyzolu w zaburzeniach
psychicznych
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PTSD depresja mania psychoza PD
kortyzol [µg/godz]
35
Poziom kortyzolu w PTSD, po urazie i prawidłowy
70
60
50
40
30
20
10
0
PTSD uraz norma
kortyzol [µg/godz]
36
Cytokiny
" Cytokiny, są cząsteczkami białkowymi wpływającymi na wzrost,
podział i pobudzenie komórek biorących udział w odporności oraz
procesów krwiotwórczych
" Cytokiny mogą wybiórczo pobudzać odpowiedz
komórkową lub
humoralną , co w połączeniu z ich ilością (ponad 100 opisanych
cytokin i wciÄ…\
odkrywane nowe) powoduje, \
e powstaje niezwykle
skuteczny, ale tak\
e bardzo skomplikowany i czuły system powiązań
pomiędzy komórkami układu odpornościowego, tzw. sieć cytokin.
" Cytokiny wpływają nie tylko na leukocyty (krwinki białe), ale tak\
e na
inne komórki organizmu, stymulując powstawanie gorączki, regulując
funkcjonowanie komórek i tkanek, czy te\
biorąc udział w procesach
patologicznych działając cytotoksycznie.
" Te i inne fakty nakazują spojrzeć na cytokiny nie tylko jako na białka
działające lokalnie, ale tak\
e jako na grupÄ™ czÄ…steczek o
kluczowym znaczeniu dla funkcjonowania organizmu.
37
Cytokiny
" Cechą wspólną dla wszystkich cytokin jest to, \
e sÄ…
wydzielane przez leukocyty.
" Najwa\
niejsze cytokiny:
Interleukiny - znanych jest ju\
ponad 25. Interleukina 1 (IL 1) -
niezwykle istotna w procesach inicjujÄ…cych stan zapalny
Interferony
TNF - czynnik martwicy nowotworów - jedna z najwa\
niejszych
cytokin prozapalnych i cytotoksycznych
" Cytokiny, ze względu na swoją immunomodulującą rolę,
sÄ… coraz powszechniej stosowane w terapii. Niestety, ich
stosowanie nie jest tak proste, jak wydawało się dawniej.
Ze względu na zło\
oność sieci cytokin, wprowadzenie
dodatkowej cytokiny lub zmiana stÄ™\
enia jednej z nich w
ustroju mo\
e spowodować rozregulowanie całego
systemu.
38
Cytokiny
" Niektóre cytokiny są ju\
stosowane w terapii lub prowadzi
siÄ™ intensywne badania nad ich wprowadzeniem:
przeciwwirusowe właściwości interferonów: np.w opryszczce,
interferon alfa wykorzystuje się do leczenia niektórych postaci
nowotworów, pozapalnej marskości wątroby
Interleukiny - stosuje siÄ™ w rozsianej chorobie nowotworowej
opornej na chemioterapiÄ™, w przebiegu raka nerki i czerniaka,
reumatoidalnym zapaleniu stawów, hamowaniu odrzucania
przeszczepu
" Cytokiny wpływając na podwzgórze (tu: wyzwalają
gorączkę) wpływają na:
zachowania zwiÄ…zane z chorobÄ…
zachowania afektywne i poznawcze
aktywność układu autonomicznego i neurohormonalnego
39
Cytokiny modulujÄ…
funkcjonowanie układu
autonomicznego i
wydzielanie hormonów
40
Mechanizm
wpływu cytokin
na podwzgórze i
inne obszary
mózgu oraz na
zachowanie
41
Cytokiny (!!!!)
1. Cytokiny są transportowane bezpośrednio przez barierę
krew-mózg
2. Cytokiny przechodzą do płynu mózgowo-rdzeniowego,
działają na neurony bezpośrednio, lub pośrednio.
3. Stymulowanie uwalniania cząsteczek, które działają jako
neuroprzekaz
niki
4. Stymulacja dośrodkowych włókien nerwu błędnego 
modulowanie aktywności jądra przykomorowego
podwzgórza i wielu innych obszarów mózgu
5. Modulowanie aktywności rogów grzbietowych rdzenia 
przekazywanie bodz
ców czuciowych
6. Modulowanie uwalniania Noradrenaliny w układzie
współczulnym
7. Modulowanie przekazywania sygnałów w komórce
docelowej
8. Modulowanie uwalniania hormonów przysadkowych
(ACTH, hormon wzrostu, prolaktyna, TSH (h. stymulujÄ…cy
tarczycÄ™), LH i FSH (h. stymulujÄ…ce gonady).
42
Dziękuję za uwagę....
43