Immunologia  prelekcja 10.12.2007
Wirusowe zapalenie wÄ…troby  daje nieswoiste objawy kliniczne przez co konieczne jest
przeprowadzanie diagnostyki laboratoryjnej w przypadku podejrzenia zakażenia. Rocznie z powodu
WZW umiera 1-2 mln ludzi. Istnieje wiele czynników etiologicznych WZW, w tym:
·ð Wirusy pierwotnie hepatotropowe HAV, HBV  hepatitis ... virus
·ð Wirusy wtórnie hepatotropowe, głównie rodziny herpesviridae, np. HSV, CMV, EBV 
wykazują hepatotropizm w określonych sytuacjach np. u pacjentów z immunosupresją;
herpesviridae na początku powodują zakażenie latentne, przechodzące pod wpływem
immunosupresji w zapalenie wÄ…troby
·ð WZW A i E dajÄ… ostre zapalenie wÄ…troby z peÅ‚nÄ… eliminacjÄ… wirusa bez przewlekÅ‚ych
powikłań, leczenie objawowe
·ð PozostaÅ‚e - mogÄ… powodować zarówno ostre jak i przewlekÅ‚e zapalenie wÄ…troby, z
konsekwencjami w postaci marskości lub pierwotnego raka wątroby (B i C  wirusy
karcynogenne)
Epidemiologicznie stwierdza się spadek zakażeń WZW typu B, a wzrost zakażeń WZW typu C.
Charakterystyk Typ WZW
a choroby A B C D E G
Czynnik
HAV HBV HCV HDV HEV HGV
etiologiczny
Rodzaj Hepatovirus Orthohepadnavirus Hepacivirus Deltavirus Calcivirus
Rodzina Picornaviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Calciviridae Flaviviridae
Genom RNA DNA RNA
Gł. droga zakaż. Pokarmowa Pozajelitowa Pokarmowa Pozajelitowa
Okres inkubacji
15-60 dni 30-180 dni 15 - 360 dni 20 - 90 dni 15 - 60 dni 7 - 140 dni
choroby
Występowanie 10% dzieci,
10 - 25% głównie u nie
żółtaczki 70-80% 20% chorych Zmiennie
chorych młodzieży występuje
dorośli
Markery HBsAg, anty-HBs,
HDAg,
zakażenia HBcAg, anty-HBc,
Anty-HAV, anty-HDV,
anty-HBc IgM, anty-HCV, anty-HGV,
anty-HAV anty-HDV HEVAg
HBxAg, anty HBx, HCV RNA HGV RNA
IgM IgM, HDV
HBV DNA,
DNA
polimeraza DNA
Śmiertelność w
0,2-0,6% 1-2% <1% 1-40% 30% brak danych
ostrym okresie
Leczenie INFÄ…, Peg-INFÄ…,
lamiwudyna,
INFÄ…,
Objawowe adefowir, INFÄ… Objawowe INFÄ…
rybawiryna
entecavir,
telbiwudyna, inne
Nosicielstwo Nie
Nie występuje 10-90% 40-75% 70-90% 75-95%
występuje
Następstwa częste, po powyżej
Nie
choroby Brak 20 latach PZW Bardzo częste Rzadkie
występują
bardzo częste
Odporność po
Swoista, prawdopodobnie całe życie Brak danych
przechorowaniu
Swoista Surowica
profilaktyka Surowica odpornościowa, Brak surowicy anty-HBV Brak surowicy
szczepionka z nieaktywnym wirusem odpornościowej działa odpornościowej
ochronnie
WZW typu A
Przebieg infekcji
·ð Objawy rzekomogrypowe  wirus  szuka wrażliwych komórek
·ð Potem odpowiedz
swoista organizmu
·ð Anty-HAV (IgM)  pik 14-16 dzieÅ„, szczyt w 6
·ð Anty-HAV (IgG)  wzrost od 4 dnia
·ð 2-3 dzieÅ„ objawy, wirus obecny w kale
Wzorce markerów HAV a aminotransferazy
Anty-HAV IgG Anty-HAV IgM AlAT, AspAT Interpretacja
- - N Wrażliwość na
zakażenie
+ + Wzrost Zakażenie ostre
+ - Wzrost Póz
ny okres zakażenia
ostrego
+ - N Odporność (po
szczepieniu lub
zakażeniu)
·ð Zachorowalność w Polsce spada, w Europie  różne dane zależnie od regionu
·ð Zapobieganie  caÅ‚e czÄ…stki czterech różnych szczepóo inaktywowane formaldehydem
·ð Dwie dawki w przedziale 6-12 miesiÄ™cy
·ð Obecnie szczepionki przeciw HAV i HBV razem
·ð Laboratoryjne kryteria rozpoznania
o Wzrost miana przeciwciał IgM przeciw HAV
o Obecny antygen w kale
o Kwas nukleinowy w surowicy
WZW typu B
·ð Jedyny wirus DNA powodujÄ…cy WZW, osÅ‚onkowy
·ð DNA posiada dwie nici, dÅ‚ugÄ… i krótkÄ…
·ð Wirus posiada DNA-polimerazÄ™ z odwrotnÄ… transkryptazÄ…; DNA przepisane na mRNA może
służyć zarówno do syntezy białek jak i do tworzenia kolejnych kopii DNA wirusa.
