Zespół Klinefeltera

1

Zespół Klinefeltera

Zespół Klinefeltera

Klinefelter's syndrome

ICD-10

Q98

Q98.0 Zespół Klinefeltera, kariotyp 47,XXY

Q98.1 Zespół Klinefeltera, mężczyźni z więcej niż dwoma chromosomami X

Q98.2 Zespół Klinefeltera, mężczyźni z kariotypem 46,XX

Q98.4 Zespół Klinefeltera, nie określony

Zespół Klinefeltera (ang. Klinefelter syndrome) – grupa chorób spowodowanych aberracją chromosomalną

polegającą na obecności przynajmniej jednego dodatkowego chromosomu X w części lub we wszystkich komórkach

organizmu mężczyzny.

Klasyczny zespół Klinefeltera występuje u mężczyzn o kariotypie 47,XXY i jest najczęstszą aneuploidią człowieka,

której częstość ocenia się na 1:500 noworodków płci męskiej

[1]

.

Zespół pierwszy raz w 1942 opisali Klinefelter, Reinfenstein i Albright podając za główne cechy ginekomastię,

azoospermię, zwiększone stężenie gonadotropin i postępujące szkliwienie kanalików krętych jądra.

Historia

Zespół nazwę zawdzięcza Harry'emu Flitchowi Klinefelterowi, który opisał 9 przypadków pacjentów z dysgenezją

gonad, podwyższonymi poziomami gonadotropin w moczu, mikroorchidyzmem, eunuchoidyzmem, azoospermią i

ginekomastią w 1942 roku, razem z Fullerem Albrightem i Edwardem Conradem Reifensteinem

[2]

. Później okazało

się, że doniesienia o przypadkach zespołu miały miejsce wcześniej: w 1895 roku pacjenta z objawami zespołu opisał

Richard AltmannWikipedia:Weryfikowalność. Początkowo zespół Klinefeltera uważano za schorzenie

endokrynologiczne o niejasnej etiologii.

Po odkryciu ciałka Barra (chromatyny płciowej) zaczęto badać jej obecność w zespole Klinefeltera. Okazało się, że

zdecydowana większość chorych posiada obecną (dodatnią) chromatynę płciową, zaś w dużo mniej licznych

przypadkach tej chromatyny płciowej nie wykryto. Stąd powstał historyczny podział na: prawdziwy zespół

Klinefeltera dla chorych z dodatnią (obecną) chromatyną płciową i rzekomy zespół Klinefeltera – z ujemną

chromatyną płciową. Zauważono też, że w przypadku rzekomego zespołu Klinefeltera nie występują przypadki

ociężałości umysłowej a budowa ciała nie odbiega od normy

[3]

.

Postępy genetyki i wykrycie aberracji chromosomowych dało pogłębiony wgląd na patogenezę zespołu Klinefeltera

– chromosomalne podłoże zespołu odkryli Patricia A. Jacobs i J.A. Strong z Western General Hospital w Edynburgu

w 1959 roku u 24-letniego mężczyzny; było to pierwsze doniesienie o aneuploidii u człowieka

[4]

[5]

. Kariotyp

48,XXYY opisali pierwsi u 15-letniego chłopca Sylfest Muldal i Charles H. Ockey w 1960 roku

[6]

.

Obecnie można przyjąć, że historycznie określony rzekomy zespół Klinefeltera wiązać się może z przypadkiem

niezupełnej aberracji chromosomalnej (zob. mozaicyzm) lub nie odkrytymi jeszcze zaburzeniami genetycznymi.

W wyjątkowych przypadkach (przypadki kazuistyczne) stwierdza się niezaburzoną płodność w zespole Klinefeltera

– można to tłumaczyć prawidłowym kariotypem w gonadach.

