http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin
Metformina
Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
| Metformina |
|---|
 |
 |
|
N, N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide [ potrzebne źródło ] |
| Identyfikatory |
| Numer CAS |
| PubChem |
| ChemSpider |
| UNII |
| Numer WE |
| DrugBank |
| KEGG |
| ChEBI |
| ChEMBL |
| Kod ATC |
| Jmol -Obrazy 3D |
| Właściwości |
| Wzór cząsteczkowy |
| Masa molowa |
| log P |
| Farmakologia |
| Biodostępność |
| Drogi administracja |
| Eliminacja półtrwania |
| Wydalanie |
| Licencja dane |
| Status prawny |
| Ciąża kategoria |
| Podobne związki |
| Podobne związki |
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą warunków standardowych (25 ° C, 100 kPa) |
| Referencje Infobox |
Metformina ( BP , wymawiane / m ɛ t f ɔr m ɨ n / , met-Fawr-min ; pierwotnie sprzedawane jako Glucophage) jest doustnym lek przeciwcukrzycowy w biguanid klasie. Jest w pierwszej linii lekiem z wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 , w szczególności w nadwagą i otyłych i osób z prawidłową czynnością nerek. [1] [2] [3] Jego stosowanie w cukrzycy ciążowej został ograniczony przez w zakresie bezpieczeństwa. Jest również stosowany w leczeniu zespołu policystycznych jajników , a badano w innych chorobach, w których oporność na insulinę może być ważnym czynnikiem. Metformina działa poprzez hamowanie wytwarzania glukozy przez wątrobę.
Metformina jest tylko leków przeciwcukrzycowych, które zostało niezbicie wykazały, aby zapobiec powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy. Pomaga obniżyć poziom cholesterolu LDL i trójglicerydów poziom i nie jest związane ze zwiększeniem masy ciała. Od 2010 , metformina jest jednym z zaledwie dwóch doustnych leków przeciwcukrzycowych w Światowej Organizacji Zdrowia listy leków podstawowych (drugim jest glibenklamid ). [4]
Kiedy określona odpowiednio, metformina powoduje kilka negatywnych skutków (najczęściej jest zaburzenia żołądkowo-jelitowe) i jest związany z niskim ryzykiem hipoglikemii . Kwasica mleczanowa (nagromadzenie z mleczanu we krwi) może być poważnym problemem w przypadku przedawkowania , a kiedy jest przepisywany dla osób z przeciwwskazaniami , ale inaczej, nie ma znaczące ryzyko.
Najpierw syntetyzowany i stwierdzono zmniejszenie poziomu cukru we krwi w 1920 roku, metformina została zapomniana przez następne dwie dekady jako badania przesunięte do insuliny i innych leków przeciwcukrzycowych. Zainteresowanie metforminy rozpalali pod koniec 1940 roku po kilku raportach, które mogłyby obniżyć poziom cukru we krwi u osób, aw 1957 roku francuski lekarz Jean Sterne opublikował pierwsze badania klinicznego metforminy w leczeniu cukrzycy. Został on wprowadzony w Wielkiej Brytanii w 1958 roku, Kanada w 1972 roku, a Stany Zjednoczone w 1995 roku. Metformina jest teraz uważany za najczęściej przepisywany leków przeciwcukrzycowych w świecie, w samych Stanach Zjednoczonych ponad 48 milionów recept były wypełnione w 2010 roku dla swoich leków generycznych preparatów . [5] [6]
Treść |
|---|
Medical korzysta
Metformina jest używana przede wszystkim do cukrzycy typu 2, ale jest coraz częściej wykorzystywany w zespole policystycznych jajników (PCOS), [7] bezalkoholowe stłuszczeniem wątroby (NAFLD) [8] i przedwczesnym dojrzewaniem, [9] trzy inne choroby, które funkcja insuliny odporność ; wskazania te są nadal eksperymentalna. Korzyść z leczenia metforminą w NAFLD nie został intensywnie badane i mogą być tylko tymczasowe; [10] , choć niektóre randomizacją . znaleźli znaczną poprawę z jego wykorzystaniem, dowody są wciąż niewystarczające [11] [12]
Cukrzyca typu 2
Głównym zastosowaniem metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie w nadwagą ludzi. W tej grupie ponad 10 latach leczenia, metformina zmniejsza powikłań cukrzycy i ogólną śmiertelność o około 30 procent w porównaniu z insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika ust glibenklamid i chlorpropamid ) oraz o około 40 procent w porównaniu z grupą tylko danej porady dietetyczne. [13] Różnica ta odbyła się w ludzi, którzy byli obserwowani przez pięć do 10 lat po badaniu. [14] Od intensywnej kontroli glikemii w skojarzeniu z metforminą wydaje się zmniejszać ryzyko wystąpienia związanych z cukrzycą punktów końcowych w osób z nadwagą, chorych na cukrzycę, a wiąże się z mniejszym przyrostem masy ciała i mniej hipoglikemia niż insulina i pochodne sulfonylomocznika są, może być w pierwszej linii leczenia farmakologicznego z wyboru w tej grupie. Ponadto, metformina nie miało wpływu na masy ciała: W ciągu 10-letniego okresu leczenia w grupie metforminy zyskał ok. 1 kg, podobnie jak w diecie grupy doradcze, zaś pochodne sulfonylomocznika grupa zyskała 3 kg, oraz grupę insuliny, 6 kg . [13] [15] Metformina daje podobny poziom cukru we krwi sterowania insuliny i pochodnych sulfonylomocznika, wydaje się zmniejszać śmiertelność przede wszystkim poprzez ataki malejących serca, udaru i innych powikłań sercowo-naczyniowych.
