Diagnostyka i leczenie cukrzycy typu 2

Etiologiczna klasyfikacja cukrzycy (American Diabetes Association, 1997)

I. Cukrzyca typu 1

II. Cukrzyca typu 2

III. Inne określone typy cukrzycy

IV. Cukrzyca ciężarnych

Inne specyficzne typy cukrzycy

• Defekty genetyczne komórek beta, np. zespoły MODY

• Genetyczne defekty działania insuliny, np. zespół Donohue

• Choroby zewnątrzwydzielnicze trzustki, zapalenie trzustki

• Wtórne do endokrynopatii, np. akromegalia

• Wywołane lekami, np. glukokortykoidami

• Poinfekcyjne, np. różyczka wrodzona

• Rzadkie formy immunologiczne, np. przeciwciała przeciwko receptorom insuliny

• Inne zespoły genetyczne związane z cukrzycą, np. zespół Downa

Wtórne postacie cukrzycy-choroby trzustki

1. Zapalenie trzustki

2. Uraz/pankreatektomia

3. Nowotwory

4. Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate)

5. Hemochromatoza

6. Wapniejąco-włókniejąca pankreatopatia

Cukrzyca ciężarnych

Cukrzyca lub upośledzona tolerancja glukozy rozpoznana w ciąży.

Patofizjologicznie jest ona najbardziej podobna do cukrzycy typu 2. Cukrzyca ciężarnych z reguły

ustępuje po porodzie.

Cukrzyca typu 2

Heterogenna- od dominującej insulinooporności z względnym niedoborem insuliny do dominującego upośledzenia wydzielania insuliny z towarzyszącą insulinoopornością.

Grupy ryzyka wymagające czynnego poszukiwania cukrzycy [wg 3]

A. Osoby w wieku > 45 r.ż. co 3 lata

B. Osoby w wieku < 45 r.ż. z następującymi czynnikami ryzyka cukrzycy:

1)otyli (ł 120% należnej masy ciała lub BMI ł 27 kg/m2)

2)mających krewnych pierwszego stopnia chorych na cukrzycę

3) matki dzieci o masie urodzeniowej > 4500 g lub mające cukrzycę ciężarnych

4) chorujący na nadciśnienie tętnicze (ł 140/90 mmHg)

5) mający stężenie cholesterolu HDL ł 35 mg/dl i/lub triglicerydów ł 250 mg/dl6)

6)osoby, które miały poprzednio nieprawidłową tolerancję glukozy lub nieprawidłową glikemię na czczo

7) osoby należące do populacji o zwiększonym ryzyku cukrzycy

Objawy sugerujące utajoną cukrzycę

• Nawracające zakażenia skóry, zapalenie żołędzi, świąd sromu, grzybica

• Nietrzymanie moczu, moczenie nocne u dzieci

• Niegojące się owrzodzenia stopy

• Zawał serca

• Choroba naczyniowa mózgu

• Zaburzenia erekcji

• Senność

• Choroba naczyń obwodowych

• Nieostre widzenie

Naturalny przebieg cukrzycy typu 2

STAN PRZEDCUKRZYCOWY ( IGT+ IFG ) → 10 lat → JAWNA KLINICZNIE CUKRZYCA

Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w zależności od kategorii hiperglikemii

Przewlekłe powikłania cukrzycy

ZESPOŁY MIKROANGIOPATII: Retinopatia Nefropatia Neuropatia

ZESPOŁY MAKROANGIOPATII Choroba wieńcowa Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych Udar mózgu

Częstość manifestacji miażdżycy u chorych z cukrzycą typu 2

Kobiety Mężczyźni

Choroba niedokrwienna serca 4x 2x

Udar mózgu 2x 3x

Chromanie przestankowe 9x 3x

Kryteria rozpoznania cukrzycy

oznaczyć glikemię na czczo

↓

Ⴓ 7,0 mmol/l (> 125 mg/dl)

↓

powtórzyć oznaczenie

↓

Ⴓ 7,0 mmol/l (> 125 mg/dl)

↓

cukrzyca

oznaczyć glikemię na czczo

↓

> 5,5 mmol/l (> 90 mg/dl)

↓

rozważyć coroczne badania kontrolne w kierunku czynników ryzyka miażdżycy, w tym oznaczenie glikemii

Algorytm diagnostyczny cukrzycy

Kryteria cukrzycy na podstawie testu doustnego obciążenia 75 g glukozy

Poziom glukozy w 2 godziny po obciążeniu 200 mg/dl lub powyżej

Upośledzona tolerancja glukozy- IGT na podstawie testu doustnego obciążenia 75 g glukozy

