Małe gęste LDL:
a) podfrakcji B lipoprotein LDL
b) wykazuje bardziej aterogenny wpływ niż podfrakcja A
c) ich obecność związana jest z insulinoopornością i nadprodukcją apo-B100
d) mechanizm zwiększenia produkcji ich komponenty białkowej w insulinooporności:
- insulina nie może hamować lipolizy w tkance tłuszczowej żółtej, co skutkuje
- zwiększoną zawartością FFA w osoczu i ich transportem do wątroby, w której
- obecne w dużej ilości FFA stymulują syntezę VLDL hamując degradację apo-B100 (która uległaby degradacji przy niskich stężeniach FFA)
- zwiększona ilość VLDL intensywnie wymienia triglicerydy na cholesterol z HDL, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia poziomu HDL
- następuje patologiczna wymiana lipidów między VLDL a LDL, co obniża zawartość cholesterolu w cząstkach LDL; kiedy LDL zostaną poddane działaniu LPL, która uwolni z nich składniki triglicerydowe, będą posiadały mniejszą ilość cholesterolu w stosunku do podfrakcji A - tzn. będą miały obniżony stosunek zawartości cholesterolu do zawartości białka, którego będzie tyle samo - dalej jedna cząsteczka apo-B100 na jedną cząstkę LDL
e) ich aterogenność polega na:
- małym powinowactwie do receptora LDL
- długim okresie półtrwania
- intensywnym naciekaniu ściany naczyniowej
- silnym wiązaniu z glikozaminoglikanami
- przyspieszonej oksydacji
- intensywnym wychwycie przez makrofagi
Modyfikacje LDL:
a) modyfikacje białka apo B100 - skutkują jego obniżonym powinowactwem do receptora LDL
- oksydacja - pod wpływem wolnych rodników i enzymów lizosomalnych; zachodzi pod wpływem substancji uwalnianych przez komórki krwi; dotyczy zwłaszcza reszt tyrozyny i lizyny, może prowadzić do fragmentacji białka; tak zmodyfikowana apo B100 może stać się obca antygenowo
- glikacja - spada powinowactwo do receptora LDL, zwiększa się wychwyt przy udziale receptorów scavenger
- glikooksydacja
- angiotensynizacja
- tiolacja - przyłączenie homocysteiny
b) modyfikacje kwasów tłuszczowych
- utlenianie do nadtlenków kwasów tłuszczowych
c) modyfikacje cholesterolu:
- utlenianie do oksysterolu
d) modyfikacje mogą prowadzić do wytwarzania przeciwciał przeciwko cząstkom LDL
e) w ścianie naczyniowej LDL są modyfikowane przez: lipooksygenację, aktywność mieloperoksydazy, wolne rodniki takie jak: rodnik ponadtlenkowy, peroksynitryle, rodnik hydroksylowy
f) lipoproteiny LDL są zabezpieczone przed oksydacją przez znajdujące się w nich: gamma i alfa tokoferol, karotenoidy, retinoidy
g) modyfikacje prowadzą do nasilenia aterogennego wpływu LDL
HDL:
a) wielkość: 8-13 nm
b) skład lipidowy:
- duża zawartość cholesterolu, estry: 10-20%, wolny: 5%;
- fosfolipidy stanowią 25% masy,
- triglicerydy: 7%
c) skład białkowy:
- białka stanowią ok 45% masy cząstek
- 70% białek stanowi apo AI (28 kDa) - występująca we wszystkich HDL
- 20% stanowi apo AII (17 kDa) - występuje w 2/3 cząstek HDL
- białka migrujące: apo CI, apo CII, apo CIII, apo E
II. CYKL HDL:
- apo AI - niezbędny składnik, syntezowana w jelicie
- apo AI zostaje otoczone fosfolipidami i cholesterolem - proces zachodzi przy powierzchni hepatocytów, ale też w innych miejscach obfitujących w fosfolipidy i cholesterol - powstaje natywny HDL3 o kształcie dyskoidalnych
