WYKŁAD 14.11.2014.

GRZYBY:

• Eukarionty,

• Powszechnie bytują w środowisku,

• Ostatnie 20 lat:

• Wzrost częstości zakażeń grzybiczych u chorych z zaburzeniami odporności spowodowane wprowadzeniem:

• Coraz bardziej agresywnych schematów chemioterapii

• Zabiegów przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych,

• Intensywnego leczenia wspomagającego, np.

• Centralne cewniki żylne,

• Mechaniczna wentylacja.

• Klasyfikacja leków p/grzybiczych:

1. Mechanizm działania: grzybobójczy, grzybostatyczny,

2. Zakres działania: zróżnicowany, aktywność wobec: drożdży, grzybów pleśniowych

• Podział:

1. Polieny:

• Nystatyna,

• Amfoterycyna B i jej formy:

Lizosomalna (Ambisome),

Koloidalna (Amphocil),

Lipidowa (Ablecet)

1. Azole:

• Ketokonazol,

• Flukonazol,

• Itrakonazol,

• Worykonazol,

• Posakonazol,

• Rawukonazol,

• Isawukonazol,

• Albakonazol,

1. Analogi nukleozydowe:

• 5-fluorocytozyna

1. Echinokandyny:

• Andiulafungina,

• Kaspofungina,

• Mikafungina,

• Aminokandyna

ANTYBIOTYKI POLIENOWE (polieny):

• Najstarsza grupa leków p/grzybiczych,

• Przedstawiciele: Nystatyna, Amfoterycyna B,

• Cechy charakterystyczne:

Szerokie spektrum działania: Candida ssp., Cryptococcus ssp., grzyby pleśniowe

• Wiążą ergosterol błony komórkowej grzyba:

Działają na 14-alfa de metylazę lano sterolu hamując syntezę ergosterolu,

Mogą również działać na inne enzymy

• Działanie grzybobójcze,

Amfoterycyna B:

• Przez wiele dziesięcioleci jedyny lek przeciwgrzybiczny (skuteczny w leczeniu grzybic układowych),

• Mechanizm działania:

• Interakcja z ergosterolem błony protoplazmatycznej grzyba:

Efekt działania:

• Ucieczka jonów potasu i innych składników komórki,

• Napływ do wnętrza komórki składników zewnątrzkomórkowych,

• Liza i śmierć komórki,

• Oprócz bezpośredniej aktywności przeciwgrzybicznej:

Stymuluje uwalnianie:

• Cytokin prozapalnych (TNF alfa, IL-1) z fagocytów,

• Jonów nadtlenkowych przez makrofagi

• Działania uboczne:

• W wysokich stężeniach uszkadza erytrocyty – wyciek hemoglobiny i jonów zewnątrz komórki (anemia),

• Wiązanie ze sterolami: grzybów i komórek ssaków (największe stężenie cholesterolu występuje w nerkach); działa neurotoksycznie pomimo że jej powinowactwo do cholesterolu jest około 100 razy mniejsze niż powinowactwo do ergosterolu komórki grzyba

• Podawanie klasycznej postaci amfoteryczny B wymaga:

• Okresowego monitorowania czynności nerek,

• Unikania terapii skojarzonej z innymi lekami o potencjalnie neurotoksycznym działaniu np. wankomycyna, amino glikozydy

• Deponowana w błonie komórkowej: powoli jest uwalniana do płynów tkankowych,

• Osiąga max. Stężenie: we krwi rzędu 1-2mg/l (max 10% podawanej dawki); w wysokim odsetku (90%) wiąże się z lipoproteinami surowicy krwi

• Źle penetruje do OUN:

Ciężkie postacie grzybicy OUN wymagają podawania antybiotyki: 2-3 razy w tyg bezpośrednio do PMR

• Stężenie w płynach wysiękowych (w otrzewnej, opłucnej, stawach): osiąga ½ stężęnia w surowicy.