Poziom glukozy w 2 godziny po obciążeniu w zakresie 140-199mg/dl

Wstępna ocena chorego na cukrzycę- wywiad

• Objawy, wyniki badań laboratoryjnych związanych z rozpoznaniem cukrzycy

• Wcześniejsze wyniki oznaczeń HbA1c

• Nawyki żywieniowe, stan odżywienia, wywiad dotyczący masy ciała

• Szczegóły dotyczące wcześniejszych metod leczenia, w tym edukacji chorego

• Aktualne leczenie cukrzycy, w tym leki, plan posiłków oraz wyniki kontroli glikemii i wykorzystanie tych danych przez chorego

• Wywiad dotyczący aktywności fizycznej

• Częstość, nasilenie oraz przyczyny występowania ostrych powikłań, takich jak kwasica ketonowa i hipoglikemia

• Wcześniejsze lub aktualne zakażenia, sczególnie skóry, stóp, zębów i układu moczowo-płciowego

• Objawy i leczenie przewlekłych zaburzeń wzroku, nerek nerwów, układu moczowo-płciowego( w tym zaburzenia seksualne), pęcherza moczowego i przewodu pokarmowego (w tym objawy choroby trzewnej u chorych na cukrzycę typu 1), serca, naczyń obwodowych,mózgu, stóp związanych z cukrzyca

• Inne leki mogące wpływać na stężenie glukozy we krwi

• Czynniki ryzyka miażdżycy: palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, otyłość, dyslipidemia, obciążenie rodzinne

• Wywiad i leczenie innych schorzeń, w tym endokrynnych i zaburzeń odżywiania

• Występowanie cukrzycy w rodzinie i innych schorzeń endokrynnych

• Styl życia, czynniki kulturowe, psychospołeczne, edukacyjne i ekonomiczne, które mogą wpływać na leczenie cukrzycy

• Palenie tytoniu, spożywanie alkoholu i/lub innych substancji uzależniających

• Antykoncepcja oraz wywiad dotyczący rodzenia dzieci

Badanie fizykalne

• Pomiar wzrostu i masy ciała

• Ocena ciśnienia tętniczego (także na stojąco)

• Badanie dna oka

• Badanie jamy ustnej

• Badanie palpacyjne tarczycy

• Badanie serca

• Badanie jamy brzusznej (ocena wielkości wątroby)

• Ocena tętna dotykiem i osłuchiwaniem

• Badanie rąk/palców

• Badanie stóp

• Badanie skóry (poszukiwanie rogowacenia czarnego lub miejsc po wstrzykiwaniu insuliny)

• Badanie neurologiczne

• Poszukiwanie oznak chorób powodujących cukrzycę wtórną np. hemochromatozy, schorzeń trzustki

Ocena laboratoryjna

• Stężenie hemoglobiny glikowanej-HbA1c

• Ocena na czczo profilu lipidowego

• Badanie mikroalbuminurii u chorujących na cukrzycę typu 1 od co najmniej 5 lat i u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2

• Stężenie kreatyniny w surowicy ( u dzieci jeżeli występuje białkomocz)

• Stężenie TSH w cukrzycy typu 1 i jeżeli są wskazania kliniczne w cukrzycy typu 2

• EKG u dorosłych

• Badanie ogólne moczu w celu oznaczenia ciał ketonowych, białka i oceny osadu

Kryteria dobrej kontroli glikemii

HbA1c% Glikemia na czczo mg/dl

ADA <7 < 120 ( norma 4.0-6.0% )

EASD (Europa) < 6.5 < 110

Monitorowanie glikemii w cukrzycy

Porównanie wartości hemoglobiny glikowanej ( HbA1c ) i stężenia glukozy w osoczu na czczo

W przybliżeniu:

HbA1c- 6.5% odpowiada stężeniu glukozy > 110 mg/dl (>6.0mmol/l)

HbA1c- 7.5% odpowiada stężeniu glukozy >125 mg/dl (> 7.0mmol/l)

HbA1c- 10% opowiada stężeniu glukozy > 200mg/dl ( >11mmo/l)

Historia naturalna cukrzycy typu 2

Wydzielanie insuliny u osób zdrowych i u chorych na cukrzycę typu 2

Główne problemy metaboliczne w cukrzycy

Defekt sekrecji insuliny:

- odwracalny: glukotoksyczność i lipotoksyczność

- nieodwracalny: genetycznie(?) uwarunkowany postępujący defekt, spadek wydzielania zależny od wieku, wyczerpanie(?) komórek beta