Metformina ma mniejsze ryzyko hipoglikemii niż pochodne sulfonylomocznika, [16] [17] chociaż to niezwykle miejsce podczas intensywnych ćwiczeń, deficyt kalorii, lub stosowane z innymi lekami do dolnego poziomu glukozy we krwi. [18] [19] Metformina nie jest również związane ze zwiększeniem masy ciała, i skromnie obniża LDL i trójglicerydów poziom. [16] [17]
cukrzyków
Leczenie metforminą ludzi na ryzyko cukrzycy typu 2 może zmniejszyć ich szanse na rozwój choroby, chociaż intensywne ćwiczenia fizyczne i dieta działa znacznie lepiej do tego celu. W dużym badaniu amerykańskim znany jako Diabetes Prevention Program, uczestnicy zostali podzieleni na grupy i podawano placebo, metforminę lub stylu życia, a następnie średnio przez trzy lata. Intensywny program modyfikacji stylu życia obejmowała 16-lekcji szkolenia na temat diety i ćwiczeń fizycznych następuje w miesięcznych indywidualnych sesji z celów, aby zmniejszyć masę ciała o 7% i angażują się w aktywności fizycznej na co najmniej 150 minut tygodniowo. Częstość występowania cukrzycy wynosił 58% niższa w grupie stylu życia i 31% niższa w podanych metforminą. Wśród młodych ludzi z wyższym wskaźnikiem masy ciała, styl życia zmiana nie była bardziej skuteczna niż metformina, jak i dla starszych osób z niższym wskaźnikiem masy ciała, metformina nie był skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu cukrzycy. [20] Po dziesięciu latach, częstość występowania cukrzyca 34% niższa w grupie uczestników podanych diety i ćwiczeń fizycznych i 18% niższa w podanych metforminą. [21] Nie jest jasne, czy metformina spowolnienie progresji cukrzyków z cukrzycą (true efekt prewencyjny), lub spadek cukrzycy w leczonej populacji po prostu ze względu na jego działanie hipoglikemizujące działanie (efekt leczenia). [22]
Zespół policystycznych jajników
Przeciwcukrzycowego terapia została zaproponowana w leczeniu zespołu policystycznych jajników (PCOS), stan często wiąże się z opornością na insulinę, od końca 1980 roku. [23] stosowanie metforminy w PCOS raz pierwszy odnotowano w 1994 roku, w małym badaniu przeprowadzonym na Uniwersytet w Andach, Wenezuela . [24] [25] Brytyjska Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej zalecanej w 2004 roku, że kobiety z PCOS i indeks masy ciała powyżej 25 podawać metforminę na braku jajeczkowania i niepłodności , gdy inne metody leczenia zawiodły przynosić rezultaty. [26] Niemniej jednak dwa duże badania kliniczne zakończone w latach 2006-2007 powrócił głównie negatywne rezultaty, z metformina jest nie lepiej niż placebo i metforminy- klomifenu kombinacja nie lepiej niż klomifenu sam. [27] [28] Zastanawiając to, kolejne recenzje zauważyć duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne, w ogóle nie pokazuje obietnicę sugerowaną przez wczesnych badaniach małych. Wielka Brytania i międzynarodowe wytyczne praktyki klinicznej nie polecam metforminy jako leczenia pierwszego rzutu [29] lub nie polecam go w ogóle, z wyjątkiem kobiet z nietolerancją glukozy . [30] Wytyczne sugerują klomifenu w pierwszej kolejności leków i podkreślają modyfikację stylu życia niezależnie od leczenia farmakologicznego.