• Niewiele antybiotyku dociera do: ropni, tkanki ziarniniakowej,

• Skuteczność ograniczona w: przewlekłej kandydozie wątrobowo-śledzionowej, aspergilozie, zygomykozie OUN,

• Szybkie podanie leku drogą dożylną:

Powoduje uwolnienie potasu z erytrocytów z hiperkaliemią (u pacjentów z niewydolnością nerek, utrata nerkowego potasu, hipokaliemia, kwasica, arytmia)

• Obecność w tkance nerkowej: nawet po upływie 12 m-cy od zakończenia leczenia,

• Częściowo wydalana: przez nerki (20%), z żółcią (10-20%)

• Podanie do kanałowe – objawy niepożądane:

• Ból głowy, dreszcze, gorączka, parestezje, zapalenie nerwów, zaburzenia widzenia,

• Można zminimalizować przez równoczesne podanie dokanałowo hydrokortizony,

• Neurotoksyczność (niedokrwistość): mechanizm uszkodzenia nerek polega na zmniejszeniu przepływu krwi przez nerki oraz bezpośrednim toksycznym działaniu na komórkę kanalików,

• Spadek ciśnienia, duszność,

• Bóle mięśni, stawów,

• Anoreksja, utrata masy ciała,

• Bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty,

• Hipomagnezemia,

• Hipokaliemia,

• Ból w miejscu iniekcji i zakrzepowe zapalenie żył

• Stosowanie:

• Grzybice układowe,

• Zapalenie otrzewnej o etiologii Candida ssp,

• Grzybica oczna,

• Leczenie empiryczne gorączki u pacjentów z neutropenią,

• Grzybica pacjentów z białaczką szpikową lub chłopakiem,

• Aspergiloza płuca i rozisana,

• Inwazyjna kandydoza zagrażająca życiu,

• Mukormykozy – jedyny antybiotyk aktywny

• Ze względu na nefrotoksycznośćdezoksykortonu amfoterycy B:

Antybiotyk umieszczono w lipidowych nośnikach, w ten sposób otrzymano preparaty:

• Amfoterycyna lizosomalna – Ambisome,

• Kompleks lipidowy – Abelcet,

• Zawiesina koloidalna – Amphocil

• Liposomalna amfoteryczna B (Ambisome):

• Składa się z: dezoksycholanu amfoteryczny zamkniętego w cząst liposomów (liposomy – strukturą przypominają błonę komórkowa, składającą się z dwu warstw fosfolipidów i cholesterolu,

• Jako związek litofilny jest zintegrowana w preparacie Ambisome w: 2-warstwowej błonie liposomy przez wiązanie z fosfolipidami i cholesterolem,

• Aktywność przeciwgrzybiczna i zakres działania: identyczny jak formy macieczystej leku (dezoksykortonu amfoterycy)

IMIDAZOLE:

• Wprowadzone do leczenie w latach 80. XX wieku,

• Dzielą się na:

1. Dwuazole: zawierają dwa atomy N w 5-członowym pierścieniu azotowym, np. ketokonazol,

2. Trója zole: flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, rawukonazol; trzy ostatnie należą do II generacji azoli,

• Struktura chemiczna ketokonazolu i itrakonazolu jest bardzo podoba:

Obydwa charakteryzują się niedoskonałą rozpuszczalnością w wodzie: ketokonazol jest dostępny tylko w formie doustnej

• Mechanizm działania:

Identyczny u wszystkich azoli:

• Zaburzają syntezę ergosterolu poprzez interakcję z 14alfa-demetylazą przy współudziale cytochromu P-450 (CYP),

• Efekt działani: gromadzenie w komórce prekursorów ergosterolu, tj. lano sterolu 1,4-dwumetylolanosterolu, 2,4-metylenodwuhrydrolanosterolu,

• W wyniku tych procesów: powstaje błona komórkowa grzyba o uszkodzonej strukturze i funkcji,

• Worykonazol dodatkowo: hamuje syntezę chityny

• Sposób działania:

• Większość leków: klotrimoksazol, mikonazol, ekonazol, bifonazol, izokonazol, oksykonazol – ze względu na toksyczność stosowana tylko w leczeniu miejscowym,

• Jedynie ketokonazol – podaje się miejscowo i ogólnie

IMIDAZOLE – FLUKONAZOL:

• Antybiotyk p/grzybiczy z grupy triazoli,

• Silne wł litofilne, metabolizm wątrobowy,

• Osiąga wysokie stężenie w surowicy i w niewielkim stopniu wiązany jest przez białka surowicy,

• Rozpuszczalny w wodzie: dostępny jest też w formie iniekcyjnej,

• Występuje w formie: tabletek, proszku do sporządzania zawiesiny, preparatu do podawania dożylnego

• Wysoka dostępność biologiczna po podaniu doustanym:

• Stężenie leku w surowicy jest prawie identyczne jak po podaniu drogą dożylną,

• Na absorpcję leku z przewodu pokarmowego wpływa: ph soku żołądkowego, obecność posiłku,

• Stopień wiązania z białkami surowicy wynosi zaledwie 11%,

• Krążący flukonazol: jest zazwyczaj wolnym lekiem, dystrybuowany jest intensywnie do narządów i tkanek – w tym do PMR i ciałka szklistego oka

• Farmakokinetyka leku liniowa – zwiększenie dawki prowadzi do uzyskania wyższego stężęnia w surowicy,

• Prawie 91% podanej dawki leku jest wydalana z moczem z czego 80% stanowi forma aktywna, 11% to dwa nieaktywne metabolity,

• W niektórych zakażeniach uważany za lek alternatywny dla amfoterycy B,

• Dawka początkowa flukonazolu wynosi: 400mg, następnie lek jest podawany raz na dobę (w dawce 400 lub 200mg, w zależności od ciężkości zakażenia)

• Zakres działania:

• Drożdże z rodzaju Cryptococcus i Candica w tym gatunki inne niż C. albicans takie jak C. parapsilosis,

• Nie jest aktywny wobec C. krusei, C. glabrata,

• Wobec C. albicans i Cryptococcus spp. – aktywnośc przeciwgrzybiczna nie zależy od stężenia leku,

• Coccidioides ssp,

• Niewielka aktywność w stosunku do Histoplasma capsulatum i Blastomyces dermatitidis,

• Nie jest aktywny wobec grzybów pleśniowych – Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes

• Niekontrolowane stosowanie: selekcja szczepów opornych na azole: C. krusei, C. glabrata; nabierają coraz większego znaczenia w zakażeniach układowych i inwazyjnych

ITRAKONAOL:

• Azol, który w odróżni eniu od flukonazoli jest aktywny wobec grzybów pleśniowych z rodzaju Apergillus,

• Aktywność biologiczna wobec C. albicans – podobna wobec flukonazolu

• In citro charakteryzuję się działanie: grzybobójczym – grzyby pleśniowe oraz niektóre szczepy C. neoformans;

Grzybostatycznym – drożdże,

• Zakres działania: bardzo szeroki,

Obejmuje:

• Drożdże z gatunku C.albicans, także pozostałe gatunki Cryptococcus ssp,

• Grzyby dimorficzne,

• Grzyby endemiczne (Histoplasma, Blastomyces, Coccidicides),

• Grzyby pleśnowe z rodzaju Aspergillus

• Aktywność: skuteczna wobec – Candida, Cryptococcus – brak zależności od stężenia,

Bójcza wobec grzybów pleśnowych – zależy od stężenia i czasu działania,

• Jest lekiem neurotoksycznym

• Wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami

WORYKONAZOL:

• Pochodna flukonazolu

Jedna cząsteczka trója zolu (zastapiona fluoropirymidyną, do szkieletu propanolowego dodano grupę metylową)

• Modyfikacja chemiczna flukonazolu – poszerzenie zakresu działania aktywności o grzyby pleśniowe – szczególnie o Apsergillus ssp,

• Nowe pochodne triazoli – dotychczas w Polsce zarejestrowano worykonazol

• Jest monotriazolem aktywnym wobec: grzybach pleśniowych, drożdży – gat oporne na Worykonazol, C. glabrata, C.kr…..