Obwodowa insulinooporność:

-nieodwracalna: genetyczny defekt pozareceptorowy (wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa )

- odwracalna: gluko i lipotoksyczność ( zwiększyć aktywność fizyczną, redukcja nadwagi )

Sposoby leczenia metaboliczna kontrola ≠ kontrola glikemii

Dawniej Kontrola glikemii Nieodpowiednia strategia leczenia Zbyt późne rozpoczynanie leczenia skojarzonego

Obecnie Kontrola CVD Ocena czynników ryzyka Wczesne leczenie skojarzone Politerapia Cel =działanie Dążenie do osiągnięcia celów leczenia

Nowa strategia terapii cukrzycy typu 2

• korygowanie obu mechanizmów

patogenetycznych: insulinooporności i defektu

wydzielania insuliny

• wczesne rozpoczynanie leczenia skojarzonego

• nowe leki:

insulinotropowe- glinidy,

zwiększające wrażliwość na insulinę-glitazony

Wybór leku: insulina czy leki doustne

Przed podjęciem decyzji należy wziąć pod uwagę:

• początkowe wartości glikemii

• pożądane wartości glikemii

• wiek i masę ciała

• możliwośc akceptacji przez chorego różnych metod leczenia

• możliwości prowadzenia samokontroli i samodzielność chorego

• edukację chorego oraz poziom jego wiedzy na temat cukrzycy

• ewentualne przeciwwskazania do stosowania danego leku

Punkty uchwytu doustnych leków przeciwcukrzycowych

Wchłanianie węglowodanów w przewodzie pokarmowym - akarboza

Wątrobowa produkcja glukozy - metformina

Obwodowy wychwyt glukozy - metformina, glitazony

Wydzielanie insuliny - pochodne sulfonylomocznika, glinidy

Klasyfikacja doustnych leków hipoglikemizujących w zależności od mechanizmu działania.

Wybór leku doustnego w zależności od wpływu na glikemię

Poposiłkowa hiperglikemia: inhibitory alfa glukozydaz

krótkodziałające SU,

glinidy

Hiperglikemia na czczo: biguanidy,

glitazony,

długodziałające SU

Insulinooporność: biguanidy, glitazony

Grupa chorych, u których istnieje największe prawdopodobieństwo, że podawane im leki będą skuteczne

• pacjenci, u których rozpoznano cukrzycę po 40 roku życia

• czas trwania choroby nie przekracza 5 lat

• osoby nigdy do tej pory nieleczone insuliną lub wymagające nie więcej niż 40j./dobę w celu uzyskania dobrego wyrównania cukrzycy

Wybór leku zależy częściowo od stopnia niewyrównania cukrzycy w chwili rozpoczynania terapii

• Glikemia na czczo 126-140mg% w surowicy

( co odpowiada wartościom 110-125mg% we krwi włośniczkowej w pomiarach na glukometrze )

•Glikemia na czczo powyżej 140mg% w surowicy

( co odpowiada wartościom powyżej 125mg% we krwi włośniczkowej )

Glikemia na czczo 126-140mg% (110-125)

Wybrać jeden z 3 poniższych leków:

• metformina

• acarboza

• troglitazon

Doustne leki przeciwcukrzycowe

• Metformina

• Udokumentowana skuteczność u otyłych

• Obniża stężenie LDL-C

• U części pacjentów objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego

• Przeciwwskazania

• Niewydolność nerek (monitorować funkcję nerek co najmniej 1 raz do roku)

• Jawna klinicznie choroba wątroby

• Ciężka niewydolność serca

Metformina -dawkowanie

Początkowa dawka 500mg 1-2 razy dziennie.

Po około 3-4 tyg. dawkę można zwiększyć

do 500 mg 3-4 razy lub 850 mg 2-3 razy dziennie

Mechanizm adaptacji przewodu pokarmowego do akarbozy

Acarboza-dawkowanie

Początkowa dawka 25mg raz dziennie, następnie zwiększać stopniowo co 2 tygodnie do dawki maksymalnej 50-100mg, przyjmowanej z każdym posiłkiem (maksymalnie 50mg 3 razy dziennie, jeżeli masa ciała nie przekracza 60kg).