·ð Genom zawarty w kapsydzie z biaÅ‚ka o wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ciach antygenu HBc
·ð Determinanta Ag HBc to HBsAg
·ð Obecność HBe to serologiczny marker zakaz
ności chorego wobec otoczenia
·ð Jeszcze lepszym wskaz
nikiem jest wykrywanie DNA wirusa
·ð Istnieje mutant E  o ciężkim przebiegu, prowadzi do nadostrego zapalenia wÄ…troby z
następstwami w postaci śpiączki wątrobowej
·ð OsÅ‚onka biaÅ‚kowo-lipidowa
o Zawiera antygen HBs (osłonkowy)
o Kształt pałeczki lub sferyczny
·ð PrzewlekÅ‚e zakażenie:
o Całkowite wbudowanie genomu w genom gospodarza -> aktywny tylko gen dla HBs
o Bez wbudowania, ekspresja wszystkich genów wirusa
·ð Na Å›wiecie 400 mln osób zakażonych HBV
·ð W Polsce wyższa zachorowalność niż w Europie ogółem
·ð Od poÅ‚owy lat 90. sytuacja jest lepsza bo:
o Stosujemy lepszą sterylizację narzędzi
o Szczepienia od 1990 r. (obecnie III generacja)
żð I generacja  HBs od chorych
żð II generacja  HBs rekombinowany
żð III generacja  HBs + pre-s1 + pre-s2
·ð Drogi zakażenia
o Kontakty seksualne
o Naurszenie ciągłości skóry i błon śluzowych narzędziami z wirusem
o Zakażenie wertykalne i perinatalne (wewnątrzmaciczne i okołoporodowe)
·ð W Polsce ważny problem  zakażenia szpitalne
·ð Zakażenie pÅ‚odu  gdy u matki:
o HBs+HBe  70% ryzyka
o Gdy dodatkowo nici DNA  90% ryzyka
·ð HBV zawarty jest w mleku matki w przeciwieÅ„stwie do HCV
·ð Przypadki przeniesienia HBV przy przeszczepie rogówki
o Konieczne badanie serologiczne dawców rogówek; w krążkach rogówkowo-
twardówkowych wykryto DNA wirusa HCV
·ð O wiele mniejsza dawka zakażajÄ…ca krwi i oporność wirusa niż HIV
·ð Ag i Ab  jak wyżej
·ð Profil serologiczny HBV
o DNA HBV  pojawia się jako pierwszy, po 12 dniach od zakażenia
o Serologia
żð Okres antygenemii i serokonwersji
żð Antygenemia  HBsAg  pojawia siÄ™ jako pierwszy, znaczenie diagnostyczne
i rokownicze, > 6 miesięcy  rozpoznajemy przewlekłe zapalenie wątroby;
HBe  marker zakaz
ności
żð Serokonwersja  anty-HBc  najlepszy marker przeciwciaÅ‚a anty-HBc IgM;
anty-HBs  czy ktoś przechorował -> oznaczamy anty-HBs IgG; naty-HBe
żð Ostre wirusowe zapalenie wÄ…troby typu B, markery: HBsAG, HBe, anty-HBc
IgM
żð PrzewlekÅ‚e WZW B  HBs > 6 miesiÄ™cy, anty-HBs IgG, czasem HBe
·ð Leczenie WZW typu B
o PEG INF alfa  interferon z glikolem polietylenowym zwiększającym jego trwałość i
wzmacniającym działanie + analogi nukleozydowe (adefovir, entekawir, lamiwudyna)
o Kwalifikacja do leczenia  ilość kopii DNA HBV
o Wszyscy leczeni  oznaczanie DNA po 3 miesiącach terapii, a potem po pół roku
·ð PostÄ™powanie po ekspozycji na HBV
Osoba eksponowana Ig Szczepionka
Zakażony HBV (HBsAg+) - -
Nie zakażony, nie szczepiony + 3 dawki w schemacie 0-1-6 lub 0-
1-2-12
Szczepiony:
-
·ð Anty-HBs <10 IU 
(gdy HBs+ i HBe+ to +) Dawka przypominajÄ…ca
ponowne badanie po
3 i 6 miesiÄ…cach
- -
·ð Anty-HBs >10 IU 
u dializowanych >
100 IU
·ð 5-10% przechodzi w przewlekÅ‚e WZW  konsekwencje: rak, marskość wÄ…troby. Cele leczenia
przewlekłego WZW to:
o Całkowita supresja HBV
o Zapobieganie rakowi wÄ…troby
WZW typu C
·ð Tendencja wzrostowa zakażeÅ„
·ð Serologicznie da siÄ™ wykrywać tylko Ab
·ð Serokonwersja czÄ™sto bardzo póz
na  w stacjach krwiodawstwa badania genetyczne
·ð 6 genotypów
·ð RNA wirus flaviviridae
·ð Dodatnia polarność
·ð OsÅ‚onka lipidowa z glikoproteinami antygenu E1 i E2
o E1 i E2 to glikoproteiny osłonki o konserwatywnej strukturze