Zespół Klinefeltera

2

Etiologia

Kariotyp 47,XXY

Zespół Klinefeltera w większości przypadków spowodowany jest

obecnością dodatkowego chromosomu X, rzadziej aberracje

chromosomalne wywołujące fenotyp zespołu mają postać innych

aberracji liczbowych (dwa, trzy, cztery dodatkowe chromosomy płci)

albo aberracjami strukturalnymi. Możliwe kariotypy są następujące:

• 47,XXY – większość (80%) przypadków

• 48,XXXY

• 48,XXYY

• 49,XXXXY

• 46,XY/47,XXY (mozaicyzm)- około 15%

• 46,XY i aberracje strukturalne.

Przyczyną nieprawidłowej liczby chromosomów X w komórce jest nondysjunkcja, zachodząca albo w pierwszym

bądź drugim podziale mejotycznym w gametogenezie, albo w podziale mitotycznym rozwijającej się zygoty. Zespół

XXY jako jedyna aberracja chromosomowa w dużej części (około 50%) jest spowodowany nondysjunkcją w

pierwszym podziale mejotycznym gamety męskiej. Prawdopodobieństwo zespołu Klinefeltera u dziecka wzrasta z

wiekiem matki, podobnie jak w zespole Downa, Edwardsa i Pataua

[7]

, przypadki spowodowane nondysjunkcją w

komórce macierzystej gamety męskiej wiążą się z kolei z zaawansowanym wiekiem ojca

[8]

.

Epidemiologia

Częstość zespołu Klinefeltera ocenia się na 1:500 męskiej populacji; inne aneuploidie chromosomu X są znacznie

rzadsze. Warianty o kariotypie 48,XXYY i 49,XXXY stwierdza się, odpowiednio, u 1:17.000 i 1:50.000

noworodków płci męskiej

[1]

. Zespół Klinefeltera na tle aneuploidii 49,XXXXY spotyka się u 1:85.000–1:100.000

noworodków. Mężczyźni o kariotypie 46,XX stanowią jeszcze mniejszą grupę pacjentów.

Objawy i przebieg

Objawy u pacjentów z kariotypem 47,XXY

Klasyczna postać zespołu Klinefeltera u mężczyzny z kariotypem 47,XXY jest związana z charakterystycznymi, ale

zmiennymi i dyskretnymi objawami. Chłopcy 47,XXY z reguły nie różnią się od rówieśników z kariotypem 46,XY.

Zespół Klinefeltera

3

Główne objawy zespołu Klinefeltera

Charakterystyczne objawy zespołu to:

• wysoki wzrost: średni ostateczny wzrost chorych to 179,2 ±

6,2 cm

[1]

• słabiej rozwinięte mięśnie

• bardziej kobieca (gynoidalna) sylwetka, wynikająca z

charakterystycznej budowy klatki piersiowej i miednicy

• dłuższe niż przeciętnie kończyny górne i dolne

• cechy dysmorficzne: pacjenci z kariotypem 47,XXY nie mają

w zasadzie charakterystycznych cech dysmorficznych, które

ułatwiałyby rozpoznanie w okresie przedpokwitaniowym. U

około 40% mężczyzn XXY stwierdza się taurodontyzm

(powiększone zęby trzonowe)

[9]

; dosyć częsta jest

klinodaktylia

• objawy radiologiczne: zmniejszenie kąta podstawy czaszki,

pogłębienie tylnego dołu czaszkowego, nadmiernie

upowietrznione zatoki klinowe, małe lub średnich rozmiarów

siodło tureckie z nadmiernie rozwiniętymi wyrostkami

przednimi i tylnymi, zmniejszenie grubości żuchwy na

wysokości jej kąta

[10]

[11]

• nieprawidłowy przebieg dojrzewania płciowego: dojrzewanie

pacjentów z zespołem Klinefeltera zaczyna się prawidłowo,

ale poziom testosteronu stopniowo maleje i drugorzędowe

cechy płciowe nie wykształcają się prawidłowo. Normalnie

rozwija się prącie

• u mężczyzn 47,XXY często (38-88%

[12]

[13]

) rozwija się obustronna, niebolesna ginekomastia i rzadko występuje

mutacja głosu

• obserwuje się zmniejszenie rozmiaru jąder, które dodatkowo mają nieprawidłowo twardą konsystencję; ich

objętość po ukończeniu pokwitania zwykle nie przekracza 10 ml

[12]