W zdania odrębnego, przegląd systematyczny z czterech head-to-head badań porównawczych metforminy i klomifenu uznał je równie skuteczne z powodu niepłodności. [31] redakcyjny BMJ zauważyć cztery pozytywne badań z metforminą było u osób nie reagujących na klomifenu, natomiast Ludność w negatywnych badań było narkotyków naiwny lub niekontrolowanego do wcześniejszego leczenia. Redakcyjną proponowaną metformina należy stosować jako lek drugiego rzutu, jeśli leczenie klomifenu zawodzi. [32] Kolejny przegląd zaleca metforminę bez zastrzeżeń jako pierwszego rzutu opcji leczenia, ponieważ ma pozytywny wpływ nie tylko na braku jajeczkowania, ale także na insulinooporność, hirsutyzm i otyłość często wiąże się z PCOS. [33] duży Współpraca Cochrane opinia o 27 randomizowanych badań klinicznych stwierdzono metformina poprawia owulacji i odsetek ciąż, szczególnie w połączeniu z klomifenu , ale nie jest związana z żadnym wzrostem liczby urodzeń żywych. [ 34]
Projekt negatywnych badaniach może być jednym z wyjaśnień sprzecznych wyników. Na przykład, używając żywego wskaźnik urodzeń zamiast ciąży jako punktu końcowego może być stronniczy kilka prób przed metforminą, która działa wolniej niż klomifenu. [35] Innym wyjaśnieniem może być inna skuteczność metforminy w różnych populacjach. Negatywne procesy zawarte duży procent ludzi otyłych i wcześniej nieleczonych, którego reakcja z metforminą może być słabszy. [35]
cukrzycę ciążową
Kilka badań obserwacyjnych i randomizowanych, kontrolowanych prób znalazły metforminy jest równie skuteczne i bezpieczne jak insuliny za zarządzanie cukrzycy ciążowej, [36] [37] [38] i małe badanie kliniczno-kontrolne zasugerował dzieci kobiet podanych metforminy zamiast insuliny może być zdrowsze w noworodkowym okresie. [39] Niemniej jednak, kilka pojawiły się obawy dotyczące badań opublikowanych do tej pory, a dowody na długofalowe bezpieczeństwo metforminy dla matki i dziecka jest nadal brakuje. [40]
badane wyniki
Duże badanie kliniczno-kontrolne prowadzone w MD Anderson Cancer Center sugerują, metformina może chronić przed rakiem trzustki . Ryzyko zachorowania na raka trzustki w uczestników badania po podjętych metforminy stwierdzono, że 62% niższe niż u osób nigdy nie brać go, a uczestnicy, którzy stosowane insuliny lub wydzielanie (takie jak pochodne sulfonylomocznika) uznano, że mają 5-krotnie i 2,5 -krotnie większe ryzyko raka trzustki, w porównaniu do uczestników, które były leczonych nie. [41] Badania miały wiele ograniczeń, jednak i powód tej redukcji ryzyka jest nadal niejasne. [41] Badania obserwacyjne prowadzone przez University of Dundee wykazały spadek o 25-37 proc w przypadków raka u diabetyków przyjmujących metforminę. [42] [43] Kilka epidemiologicznych i sprawa kontrolowanych badań stwierdzono cukrzycę za pomocą metforminy mogą mieć niższe ryzyko zachorowania na raka w porównaniu do tych, które stosują inne leki przeciwcukrzycowe . Przyczyny tego zjawiska są niejasne, a ich wyniki wymagają potwierdzenia w kontrolowanych badaniach. [44] bezpośrednie działanie metforminy na komórkach nowotworowych jest podejrzana. Rzeczywiście, metformina wykazuje silne i spójne antyproliferacyjne działanie na wielu liniach komórek nowotworowych, w tym piersi, okrężnicy, jajników, trzustki, płuc i komórek nowotworowych prostaty. Te komórkowych Badania ogólnie zakończone przedklinicznych badań wykazujących niezawodne przeciwnowotworowe działanie w różnych modelach myszy. Ponadto, pierwsze próby kliniczne wykazały korzystny wpływ na raka piersi i jelita grubego. [45]
Jedno randomizowane, kontrolowane badanie sugeruje metformina może zmniejszyć przyrost masy ciała u osób przyjmujących atypowych leków przeciwpsychotycznych , w szczególności w połączeniu z stylu życia (edukacja, diety i ćwiczenia). [46]
Przeciwwskazania