• Aktywność:

Wobec C.glabrata: 32-64 razy większa niż flukonazolu, proporcjonalna do dawki leku,

Wobec pozostałych gat z rodz Candida: ok. 10-100 razy większa niż flukonazolu,

• Lek grzybostatyczny,

• Wobec grzybów pleśniowych z rodzaju aspergillus wykazuje akt grzybobójczą!

• Bardzo szerokie zakres przeciwgrzybiczny (Candida, Aspergillus, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Penicillum marnelfei, Scedosporium apiospermum Fusarium oraz Sporotrix schenckii, Bipolaris ssp oraz dermatofity)

• Aktywność wobec wymienionych grzybów podobna do itrakonazolu i amfoteryczny B

• Po podaniu doustnym – bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego (dostępność biologiczna 96%); osiąga max stężenie w surowicy w czasie krótszym niż 2 h

• Na wchłanianie leku nie wpływa:

• pH soku żołądkowego,

• leki zobojętniające

• okres biologicznego półtrwania wynosi 6-12h

• stopień wiązania z białkami osocza 58-65%

• dobrze penetruje do tkanek:

• stężenie w PMR – 30-70% stężenia surowiczego, a np. w ślinie aż 65%,

• stężenie w siatkówce oka 13mikrog/g, w zatokach 10,4mikrog/g, w wątrobie 21,1mikrog/g, a w płucach 5,8mikrog/g

• cenna opcja terapeutyczna:

• w przewlekłej kandydozie wątrobowo-śledzionowej: częstej postaci kandydozy u chorych z nowotworami układu krwiotwórczego

• metabolizowany w ustroju przez izoenzymy wątrobowego cytochromu P450 – CYP3A4, CYP2C19

• ze względu na stosowany na nośnik leku, formę parenteralną:

• należy podawać z dużą ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek,

• tej postaci leku nie należy podawać u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50ml/min

• podobnych zastrzeżeń nie ma przy stosowaniu formy doustnej

• u dzieci poniżej 12 roku życia:

• farmakokinetykia jest liniowa

• szybsze jest usuwanie leku z ustroju

• w leczeniu:

• kandydemii o etiologii C. glabrata lub C. krusei lekami z wyboru:

• kaspofungina,

• polieny (amfoteryczna B) w podwyższonych dawkach

• w kandydemii o etiologii C. parapsiolosis:

• należy zachować ostrożność przy stosowaniu kaspofunginy

• szczególnie przydatny w leczeniu:

• aspergilozy,

• kandydozy opornej na flukonazol,

• zakażeń wywoływanych przez grzyby z rodzaju Scedosporium i Fusarium,

• aspergilozie OUN

POSAKONAZOL:

• budzi duże nadzieje:

• przeznaczony do terapii doustnej,

• postać rozpuszczalna (przeznaczona do leczenia dożylnego)

• opisywano przypadek leczenia mukormikozy, wywołanej przez grzyb z rodzaju Rhizopus:

• u pacjenta po przeszczepie serca i nerki,

• zakażenia grzybiczego nie udało się opanować amfoteryczną B,

• natomiast po 7. Dniach leczenia znaczna poprawa,

• leczenie kontynuowano przez 24 tygodnie (nie obserwowano działań ubocznych)

ROWUKONAZOL

• preparat doustny,

• długi okres półtrwania (dawkowanie 1x na dobę)

• przy dawkowaniu leku do 14dni (niewiele działań ubocznych, gł. Bóle głowy)

• jak dotąd przeprowadzono niewiele prób klinicznych

Echinokandyny

KASPOFUNGINA:

• półsyntetyczny, cykliczny lipo peptyd (produkt modyfikacji antybiotyku naturalnego wytwarzanego przez Glarea lozoyensis)

• unikalny mechanizm działania:

• blokuję syntezę ściany komórkowej,

• hamuje działanie enzymu syntezy 1-3beta-glukanowej – bierze udział w syntezie glukanu

Glukan – składnik ściany komórkowej nadający kształt komórce grzyba i zapewniającego jej integralność

• ściana komórkowa pozbawiona glukanu: komóka traci sztywność (jest wrażliwa na ciśnienie osmotyczne i ulega lizie, efekt jest wyraźnie zaznaczony w przypadku Candida spp.