; powrózki nasienne, nasieniowody, gruczoł

krokowy i pęcherzyki nasienne nie wykazują odchyleń

• u około 27% pacjentów stwierdza się w dzieciństwie zaburzenia zstępowania jąder

[14]

• w gonadach nie zachodzi spermatogeneza, czego konsekwencją jest azoospermia i niepłodność, dotycząca blisko

100% pacjentów z zespołem Klinefeltera; objętość ejakulatu jest prawidłowa

• u około 70% pacjentów po 25. roku życia libido jest obniżone

[13]

, częste są problemy z erekcją

• rozmieszczenie owłosienia może być typowo męskie, zwykle jednak jest ono skąpe. Zarost na twarzy występuje u

jedynie około 20% pacjentów

[13]

.

Inteligencja pacjentów na ogół nie odbiega od normy; odnotowano zarówno dużo niższe, jak i dużo wyższe od

przeciętnej wartości IQ. W teście inteligencji Wechslera stwierdza się niższy poziom inteligencji werbalnej.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się obniżony poziom testosteronu <3,5 nmol/l (100 ng/dl), podwyższone

poziomy gonadotropin (FSH znacznie i LH > 15 j.m./l), SHBG, poziom estradiolu w osoczu jest powyżej normy dla

mężczyzn.

• po podaniu hCG brak zwiększenia lub nieznaczne zwiększenie stężenia testosteronu

• po podaniu GnRH lub klomifenu nadmierne wydzielanie LH i FSH przez przysadkę

Zespół Klinefeltera często przebiega z nadwagą i tendencją do otyłości; wiąże się też ze zwiększonym ryzykiem

upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy

[15]

. Ryzyko raka sutka według jednych badań jest zwiększone i podobne

do ryzyka u kobiet

[16]

. U około 25% pacjentów rozwinie się osteoporoza

[1]

, według innych badań na większych

Zespół Klinefeltera

4

grupach pacjentów nie jest wyższe niż u normalnych kariotypowo mężczyzn

[17]

.

Objawy u pacjentów 48,XXYY i 48,XXXY

Objawy i przebieg u pacjentów z większą liczbą chromosomów X są dużo cięższe niż w klasycznym zespole

Klinefeltera. Tak jak w klasycznym wariancie 47,XXY występują u nich gynoidalna sylwetka, nieprawidłowo

rozwinięte drugorzędowe cechy płciowe, hipogonadyzm hipergonadotropowy, ginekomastia.

U pacjentów z kariotypem 48,XXYY nasilone są zaburzenia psychiczne, chorzy są zwykle nieśmiali, ale mogą być

kompulsywni i agresywni

[18]

. Pacjenci z kariotypem 48,XXXY mają cechy dysmorficzne i wady wrodzone:

• hiperteloryzm oczny

• płaską nasadę nosa

• synostozę promieniowo-łokciową

• klinodaktylię V palca

Ich jądra i prącie są małe.

Objawy u pacjentów 49,XXXXY (zespół Fraccaro)

MRI głowy u niemowlęcia z kariotypem 47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY

uwidaczniające niekomunikujące wodogłowie (A, B) i nieco hipoplastyczne ciało

modzelowate (C)[19] .

W przeciwieństwie do chorych z kariotypem

48,XXYY i 48,XXXY, pacjenci

49,XXXXY są niscy; mają nasilone cechy

dysmorficzne (hiperteloryzm, płaską nasadę

nosa, mongoidalne ustawienie szpar

powiekowych), mogą urodzić się z

rozszczepem podniebienia i języczka,

nierzadkie są wady wrodzone serca

(najczęściej przetrwały przewód Botalla),

synostoza promieniowo-łokciowa, stopa

wydrążona (pes cavus), kolana koślawe (genu valgum), hipotonia i wiotkość w stawach. Również występują

zaburzenia psychiczne. Fenotyp jest na tyle odrębny od fenotypu klasycznego zespołu Klinefeltera, że na określenie

tej rzadkiej aneuploidii wprowadzono termin zespołu Fraccaro

[20]

[21]

[22]

.