Metformina jest przeciwwskazana u osób z dowolnych warunkach, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej , w tym nerek, zaburzeń w kreatyniny poziomy powyżej 150 mmol / l (1,7 mg / dl), [47] choć jest to arbitralna granica), choroby płuc i wątroby choroba . Zgodnie z informacją o leku , w niewydolności serca , w szczególności, niestabilnych lub ostra niewydolność zastoinową serca, zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej z metforminą. [48] 2007 przegląd systematyczny kontrolowanych badań klinicznych, jednak zasugerował, metformina jest jedynym leków przeciwcukrzycowych nie związane z każdy wymierne szkody u osób z niewydolnością serca, i że może zmniejszyć śmiertelność w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. [49]
Metformina zaleca się tymczasowo przerwać przed każdym radiograficznych badaniach z udziałem jodowych kontrast , środki (np. z kontrastem TK lub angiogramie ), jako barwnik kontrast może przejściowo upośledzać czynność nerek, pośrednio prowadzi do kwasicy mleczanowej, powodując utrzymanie metforminy w ciała. [50] [51] Metformina może być wznowione po dwóch dniach, zakładając, że czynność nerek jest normalne. [50] [51]
Działania niepożądane
Najczęstszym działaniem niepożądanym metforminy wynosi zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunki , skurcze, nudności, wymioty i zwiększone wzdęcia ;. metformina jest bardziej powszechnie kojarzy się z przewodu pokarmowego, skutków ubocznych niż większość innych leków przeciwcukrzycowych [17] najpoważniejszym potencjalnym skutkiem ubocznym stosowania metforminy jest kwasica mleczanowa, powikłanie to występuje bardzo rzadko, a większość z tych spraw wydaje się być związane z chorobami współistniejącymi, takimi jak zaburzenia czynności wątroby lub nerek, a nie do samej metforminy. [52]
Metformina Odnotowano również zmniejszenie stężenia we krwi hormonu stymulującego tarczycę u osób z niedoczynnością tarczycy , [53] , a mężczyzn testosteronu . [54] [55] Znaczenie kliniczne tych zmian jest nadal nieznane.
Układ pokarmowy
W badaniu klinicznym 286 pacjentów, 53,2% z 141 danego natychmiastowym uwalnianiu metforminy (w przeciwieństwie do placebo ) biegunka, w porównaniu do 11,7% dla placebo, a 25,5% zgłosiło nudności / wymioty, w porównaniu do 8,3% dla pacjentów otrzymujących placebo. [ 56]
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe może spowodować poważne dolegliwości, jest najczęściej gdy metformina jest najpierw podawana, lub gdy dawka zostanie zwiększona. Dyskomfort można uniknąć rozpoczynając od małej dawki (1 do 1,7 g dziennie) i stopniowo zwiększając dawkę. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe po dłuższym użyciu stałym jest mniej powszechne. [ potrzebne źródło ]
Długotrwałe stosowanie metforminy było związane ze zwiększonym homocysteiny poziomach [57] i zespołem złego wchłaniania z witaminy B 12 . [58] [59] Większe dawki a ich długotrwałe stosowanie wiąże się z częstszym występowaniem niedoborem witaminy B 12, [60] , a niektóre Naukowcy polecam przesiewowych lub strategii prewencyjnych. [61]
Kwasica mleczanowa
Najpoważniejszym potencjalny niekorzystny wpływ biguanid stosowania jest kwasica mleczanowa , występowanie których jest 9 na 100.000 osobolat. [62] Phenformin inny biguanid, został wycofany z rynku z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej (stawka 40 -64 za 100.000 pacjento-lat). [62] Jednakże, metformina jest bezpieczniejsza niż phenformin, a ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej nie zwiększa się o leki tak długo jak nie jest przewidziany do znanych grup wysokiego ryzyka. [63]