Doustne leki przeciwcukrzycowe

• Agoniści PPAR-γ

• Efektywnie obniżają glikemię

• Przeciwwskazane przy jakiejkolwiek chorobie wątroby w wywiadzie

Tiazolidinediony- nowe leki zmniejszające insulinooporność

Mechanizm działania:agoniści receptorów PPARγ (nuclear peroxisome proliferative activated receptor )

Preparaty: Rosiglitazone ( Avandia )

Pioglitazone

Glikemia na czczo powyżej 140mg% (>125mg%)

Leczenie należy rozpoczynać od małych dawek pochodnych sulfonylomocznika:

30 mg gliklazydu

5 mg glipizydu

1 mg glimepirydu

2.5 mg glibenklamidu

Glikemia na czczo powyżej 140mg% (>125mg%)

Leczenie należy rozpoczynać od małych dawek pochodnych sulfonylomocznika:

30 mg gliklazydu

5 mg glipizydu

1 mg glimepirydu

2.5 mg glibenklamidu

Doustne leki przeciwcukrzycowe-poch. sulfonylomocznika

• Dobrze udokumentowana skuteczność

• Pacjent musi mieć zachowaną funkcję komórek β

• Główny problem: hipoglikemia

• glibenklamid > glipizyd = chlorpropamid > gliklazyd > tolbutamid

• unikać glibenklamidu/chlorpropamidu szczególnie przy niewydolności nerek lub u pacjentów szczupłych, insulinowrażliwych (zwłaszcza w podeszłym wieku)

Mechanizm działania pochodnych sulfonylomocznika

• Uwalnianie insuliny po związaniu się z podjednostką SUR kanału potasowego w komórkach beta trzustki

• Działanie pozatrzustkowe pochodnych sulfonylomocznika w wątrobie, mięśniach szkieletowych i adipocytach

Pozatrzustkowe mechanizmy działania pochodnych

Do działania obwodowego poch SU potrzebują tiaminy-witaminaB1

Pirogronian

↓

acetylo CoA

↓ ↓

cykl Krebsa w mitochondrium CO2

Leki insulinotropowe: glinidy

• Skutecznie kontrolują glikemię poposiłkową

• Rzadziej powodują hipoglikemię w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika.

• Preparaty: Repaglinide ( Novonorm )

Nateglinide ( Starlix )

Wpływ terapeutyczny różnych leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2

Porównanie pochodnych sulfonylomocznika,repaglinidu, metforminy, troglitazonu i akarbozy, stosowanych w monoterapii

Efekt	Pochodne Sulfonylomocznika i repaglinid	Metformina	Rosiglitazon	Akarboza
mechanizm działania	zwiększenie wydzielania insuliny	zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę	zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę	zmniejszenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym
zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo mmol/l (mg/dl)	3,3 - 3,9 (60 - 70)	3,3 - 3,9 ( 60 - 70 )	1,9 - 2,2 ( 35 - 40 )	1,1 - 1,67 (20 - 30 )
zmniejszenie odsetka HbA1c	1,5 - 2,0	1,5 -- 2,0	1,0 - 1,2	0,7 - 1,0
masa ciała	przyrost	zmniejszenie	wzrost	bez wpływu
stężenie insuliny w osoczu	zwiększenie	zmniejszenie	zmniejszenie	bez wpływu

Środki ostrożności, przeciwwskazania oraz objawy uboczne przy stosowaniu leków doustnych w terapii cukrzycy

• Przyrost wagi SU, glinidy, glitazony

• Zaburzenia żołądkowo- inhibitory α glukozydaz,

jelitowe biguanidy

•Hipoglikemia SU, glinidy

•Uszkodzenie wątroby glinidy, glitazony, biguanidy,

inhibitory α glukozydaz

•Uszkodzenie nerek biguanidy, SU

•Uszkodzenie układu biguanidy, glitazony

oddechowo-krążeniowego

Problemy insulinoterapii

• Kiedy zacząć leczenie insuliną?

• Jaki rodzaj insuliny zastosować?

• Czy chory na cukrzycę zaakceptuje leczenie insuliną?

• Czy insulinoterapia może być niebezpieczna?

• Czy podawanie insuliny ma przewagę nad lekami doustnymi?

Insulinoterapia ma przewagę nad lekami doustnymi w leczeniu:

• świeżego zawału mięśnia sercowego u chorych z cukrzycą typu 2

• pacjentów z cukrzycą typu 2 i ostrym incydentem wieńcowym poddanych angioplastyce

• krytycznie chorych pacjentów bez cukrzycy
  

Wskazania do leczenia insuliną

1. Cukrzyca typu 1

2. Cukrzyca typu 2 - gdy inne metody leczenia nie umożliwiają uzyskania optymalnej kontroli cukrzycy

3. Inne określone typy cukrzycy

4. Cukrzyca ciężarnych

Wskazania do insulinoterapii w cukrzycy typu 2

• konieczność odwrócenia glukotoksyczności towarzyszącej znacznej hiperglikemii

• wtórna niewrażliwość na leki doustne

• w nefropatii z niewydolnością nerek

• w okresie dodatkowej choroby

• w okresie okołooperacyjnym

• w zawale mięśnia sercowego

Kiedy wcześniej rozpoczynać insulinoterapię?(1)