o Wraz z białkiem C rdzenia stanowią białka strukturalne
o Białka niestrukturalne od NS2 do NS5: proteazy wirusowe, helikaza, poliRNA
zależna od RNA, białka pomocnicze w replikacji
·ð Wirus pierwotnie hepatotropowy ale może zniszczyć inne komórki w tym ukÅ‚ad
odpornościowy, OUN, tarczycę, trzustkę, nadnercza, szpik kostny
·ð Sposób wejÅ›cia do komórki  przy pomocy receptora LDL (ligand apoB - > LDL-R)
·ð HCV zaburza gospodarkÄ™ lipidowÄ…  daje stÅ‚uszczenie wÄ…troby
·ð Inne receptory dla HCV: CDR81, SR-B1, LDL-R (wiele komórek), lektyna L-SIGN na
powierzchni komórek śródbłonka naczyń zatokowych wątroby
·ð SR-B1 to receptor dla E2, CD81 jest koreceptorem, wiąże E1
·ð Genotypy HCV (1a, 1b, 2a, 2b, 3a itd)  przeważa 1b, przy czym jest oporny na leczenie i daje
gorsze objawy niż pozostałe  jego E2 i NS5 wiążą się z kinazą białkową uniemożliwiając
działanie interferonów
·ð Sporo zakażeÅ„ mieszanych HBV+HCV
·ð WiÄ™kszość zakażenia szpitalne
·ð Niższe ryzyko zakażenia od krwi pacjenta, 0,3-10%
·ð Drogi zakażenia
o Ekspozycja na krew i preparaty krwiopochodne
o Zakażenie perinatalne  rzadkie
o Z mlekiem matki siÄ™ nie przenosi
o Droga płciowa  brak danych
·ð 15% ulega samoistnemu wyleczeniu, pozostaÅ‚e 85% przechodzi w przewlekÅ‚e zakażenia (od
minima po activa)
·ð Diagnostyka
o Testy przesiewowe  ELISA
o Testy uzupełniające  Western-blot -> wyniki z  szarej strefy , niepewne
o Potwierdzenie  metody biologii molekularnej
·ð HCV-RNA  wykrywany 7-10 dni po zakażeniu
·ð Testy genetyczne RT-PCR (amplifikacja + detekcja w tej samej próbce)
·ð Leczenie: PEG INF alfa + rybawiryna (może dawać skutki uboczne w postaci hemolizy)
·ð Terapia:
o Ostre WZW  strategia  czekaj  może się wyeliminować sam do 12 tygodni
o Bezobjawowe WZW  natychmiast włączyć leczenie
·ð Schemat terapii:
o Genotypy 1, 4, 5, 6  48 tygodni
o Genotypy 2 i 3  24 tygodnie
o Indywidualizacja terapii
·ð Monitorowanie
o Biochemiczne  AspAT i AlAT
o Histopatologiczne  regresja zmian zapalnych w biopsji
o Wirusologiczne  spadek kopii RNA
·ð Problemy terapeutyczne
o Brak odpowiedzi lub osłabiona odporność na leczenie
o Wznowy zakażenia
·ð Nowe leki
o Albuferon alfa  INF alfa + albumina ludzka
o Agonista TLR9  wzmaga odpowiedz
TH1  synergia z INF alfa i PEG INF alfa
·ð Szczepionki  E1 HCV  daje odpowiedz
humoralną i komórkową, znajduje się w fazie
badań.
WZW typu D
·ð Zależny od wirusa B
·ð Receptor taki sam  fibronektyna komórek Å›ródbÅ‚onka zatok wÄ…trobowych
·ð HDV nie ma genu dla osÅ‚onki i  pożycza jÄ… od HBV
·ð Jest to RNA wirus
·ð Zakażenia regionalne
·ð Drogi zakażenia identyczne jak HBV
·ð Dwie formy zakażenia:
o Koinfekcja (HBV + HDV)  najpierw markery B
o Nadkażenie nosiciela HBV wirusem HDV  zależnie od stopnia wyjściowego
nosiciela, z reguły zaostrzenie aż do nadostrego zapalenia wątroby
o Jak to odróżnić  w przypadku nadkażenia brak w surowicy anty-HBc IgM, przy
współzakażeniu jest ono obecne (class switching ble ble ble)
·ð Szczepienie przeciw HBV chroni przed HDV
WZW typu E
·ð Ogniska epidemiologiczne w pewnych krajach (np. Indie, Nepal, Meksyk)
·ð Przebieg infekcji podobny do HBV
·ð Duża Å›miertelność u ciężarnych w III trymestrze ciąży (10-20%)
·ð Testy immunoenzymatyczne, anty IgM i IgG  stosujemy u chorych z biochemicznie i
klinicznie potwierdzonym ostrym zapaleniem wątroby, u których inne markery HV są niskie
Do innych wirusów wywołujących WZW zaliczamy rzadko występujący HGV oraz ciągle jeszcze
badane TTV i SENV.