Mleczan wychwyt przez wątrobę zmniejsza się podawanie metforminy bo mleczan jest substratem dla wątroby glukoneogenezy , proces, że metformina hamuje. U zdrowych osób, to niewielki nadmiar jest po prostu usunięte przez innych mechanizmów (w tym wychwytu przez nerki, gdy ich funkcja jest, zarazem), a nie znaczące podwyższenie stężenia mleczanu we krwi występuje. [16] Gdy nie jest zaburzona czynność nerek, jednak luz metforminy i mleczanu jest zmniejszona, co prowadzi do zwiększenia stężenia obu, a może być przyczyną kwasicy metabolicznej dzięki gromadzeniu się kwasu mlekowego. Ponieważ metformina zmniejsza wychwyt wątroby mleczanu, każdy warunek, który może wywołać kwasica mleczanowa jest przeciwwskazaniem do jej stosowania. Najczęstsze przyczyny zwiększonego wytwarzania kwasu mlekowego to alkoholizm (z powodu wyczerpania NAD + sklepach), niewydolności serca i choroby układu oddechowego (z powodu niedostatecznego utlenowania tkanek);. najczęstszą przyczyną upośledzenia wydalania kwasu mlekowego jest choroba nerek [64]
Metformina Zaproponowano również, aby zwiększyć produkcję mleczanu w jelicie cienkim;. To mogłyby przyczyniać się do wystąpienia kwasicy mleczanowej u osób z czynnikami ryzyka [65] Jednak kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane, a ryzyko związanej metforminy kwasicy mleczanowej jest najczęściej przypisuje się zmniejszenie wychwytu przez wątrobę, a nie zwiększonej produkcji jelit. [16] [64] [66]
Przedawkowanie
Przegląd metforminy celowego lub przypadkowego przedawkowania zgłaszane do ośrodków kontroli zatruć w ciągu pięciu lat znalazł poważne działania niepożądane były rzadkie, choć w podeszłym wieku wydaje się być bardziej narażone na ryzyko. [67] Podobne badania, w których przypadki były zgłaszane do kontroli Texas trucizny ośrodki w latach 2000 i 2006 stwierdzono spożycia skutkiem dawek ponad 5000 mg częściej powodować poważne medyczne wyniki u dorosłych. [68] Survival po umyślne przedawkowania do 63.000 mg (63 g) metforminą odnotowano w medycznych literaturowych. [69] Liczba ofiar śmiertelnych w następstwie przedawkowania są rzadkie, ale zdarzają się. [70] [71] [72] U zdrowych dzieci, niezamierzone dawki mniejsze niż 1700 mg raczej nie powoduje żadnych istotnych efektów toksycznych. [73]
Najczęstsze objawy po przedawkowaniu wydają się zawierać wymioty i biegunkę i bóle brzucha i tachykardia , senność i, rzadko, hipoglikemia lub hiperglikemia . [68] [71] Głównym potencjalnie zagrażające życiu powikłanie leczenia metforminą przedawkowania jest kwasica mleczanowa, która jest z powodu akumulacji mleczanu. [74] [75] Leczenie metforminą przedawkowania jest ogólnie przychylny, ponieważ nie ma swoistego antidotum. Kwasica mleczanowa jest początkowo leczonych wodorowęglan sodu , chociaż wysokie dawki nie są zalecane, gdyż może to zwiększać wewnątrzkomórkowe mleczanowej. [72] Kwasica że nie reaguje na podanie dwuwęglanu sodu może wymagać dalszego sposobu zarządzania z normą hemodializy lub ciągłej żylno-żylnej hemofiltracji . Ponadto, ze względu na niską metforminą w masie cząsteczkowej i brak wiązania białka osocza krwi , techniki te mają również korzyści z efektywnego usunięcia metforminy z osocza krwi , zapobiegając dalszemu mleczanu nadprodukcji. [76] [77] [78]
Metformina może być ilościowo we krwi, osocza lub surowicy w celu monitorowania leczenia, należy potwierdzić diagnozę zatrucia, lub pomóc w medicolegal dochodzenia śmierci. Krwi lub osocza stężenie metforminy są zwykle w przedziale 1-4 mg / l u osób otrzymujących lek terapeutycznie, 40-120 mg / L ofiar ostrego przedawkowania i 80-200 mg / lw ofiar śmiertelnych. Chromatograficzne techniki są powszechnie stosowane. [79] [80]
Interakcje
H 2-antagonista receptora cymetydyna powoduje wzrost stężenia w osoczu metforminy, zmniejszając prześwit metforminy przez nerki; [81] zarówno metformina i cymetydyna są usuwane z organizmu przez wydzielanie kanalikowe i obie, zwłaszcza kationowe (pozytywnie opłata ) forma cymetydyna, może rywalizować o ten sam mechanizm transportu. [82] mały podwójnie ślepe , randomizowane badanie znalazł antybiotyk Cephalexin również zwiększać stężenie metforminy w podobnym mechanizmie; [83] teoretycznie, inne kationowe leki mogą wywoływać Ten sam efekt. [82]