• Działa: bójczo wobec drożdży; statycznie wobec grzybów pleśniowych z rodzaju Apsergillus

• W zakresie działania nie mieszczą się:

• Drożdże z rodzaju Cryptococcus oraz grzyby pleśniowe z rodzaju Mucor (mają niewielkie ilości glukanu),

• Drożdżaki z gatunku Trychosporon beigelli,

• Grzyby pleśniowe z rodzaju Fusarium i Zygomycetes,

• W zakresie działania są:

• Drożdże z rodzaju Candida ( w tym gatunku oporne na azole – C. krusei, C. glabrata)

• Grzyby pleśniowe Aspergillus, Pneumocystis jiroveci, Histoplasma, Coccidioides, niektóre gatunki Scedosporium ssp.

• Posiada tylko formę parenteralną (nie wchłania się z przewodu pokarmowego),

• Podawana dożylnie w czasie godzinnej infuzji (70lub50mg),

• Wolno usuwana z surowicy (penetruje do tkanek – w tym hepatocytów)

• Główne wskazania do stosowania:

• Empiryczna terapia zakażeń grzybiczych u pacjentów z gorączką neutropeniczną,

• Inwazyjna kandydoza u pacjentów z neutropenią i bez:

• Zapalenie otrzewnej,

• Zakażenia wewnątrzbrzuszne,

• Zapalenie opłucnej,

• Kandydemia,

• Kandydoa jamy ustnej i przełyku,

• Inwazyjne aspergiloza u pacjentów:

• Nie odpowiadających na wcześniejsze leczenie,

• Nie tolerujących wcześniejszego leczenia przeciwgrzybicznego

• Z uwagi na unikalny mechanizm działania:

• Lek można kojarzyć z innymi preparatami przeciwgrzybicznymi u pacjentów nie odpowiadających na wcześniejsze leczenie z amfoteryczną B, triazolem u pacjentów z inwazyjną aspergilozą, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie amfoteryczną B; lizosomalną amfoteryczną B w leczeniu empirycznym pacjentów z neutropenią gorączkujących przynajmniej przez 4 dni, leczonych antybiotykami

ANTYMETABOLITY:

5-florocytozyna (FLUOCYTOZYNA):

• Pochodna fluoropirydynowa 5-fluorocytozyny,

• Mechanizm działania – szybko wnika do wnętrza komórki grzyba – enzymatyczne przekształcenie do 5-fluorouracylu, działającego cytostatycznie

• Działa na: Candida, Cryptococcus, Torulopsis, niektóre grzyby pleśniowe,

• Wady: szybko narastająca lekooporność, często podawana jest jednocześnie z amofoterycyną B, nie powinna być stosowana w monoterapii,

• Naturalna oporność wynosi 5-20% wśród szczepów C.albicans

• Działania oboczne: zaburzenia funkcji nerek i funkcji układu krwiotwórczego,

GRYZEOFULWINA:

• Wyizolowana w 1958roku z Penicillum griseum,

• Działa grzybostatycznie,

• Mechanizm działania: hamuje: syntezę ściany komórkowej, syntezę DNA, wiązanie RNA,

• Działa tylko na dermofity

Allyloaminy:

TERBINAFINA:

• Chemioterapeutyk,

• Szeroki zakres działania,

• Działanie: grzybobójcze – dermofity, grzyby pleśniowe; grzybostatyczne: C. albicans,

• Mechanizm działania: hamowanie epoksydazy ……

• Zalety:

• Nie wpływa na syntezę cholesterolów u ludzi,

• Ma > 1000 x większe powinowactwo do komórek grzyba niż do komórek ludzkich,

• Szerokie działanie grzybobójcze w stosunku do: dermofitów, wielu pleśni, m.in. Aspergillus, grzybów dimorficznych, jak Histoplasma i Sporothrix, słabsze działanie przeciw drożdżom

• Stosuje się do leczenie grzybicy skóry i paznokci,

• Działania uboczne:

• Zaburzenia żołądkowo – jelitowe,

• Pojedyncze przypadki cholestazy wątrobowej, zaburzeń hematologicznych (limfopenii, neutropenii, pancytopenii),

• Odczyny skórne (rumienia wielopostaciowego, toksycznej nekrolizy naskórka czy odczynów krostkowych, zaostrzenia łuszczycy)

• Daje niewiele interakcji z innymi lekami:

• Poziom leku po podaniu łącznie z cimetydyną wzrasta,

• Podnosi również o 15% wydzielanie cyklosporyny

• Postacie:

• Forma doustna (Myconafine)

• Krem (Undofen Max)

• Po podaniu doustnym bardzo dobrze penetruje do skeratynizowanych tkanek,

• Wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu grzybic powierzchniowych:

• Wynik bardzo dobrego przenikania do warstwy rogowej skóry,

• Najskuteczniejszy lek z dotychczas stosowanych w zakażeniach dermatofitami (skuteczniejszy niż kotrimoksazol i oksykonazol w leczeniu grzybic stóp i skóry gładkiej)

• Wskazania:

• Grzybice powierzchniowe stóp, fałdów skórnych, skóry gładkiej, łupież pstry,

CHEMIOTERAPEUTYKI:

AMOROLFINA:

• Działanie grzybostatyczne i grzybobójcze,

• Stosowana w zakażeniach w obrębie skóry i paznokci wywołanych przez: dermatofity, drożdże, S. brevicalis

CYKLOPIROKSOLAMINA (cyklopiroks)

• Szeroki zakres działania: dermatofity, drożdże, grzyby pleśniowe i dimorficzne, bakterie Gram dodatnie i ujemne,

• Stosowany w: grzybicach skóry i jej przydatków, w grzybicy pochwy

TRUDNOŚCI W LECZENIU GRZYBIC:

Wynikają ze specyfiki drobnoustrojów, skuteczny lek powinien działać na wszystkie formy grzyba

1. Budowa:

• Obecność chityny w ścianie komórkowej: znacznie utrudnia wnikanie leku do wnętrza komórki,

• Zróżnicowanie morfologiczne: blastospory, pseudostrzępki i strzępki grzybni, zdolność wytwarzania wielu form zarodnikowych i przetrwalnikowych

1. Matabolizm:

• Zdolność do wytwarzania enzymów lipolitycznych i hydrolitycznych, które umożliwiają:

• Szerzenie się komórek,

• Chroniących drobnoustroje przed działaniem leku

MECHANIZMY OPORNOŚCI NA LEKI PRZECIWGRZYBICZE:

• Są nadal dyskutowane,

• Dotyczą:

• zmiany w miejscu wiązania leku enzymu

• wypływu (Efflux) leku

• obecność pomp które usuwają lek,

• nadprodukcja pomp – ABC, mutacja w regulacji,

• zmiana metabolizmu,

• spadek gromadzenia się leku w komórce, spowodowany spadkiem przepuszczalności osłon komórkowych

AMFORTERYCYNA B

• wiąże ergosterol powodując nieszczelności w grzybiczej błonie komórkowej,

• grzyby pozbawione ergosterolu wydają się być oporne,

• pierwotną oporność stwierdzono u: Pseudallescheria boydii, niektórych gatunków Candida, np. C. lusitaniae,

  Leczenie:

• leczenie przeciwgrzybiczne, szczególnie w przypadku ogólnego podawania leku – powinno być ordynowane wyłącznie po potwierdzeniu zakażenia grzybiczego badaniem mikologicznym,

• zbyt wiele bowiem różnych stanów chorobowych może imitować grzybice skóry i paznokci,

• nawet dla dermatologów odróżnienie zakażenia grzybiczego od innego schorzenia o podobnym przebiegu, tylko na podstawie badania klinicznego jest często niemożliwe

  Badania nad nowym mikotykami:

• cel: uzyskanie leków skutecznych, o niskiej toksyczności, niedrogich, pozwalających na krótki czas leczenie,

• trwają prace nad nowymi lekami przeciwgrzybicznymi zaliczanymi do grup: pochodnych triazolowych, echinakandyn, pochodnych sordarinu, nikomycin