Wszyscy pacjenci z większą niż jeden dodatkową liczbą chromosomów X prezentują umiarkowane do ciężkiego

upośledzenie umysłowe: obliczono, że każdy dodatkowy chromosom X wiąże się z obniżeniem IQ o przeciętnie

15–16 punktów

[23]

.

Rozpoznanie i różnicowanie

Analiza FISH na jądrach obwodowych limfocytów wykazała obecność kariotypów

XXY, XXXY i XXXXY (odpowiednio, A B i C)[19] .

Rozpoznanie zespołu Klinefeltera można

postawić jedynie na podstawie kariotypu.

Prawidłowy kariotyp zmusza do dalszej

diagnostyki – istnieje możliwość

mozaicyzmu komórek somatycznych (np.

46,XY/47,XXY) albo zespołu mężczyzny

XX. Inne jednostki chorobowe jakie należy

uwzględnić w różnicowaniu to związane z

nadmiernym wzrostem zespół łamliwego

chromosomu X i zespół Marfana oraz zespół Kallmanna.

Zespół Klinefeltera

5

Leczenie

Leczenie zespołu Klinefeltera polega na dożywotniej substytucji testosteronu w postaci enantatu testosteronu lub

cypionatu testosteronu, począwszy od 12. roku życia zwiększając stopniowo dawkę, co naśladuje naturalny proces

pokwitania. Nie jest możliwe pobudzenie czynności kanalików plemnikotwórczych.

Powikłania

Pacjenci z zespołem Klinfeltera mają 50-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu germinalnego

[24]

. Jest

również znacznie zwiększone ryzyko raka sutka. Nowotwory u tych pacjentów zawierają najczęściej elementy

nienasieniakowe, obecne we wcześniejszym wieku, rzadko występują w jądrach.

Bibliografia

• Visootsak J, Graham JM. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. „Orphanet Journal of

Rare Diseases”. 1. 42 (2006). doi:10.1186/1750-1172-1-42

[25]

. PMID 17062147.

• Lanfranco F., Kamischke A., Zitzmann M., Nieschlag E. Klinefelter's syndrome. „Lancet”. 07;364. 9430, ss.

273-83 (2004). doi:10.1016/S0140-6736(04)16678-6

[26]

. PMID 15262106.

• Krzysztof Boczkowski: Nieprawidłowości rozwoju płciowego. Warszawa: PZWL, 1971.

• Dobrzańska A, Ryżko J: Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i egzaminu

specjalizacyjnego. Wrocław: 2005. ISBN 83-89581-25-6.

• Dueñas-Arias JE, Aguilar-Medina M, Arámbula-Meraz E, Valenzuela-Camacho JB, Vega-Solano A, Granados J,

Ramos-Payán R. 47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY mosaic with hydrocephaly: a case report and review of the

literature. „J Med Case Reports”. 1. 94 (2007). PMID 17880714. DOI:10.1186/1752-1947-1-94

[27]

• Wattendorf DJ, Muenke M. Klinefelter syndrome

[28]

. „Am Fam Physician”. 72, ss. 2259-62 (2005). PMID

16342850.

• Jenö Molnár, Ferenc Szarvas: Andrologia. Warszawa: PZWL, 1984.

Linki zewnętrzne

• Artykuł z eMedicine

[29]

(

ang.

)

• Klinefelter's syndrome

[30]

w bazie Who Named It

(

ang.

)

Przeczytaj zastrzeżenia dotyczące pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii!

Przypisy

[1] Visootsak, J, Graham, JM. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies (http:/

/

www.

ojrd.

com/

content/

1/

1/

42).

„Orphanet Journal of Rare Diseases”. 1. 42 (2006). PMID 17062147.