Mechanizm działania
Metformina zwiększa hiperglikemię głównie poprzez hamowanie produkcji glukozy przez wątrobę (wątrobowe glukoneogenezy ). [65] "przeciętna" osoba z cukrzycą typu 2 ma trzy razy normalną szybkość glukoneogenezy;. leczenie metforminą zmniejsza to o ponad jedna trzecia [84] Metformina aktywuje AMP-kinaza białkowa (AMPK), enzymu, który odgrywa ważną rolę w sygnalizacji insuliny, całego bilansu energetycznego ciała i metabolizm glukozy i tłuszczów ; [85] aktywacja AMPK jest wymagany do działania hamującego metforminą w sprawie produkcji glukozy przez komórki wątroby. [86] Badania opublikowane w 2008 r. dalej objaśniony metforminą na mechanizm działania, pokazując aktywacji AMPK jest wymagane do zwiększenia ekspresji SHP , co z kolei hamuje ekspresję z wątroby gluconeogenic genów PEPCK i GLC-6 -Pase . [87] Metformina jest często wykorzystywane w badaniach wraz z AICAR jako agonisty AMPK. Mechanizm, dzięki któremu biguanidy zwiększać aktywność AMPK pozostaje niepewna, jednak badania sugerują, że metformina zwiększa ilość cytosolowej AMP (w przeciwieństwie do zmian w ogólnej AMP lub całkowitej AMP / ATP ). [88]
Oprócz hamowaniu produkcji glukozy w wątrobie, metforminy zwiększa wrażliwość na insulinę, poprawia obwodowy wychwyt glukozy (o fosforylację GLUT-4 współczynnik Enhancer), zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych , [89] oraz zmniejsza wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego . Zwiększona obwodowych wykorzystanie glukozy może być wynikiem zwiększenia insuliny wiązanie z receptorami insuliny. [90] AMPK prawdopodobnie odgrywa także rolę, jak metforminy zwiększa aktywność AMPK w mięśniach szkieletowych. [91] AMPK jest znana przyczyna GLUT4 wdrażanie do błony komórkowej , w wyniku niezależnego od insuliny wychwyt glukozy. Niektóre metaboliczne działania metforminy wydają się występować przez mechanizmy AMPK niezależnych; 2008 znalezionych Badanie "metaboliczne działania metforminy w mięśniu sercowym mogą wystąpić niezależne od zmian w aktywności AMPK i może być za pośrednictwem p38 MAPK - i PKC -zależnych mechanizmy ". [92]
Chemia
Zwykle synteza z metforminą, pierwotnie opisany w 1922 roku i reprodukowana w wielu późniejszych patentów i publikacji, polega na reakcji dimetyloaminy chlorowodorku i 2-cyjanoguanidyna (dicyjanodiamid) z ogrzewaniem. [93] [94]
Zgodnie z procedurą opisaną w 1975 r. Aron patentu, [95] i farmaceutyczny Encyklopedia Produkcja, [96] równomolowej ilości dimetyloaminy i 2-cyjanoguanidyna rozpuszcza się w toluenie z chłodzeniem zrobić stężonego roztworu i równomolową ilość chlorowodoru dodaje się powoli. Mieszanina zaczyna wrzeć na własną rękę, a po schłodzeniu, chlorowodorek metforminy wytrąca z 96% wydajnością .
Struktura
Struktura metforminy zazwyczaj reprezentowane w nieodpowiedniej formie tautomerycznej za kilka lat. Błąd ten został poprawiony w 2005 roku. [97] różnica energii między prawidłowego tautomer i tautomer zazwyczaj reprezentowana jest około 9 kcal / mol. Lek jest podawany w postaci chlorowodorku metforminy. Struktura chlorowodorku metforminy również skorygowane w ostatnim czasie. [98] Według tych badań, metformina ma inną strukturę elektronową porównaniu do protonowanej formie. Neutralny gatunek jest prosty sprzężony system. Po protonowania, (i) koniugacja zepsuje, (ii) wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe zepsuje, (iii) cząsteczka staje się nie-płaski (iv) dwie samotne pary się gromadzi w centralnym azotu v) wzrost dynamiki w systemie przez C = N obrotowej procesu i przez N-inwersji procesu. Tak więc, drogą elektroniczną, chlorowodorek metforminy powinny być traktowane jako zwykłe przedłużenie metforminą. Nucleophilicity chlorowodorku metforminy jest umiarkowany i że jest pożądaną właściwością. Metformina jest pokazany należeć do nowej klasy związków zwanych nitreones.