• Gdy indywidualne cele leczenia nie zostały osiągnięte za pomocą niefarmakologicznego leczenia i leków doustnych w okresie 3-6 miesięcy

• Dla zredukowania politerapii

• Przy obecności przeciwwskazań do leków doustnych

• Gdy wystąpią objawy uboczne podawania leków doustnych

• Tradycyjne leki insulinotropowe ( poch SU ) kontrolują efektywnie głównie glikemię na czczo i poabsorpcyjną

• Meglitinidy skuteczniej aniżeli poch SU kontrolują glikemię poposiłkową

• Szybkodziałające analogi insuliny przynajmniej częściowo przywracają I fazę wydzielania insuliny

• Długo-działające insuliny (NPH) a zwłaszcza ich analog (glargina) skutecznie kontrolują glikemię w okresie poabsorpcyjnym i na czczo

Częstość wtórnej nieskuteczności leków doustnych

5-10% pacjentów leczonych dietą i tabletkami po roku wymaga przejścia na insulinę

Jak rozpoznać wtórną nieskuteczność leków doustnych

Wykluczyć usuwalne przyczyny pogorszenia wyrównania cukrzycy:

• niewłaściwa dieta

• infekcje ( zwłaszcza bezobjawowe: drogi moczowe, zęby )

• Stres

Kryteria laboratoryjne :

• ustalona glikemia na czczo powyżej 180 mg%, mimo maksymalnych dawek leków doustnych

• HbA1c powyżej 8%

Rodzaje insulinoterapii w cukrzycy typu 2

• Algorytm 1 wstrzyknięcia ( insulina NPH plus leki doustne )

• Algorytm 2 wstrzyknięć ( mieszanki insulinowe przed śniadaniem i kolacją )

• Algorytm 3 wstrzyknięć ( j.w. plus insulina krótkodziałająca przed obiadem )

• Algorytm 4 wstrzyknięć ( intensywna insulinoterapia )

Drogi Podawania Insuliny

• PODSKÓRNIE

• Dożylnie ( tylko krótkodziałające )

• Dootrzewnowo ( do worka dializacyjnego )

• Donosowo- próby kliniczne

• Doustnie - próby kliniczne

• Implantacja pomp

Insulinoterapia-zagrożenia

Działanie miażdżycowe Hipoglikemia Bariery psychologiczne

Hipoglikemia w cukrzycy typu 2

Im dłużej trwa cukrzyca typu 2 tym ryzyko hipoglikemii zbliża się do ryzyka hipoglikemii w cukrzycy typu 1

Przyczyny ciężkiej hipoglikemii

• Brak przyczyny (absorbcja insuliny?) 37%

• Brak lub opóźnienie posiłków 30%

• Aktualne zwiększenie dawki insuliny 14%

• Wysiłek 6%

• Alkohol 6%

• Brak świadomości hipoglikemii 7%

Hipoglikemia a cukrzyca typu 2

Pacjenci z cukrzycą typu 2 i brakiem świadomości hipoglikemii różnią się (w porównaniu z typem1)

• dłuższym czasem trwania cukrzycy 19 vs 11 lat (p<0.02)

• dłużej są leczeni insulin 12 vs 3 lat (p<0.001)

Częstość ciężkiej hipoglikemii jest taka sama u chorych z typem 2 i typem 1 cukrzycy o podobnym czasie leczenia insuliną

PRZYSZŁOŚĆ INSULINOTERAPII W CUKRZYCY TYPU 2

• Powszechniejsze stosowanie analogów insulin krótkodziałających samodzielnie i w postaci gotowych mieszanek ( Humalog, Novorapid )

• Wprowadzenie analogów insulin długodziałających: glargina, detemir

• Wziewna insulina

12

*IFG = impaired fasting glucose = nieprawidłowy poziom glukozy w surowicy na czczo

niewydolność komórek β

Poziom insuliny

Insulinooporność

Glukoza na czczo

Glukoza po posiłku

Lata trwania cukrzycy

Względny

poziom (%)

Glukoza

(mg/dL)

Niekontrolowana hyperglikemia

Cukrzyca

IFG*

Otyłość

30

25

20

15

10

5

0

-5

-10

250

200

150

100

50

350

300

250

200

150

100

50

---