[2] Klinefelter, HF Jr, Reifenstein, EC Jr, Albright, F. Syndrome characterized by gynaecomastia, aspermatogenesis without A-Leydigism and

increased excretion of follicle-stimulating hormone. „Journal of Clinical Endocrinology (Baltimore)”. 2, ss. 615-627 (1942).

[3] A. Krawczuk, Z. Janczewski w Endokrynologia Kliniczna pod red. W. Hartwiga PZWL 1984 r., Tom II; Z. Janczewski w: Seksuologia

Kliniczna pod red. K. Imielińskiego PZWL 1974

[4] Jacobs PA, Strong JA. A case of human intersexuality having possible XXY sex-determining mechanizm. „Nature”. 2, ss. 164-167 (1959).

PMID 13632697.

[5] Jacobs, PA. The William Allan Memorial Award address: human population cytogenetics: the first twenty-five years. „Am J Hum Genet”. 34.

5, ss. 689-698 (1982). PMID 6751075.

[6] Muldal S, Ockey CH. The "double male": a new chromosome constitution in Klinefelter's syndrome. „Lancet”. 276. 7147. Ss. 492-3.

[7] Morris JK, Alberman E, Scott C, Jacobs P. „European Journal of Human Genetics” (2007). DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201956 (http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1038/

sj.

ejhg.

5201956)

Zespół Klinefeltera

6

[8] Isabel Lorda-Sanchez, Franz Binkert, Marco Maechler, Wendy P. Robinson and Albert A. Schinzel. Reduced recombination and paternal age

effect in Klinefelter syndrome. „Human Genetics”. 89. 5.

[9] R. Steffen. Zahnanomalien als Hinweis zur Diagnose einer genetischen Erkrankung – ein Fallbericht. „Medizinische Genetik”. Ss. 432-434.

DOI: 10.1007/s11825-007-0047-x (http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1007/

s11825-007-0047-x)

[10] Kosowicz J. Zmiany radiologiczne czaszki w niedoczynności gonady męskiej. „Endokr Pol”. 19, ss. 276 (1968).

[11] Kosowicz J, Rzymski K. Radiological features of the skull in Klinefelter's syndrome and male hypogonadism. „Clin Radiol”. 26. 3, ss. 371-8

(1975). PMID 1201634.

[12] Smyth, CM, Bremner, WJ. Klinefelter syndrome (http:/

/

archinte.

ama-assn.

org/

cgi/

content/

full/

158/

12/

1309). „Archives of Internal

Medicine”. 158, ss. 1309-1314 (1998). PMID 9645824.

[13] Lanfranco F., Kamischke A., Zitzmann M., Nieschlag E. Klinefelter's syndrome. „Lancet”. 07;364. 9430, ss. 273-83 (2004).

doi:10.1016/S0140-6736(04)16678-6 (http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1016/

S0140-6736(04)16678-6). PMID 15262106.

[14] Disorders at the testicular level. W: Nieschlag E, Behre HM, Meschede D, Kamischke A: Andrology: male reproductive health and

dysfunction. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, eds. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 2000, ss. 143–76.

[15] Ota K, Suehiro T, Ikeda Y, Arii K, Kumon Y, Hashimoto K. Diabetes mellitus associated with Klinefelter’s syndrome: a case report and

review in Japan. „Int Med”. 41, ss. 842–47 (2002).

[16] Ian S Fentiman, Alain Fourquet, Gabriel N Hortobagyi. Male breast cancer. „Lancet”. 367. 9510, ss. 595-604 (2006).

doi:10.1016/S0140-6736(06)68226-3 (http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1016/

S0140-6736(06)68226-3).

[17] Hasle H, Mellemgaard A, Nielsen J, Hansen J. Cancer incidence in men with Klinefelter syndrome. „Br J Cancer”. 71, ss. 416–20 (1995).

[18] Visootsak, J, Rosner, B, Dykens, E, Tartaglia, N, Graham, JM. Adaptive and Maladaptive Behavior of Males with Sex Chromosome

Aneuploidy. „J Investig Med”. 54, ss. 280 (2006). PMID 17497714.