Farmakokinetyka
Metformina ma ustną biodostępność o 50-60% pod czczo warunkach i jest wchłaniany powoli. [82] [99] Maksymalne stężenie w osoczu (C max) jest osiągane w ciągu jednego do trzech godzin od zażycia natychmiastowym uwalnianiu metforminy i czterech do ośmiu godzin z rozszerzonym uwalnianiu. [82] [99] wiąże się z białkami osocza metforminy jest znikome, co odzwierciedla bardzo wysokiej pozorną objętością dystrybucji (300-1000 L po podaniu pojedynczej dawki). Stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w jednym lub dwa dni. [82]
Metformina ma kwasu wartości stałej dysocjacji (pKa) 2,8 a 11,5, a więc istnieje bardzo dużej mierze jako hydrofilowych gatunków kationowych przy fizjologicznych wartościach pH. Metformina kwasu dysocjacji wartości stałych (PKA) zrobić metformina silniejsza baza niż większość innych leków podstawowych mniej niż 0,01% związki zawodowe we krwi. Ponadto, rozpuszczalność lipidów z związkowe gatunków jest niewielki jak wynika z jego niskiej wartości logP [log (10) współczynnika dystrybucji związkowe formularz między oktanol i wodę] z -1.43. Te parametry chemiczne wskazują na niski lipofilności, aw konsekwencji szybki biernej dyfuzji z metforminą przez błony komórkowe jest mało prawdopodobne. LogP metforminy wynosi mniej niż phenformin ust -0,84), ponieważ dwa metylowe podstawniki metforminy udzielam mniejszą lipofilności niż większego łańcucha fenyloetylo bocznej w phenformin. Więcej lipofilne pochodne metforminy są obecnie badane w celu proleków produkujących o lepszej podaniu doustnym niż metformina sama. [100]
Metformina nie jest metabolizowana . Jest wyczyszczona z organizmu wydzielanie kanalikowe i wydalane z moczem; metforminy jest niewykrywalny w osoczu krwi . ciągu 24 godzin od pojedynczej dawki doustnej [82] [101] średni okres półtrwania . w osoczu wynosi 6,2 godziny [ 82] Metformina jest dystrybuowany do (i wydaje się gromadzić w) czerwonych krwinek , ze znacznie dłuższym półtrwania: 17,6 godzin [82] (zgłoszony jako od 18,5 do 31,5 godzin w pojedynczej dawki badania bez cukrzycy osób). [101]
Historia
Biguanid klasa leków przeciwcukrzycowych, który obejmuje również wycofanego agentów phenformin i buformin , pochodzi od francuskiego bzu lub koziego Rue (Galega officinalis), roślina używana w medycynie ludowej przez kilka stuleci. [102]
Officinalis G., naturalnym źródłem galegine
Metformina raz pierwszy została opisana w literaturze naukowej w 1922 roku przez Emila Wernera i James Bell, jako produkt w syntezie N, N-dimethylguanidine. [93] W 1929 Slotta i Tschesche odkrył jego działanie obniżające cukier u królików, zauważając to był najsilniejszym z tych biguanid analogów badali. [103] Wynik ten został całkowicie zapomniany, jak inne guanidyny analogi, takie jak synthalins przejął i zostali sami wkrótce przyćmione przez insulinę. [104]
Zainteresowanie metforminą, jednak podniósł pod koniec 1940 roku. W 1950 roku, metformina, w przeciwieństwie do niektórych innych związków podobnych, nie stwierdzono, aby obniżyć ciśnienie krwi i tętno u zwierząt. [105] W tym samym roku, wybitny lekarz Filipin, Eusebio Y. Garcia, [106] używany metforminy (nazwał go Fluamine) w leczeniu grypy; zauważył narkotyków "obniżony poziom cukru we krwi do minimum fizjologicznego limitu" i był toksyczny. Garcia wierzyli także metforminę mieć bakteriostatyczne i przeciwwirusowe i przeciwmalarycznego i przeciwgorączkowe i przeciwbólowe działań. [107] W serii artykułów w 1954 roku, polski farmakolog Janusz Supniewski [108] nie był w stanie potwierdzić, większość z tych objawów, w tym obniżonego poziomu cukru we krwi, bo było jednak zaobserwować pewne przeciwwirusowe skutków u ludzi. [109] [110]