- apo AI oddziałuje z receptorem, dzięki czemu możliwy staje się transport cholesterolu z komórki do HDL za pośrednictwem białka ABC-1 (posiada 2 domeny regulowane przez ATP, jego ekspresja jest zależna od aktywacji PPAR przez tiazolidynodiony i wolne kwasy tłuszczowe); mówimy, że apo AI aktywuje ABC-1
- po odebraniu cholesterolu i jego estryfikacji przez LCAT HDL3 przechodzi w HDL2A
- HDL2A pod wpływem CETP przechodzi w HDL2B
- HDL2B poddawany jest działaniu HTGL, następuje hydroliza triglicerydów - powoduje to jego ponowne przejście w formę HDL3
III. transport zwrotny cholesterolu:
- zachodzi dzięki cząstkom HDL odbierającym cholesterol z tkanek obwodowych; jest to możliwe dzięki białku ABC-1 komórek obwodowych, aktywowanemu przez apo AI
a) droga bezpośrednia:
- zachodzi przy udziale receptora SR B1 - scavenger receptor
- całe cząstki HDL zostają wciągnięte do wnętrza do wnętrza hepatocytu
- estry cholesterolu są hydrolizowane przez esterazę
- HDL nie zostaje całkowicie strawiony - w „okrojone” formie (większą część stanowi apo AI) zostaje wydzielony z powrotem z hepatocytu
b) droga pośrednia - jest najistotniejsza u człowieka:
- polega na wymianie lipidów między HDL a VLDL: HDL przyjmują triglicerydy przekazując część swojego cholesterolu na VLDL
- VLDL jest następnie poddawany działaniu lipazy lipoproteinowej, w wyniku czego powstają IDL - remnanty VLDL
- 2/3 remnantów VLDL internalizowane jest przez hepatocyty po związaniu przez receptor wysokiego powinowactwa
- 1/3 poddawana jest działaniu HTGL, przez co przekształca się w LDL, których 75% jest wyłapywane przez wątrobę
c) cholesterol w wątrobie:
- obniża aktywność reduktazy beta-hydroksy, beta-metylo glutarylo-S-CoA - hamuje syntezę endogennego cholesterolu
- po przekształceniu w oksysterole hamuje ekspresję receptora LDL
- jest deponowany w hepatocycie dzięki ACAT
- służy do syntezy kwasów żółciowych
IV. Przeciwmiażdżycowe działanie HDL:
- transport zwrotny cholesterolu - usuwanie go ze ściany naczyniowej
- hamowanie adhezji monocytów
- hamowanie oksydacji LDL dzięki obecności paraoksonazy - antyoksydacyjnego enzymu wytwarzanego przez wątrobę
Lipoproteina (a):
a) Skład lipidowy i białkowy - jak w LDL
b) dodatkowo posiada apolipoproteinę (a) - o strukturze przypominającej precle - cringles
c) liczba domen przypominających precle uwarunkowana jest genetycznie
d) aterogenne działanie, ponieważ:
- jej wiązanie z receptorem jest utrudnione
- jej klirens jest powolny
- łatwo ulega modyfikacjom
- gromadzi się w ścianie naczyniowej
- konkuruje z plazminogenem lub t-PA - z uwagi na podobieństwo strukturalne
- stymuluje sekrecję PAI - inhibitora aktywatora plazminogenu
- obniża uwalnianie TGF-beta, który to czynnik wzrostowy hamuje wzrost SMC
e) wzrost jej stężenia występuje przy obniżonym poziomie estrogenów i w przypadkach hipoandrogenizmu
f) wartość graniczna - wartość odcięcia: 0,2 g/l (20 mg%)
g) oznaczamy jej stężenie u osób:
- po zawale serca przy prawidłowych stężeniach lipidów
- z incydentami zakrzepowymi
2