[19] Dueñas-Arias JE, Aguilar-Medina M, Arámbula-Meraz E, Valenzuela-Camacho JB, Vega-Solano A, Granados J, Ramos-Payán R.

47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY mosaic with hydrocephaly: a case report and review of the literature. „J Med Case Reports”. 1. 94 (2007). PMID

17880714. DOI: 10.1186/1752-1947-1-94 (http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1186/

1752-1947-1-94)

[20] Dueñas-Arias JE, Aguilar-Medina M, Arámbula-Meraz E, Valenzuela-Camacho JB, Vega-Solano A, Granados J, Ramos-Payán R.

47,XXY/48,XXXY/49,XXXXY mosaic with hydrocephaly: a case report and review of the literature. „J Med Case Reports”. 1. 94 (2007). PMID

17880714. DOI: 10.1186/1752-1947-1-94 (http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1186/

1752-1947-1-94)

[21] Hou JW. 49, XXXXY syndrome. „Chang Gung Med J”. 27, ss. 551-4 (2004). PMID 15508879.

[22] Peet J, Weaver DD, Vance GH: 49,XXXXY: a distinct phenotype. Three new cases and review. „J Med Genet”. 35, ss. 420-4 (1998). PMID

9610808.

[23] Linden, MG, Bender, BG, Robinson, A. Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. „Pediatrics”. 96, ss. 672-682 (1995). PMID 7567329.

[24] Gregory G. Bebb, Frederic W. Grannis, Jr, Isaac B. Paz, Marilyn L. Slovak, Robert Chilcote. Mediastinal germ cell tumor in a child with

precocious puberty and Klinefelter syndrome (http:/

/

ats.

ctsnetjournals.

org/

cgi/

content/

abstract/

66/

2/

547). „Annals of Thoracic Surgery”.

66, ss. 547-548 (1998).

[25] http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1186/

1750-1172-1-42

[26] http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1016/

S0140-6736(04)16678-6

[27] http:/

/

dx.

doi.

org/

10.

1186/

1752-1947-1-94

[28] http:/

/

www.

aafp.

org/

afp/

20051201/

2259.

html

[29] http:/

/

www.

emedicine.

com/

PED/

topic1252.

htm

[30] http:/

/

www.

whonamedit.

com/

synd.

cfm/

1633.

html

Źródła i autorzy artykułu

7

Źródła i autorzy artykułu

Zespół Klinefeltera  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?oldid=21123401  Autorzy: 4C, Chrumps, Dawciu, Filip em, Iksnigo, Kauczuk, Kb, Kocio, Kpjas, Mario58, McMonster,
Miggawka, Mmalinosia, Mobile, Mpn, Mroman, Patrol110, Piastu, Rabidmoon, Red 81, Remedios44, Roo72, Sati, Skotos, SkyMaja, Stepa, Szwedowski, Thelarch, Tomasz O., Vuvar1, Wolas,
Zaltab, 26 anonimowych edycji

Źródła, licencje i autorzy grafik

Plik:Caduceus.svg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Caduceus.svg  Licencja: Public Domain  Autorzy: User:Fadookie, User:Rama

Plik:47,XXY.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:47,XXY.jpg  Licencja: GNU Free Documentation License  Autorzy: The cat

Plik:Klinefelter2.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Klinefelter2.jpg  Licencja: GNU Free Documentation License  Autorzy: M.Komorniczak, Rabidmoon

Plik:Klinefelter fraccaro syndrome.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Klinefelter_fraccaro_syndrome.jpg  Licencja: Creative Commons Attribution 2.0  Autorzy:
Dueñas-Arias JE et al

Plik:Xxxxx.jpg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Xxxxx.jpg  Licencja: Creative Commons Attribution 2.0  Autorzy: Filip em, GeorgHH, Multichill

Plik:Star of life2.svg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Star_of_life2.svg  Licencja: Attribution  Autorzy: User:Verdy p

Licencja

Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
http:/

/

creativecommons.

org/

licenses/

by-sa/

3.

0/