Podczas treningu na Hôpital de la pitié , francuskim diabetologist Jean Sterne'a studiował antihyperglycemic właściwości galegine i alkaloidy odizolowane od officinalis Galega, co jest związane w strukturze do metforminy i widział krótki wykorzystania jako przeciwcukrzycowego przed synthalins zostały opracowane. [5 ] Później, pracując w Laboratoires Aron w Paryżu, został poproszony przez raporcie Garcii do reinvestigate cukru we krwi obniżając aktywność metforminą i kilku analogów biguanid. Sterne był pierwszym spróbować metforminy na ludziach w leczeniu cukrzycy. Ukuł nazwę "Glucophage" (zjadacz glukozy) dla leku i opublikował swoje wyniki w 1957 roku [5] [104]
Metformina stały się dostępne w British National Formulary w 1958 roku. Został sprzedany w Wielkiej Brytanii przez niewielką spółkę zależną Aron nazwie Rona. [111]
Szerokie zainteresowanie metforminy nie rozpalali do rezygnacji z innych biguanidów w 1970 roku. Metformina został zatwierdzony w Kanadzie w 1972 roku [112] , ale nie dostałem zgody przez US Food and Drug Administration (FDA) dla cukrzycy typu 2 aż do 1994 roku. [113] produkowany na licencji przez Bristol-Myers Squibb , Glucophage był pierwszą marką sformułowanie metforminy do obrotu w Stanach Zjednoczonych, począwszy od dnia 3 marca 1995 roku. [114] generyczne preparaty są już dostępne w kilku krajach, a metformina Uważa się, że stał się najczęściej przepisywany leków przeciwcukrzycowych na świecie. [5]
Preparaty
Ogólne metformina 500 mg tabletki, a sprzedawane w Wielkiej Brytanii
Metformina jest sprzedawany pod różnymi nazwami handlowymi , w tym Glucophage XR, Riomet i Fortamet i Glumetza i Obimet i Gluformin i Dianben i Diabex i Diaformin.
Metformina IR (o natychmiastowym uwalnianiu) jest dostępny w 500 mg, 850 mg i 1000 mg tabletki, wszyscy są teraz generic w USA.
Metformina SR (slow release) lub XR (o przedłużonym uwalnianiu) został wprowadzony w 2004 roku, w dawce 500 mg i 750 mg mocnych, głównie w celu przeciwdziałania najczęstszych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, jak również w celu zwiększenia przestrzegania przez zmniejszenie obciążeń pigułki . Nie stwierdzono różnic w skuteczności istnieje między tymi dwoma preparatami.
Połączenia z innymi lekami
W przypadku stosowania w cukrzycy typu 2 metformina jest często przepisywany w połączeniu z innymi lekami. Niektóre są dostępne w kombinacji stałej dawki , również w celu zmniejszenia obciążeń pigułki i uczynienie administracji prostsze i bardziej wygodne. [115]
W 2009 roku najpopularniejszym markowy połączenie było metforminy z rozyglitazonem , sprzedawanego jako Avandamet przez GlaxoSmithKline od 2002 roku. [116] [117] Rozyglitazon aktywnie uwrażliwia komórki na działanie insuliny, uzupełniając działanie metforminy. W 2005 roku wszystkie obecne zapasy Avandamet została zajęta przez FDA i wycofane z rynku, po kontrole wykazały fabrykę w którym została wyprodukowana została naruszające dobrej praktyki wytwarzania . [118] Para lek nadal jest określona oddzielnie w przypadku braku Avandamet , który był dostępny ponownie pod koniec tego roku.
In the United States, metformin is also available in combination with pioglitazone (trade name Actoplus Met), the sulfonylureas glipizide (trade name Metaglip) and glibenclamide (known as glyburide in the United States, trade name Glucovance), the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin (with the combination sold under the trade name Janumet ), the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin (with the combination sold under the trade name Kombiglyze XR ), and the meglitinide repaglinide (PrandiMet). Generic formulations of metformin/glipizide and metformin/glibenclamide are available (the latter being more popular). [ 6 ] A generic formulation of metformin/rosiglitazone from Teva has received tentative approval from the FDA, and is expected to reach the market in early 2012. [ 119 ]
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
FIOL MALA
SREBRNE Z FIOL R, ❀KODY RAMEK I INNE, Gotowe tła do rozmówek
Szwajpolt Fiol
więcej podobnych podstron