Wyższa Szkoła Społeczno-Przyrodnicza

im. Wincentego Pola w Lublinie

Piotr Ciesielski

Fizjoterapia II stopnia

Grupa 13

Leki rozluźniające mięśnie szkieletowe o działaniu ośrodkowym i obwodowym

Impulsy nerwowe pochodzące z ośrodkowego układu nerwowego biegną do mięśni szkieletowych drogami piramidowymi, a następnie są przekazywane do komórek mięśniowych przez połączenie nerwowo-mięśniowe zwane zakończeniem ruchowym. Neuroprzekaźnikiem w tym połączeniu jest acetylocholina (ACh), działająca na receptor cholinergiczny nikotynowy (N) typu mięśniowego, znajdujący się na błonie komórki mięśniowej. Impuls nerwowy powoduje uwalnianie do szczeliny synaptycznej acetylocholiny, która łączy się z receptorami N, powodując depolaryzację błony mięśniowej i skurcz mięśnia. Następnie acetylocholina jest rozkładana przez enzym acetylocholinesterazę (AChE) do choliny i kwasu octowego. Rozkład ACh prowadzi do depolaryzacji błony komórki mięśniowej i rozkurczu mięśnia.

Leki porażające zakończenia ruchowe, czyli leki zwiotczające mięśnie prążkowane zostały wprowadzone do lecznictwa w 1942 roku w celu zwiotczenia mięśni w czasie zabiegu operacyjnego. Zastosowanie ich pozwoliło na zmniejszenie dawkowania narkotyków wziewnych i przez to zmniejszenie ryzyka, które towarzyszy znieczuleniu ogólnemu. Jednakże ze względu na fakt, że leki te porażają również mięśnie oddechowe, stosowanie ich wymaga prowadzenia oddechu wspomaganego.

Zwiotczenie mięśni szkieletowych może nastąpić pod wpływem leków działających bezpośrednio na zakończenia nerwów ruchowych poprzez blokowanie receptorów N-cholinergicznych (nikotynowych). Mechanizm tworzenia się bloku nerwowo-mięśniowego może być różny, powodując blok niedepolaryzacyjny lub blok depolaryzacyjny płytki motorycznej. Podobne zwiotczenie mięśni szkieletowych można osiągnąć za pomocą leków o innym mechanizmie działania. W związku z tym leki porażające zakończenia ruchowe możemy podzielić ze względu na mechanizm działania na:

- leki konkurencyjne (niedepolaryzujące), tzw. leki zwiotczające I rzędu (kuraryny),

- leki depolaryzujące, zwane lekami zwiotczającymi II rzędu (pseudokuraryny).

Leki zwiotczające I rzędu

- Mechanizm działania

Do leków konkurencyjnych (niedepolaryzujące) należą, alkaloidy kurary i syntetyczne kuraryny. Kuraryny są konkurencyjnymi antagonistami ACh. Łączą się z receptorami N płytki motorycznej, powodując labilny blok polaryzacyjny, ale nie wywołują jej pobudzenia. Ze względu na konkurencyjny w stosunku do ACh charakter połączenia, nadmiar ACh wypiera pochodne kurary z ich wiązania z receptorem, znosząc działanie zwiotczające. Postępowanie takie jest stosowane w przypadku zatruć kurarynami lub w celu zakończenia kontrolowanego zwiotczenia w zabiegach chirurgicznych.

- Właściwości farmakologiczne

Kuraryny nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, muszą więc być podawane drogą dożylną. Ich czas działania zwiotczającego jest krótki i zależny od dawki. Kolejność porażenia mięśni prążkowanych jest następująca: mięśnie oczu; mięśnie twarzy; mięśnie głowy, szyi, kończyn, grzbietu; mięśnie oddechowe międzyżebrowe i brzuszne; ostania ulega porażeniu przepona. Po ustąpieniu działania powrót funkcji jest odwrotny. Częściowe lub całkowite zwiotczenie mięśni oddechowych powoduje pogorszenie wentylacji płuc, dlatego podczas stosowania tych środków istnieje konieczność prowadzenia oddechu wspomaganego bądź kontrolowanego. Działanie kuraryn można znieść przez podawanie inhibitorów AChE, które hamują rozkład ACh, a jej nadmiar wypiera kuraryny z połączenia z receptorem. Kuraryny są wydalane w 40-80% przez nerki z moczem. Pozostała część wiąże się z białkami. Wątroba nie bierze udziału w metabolizmie kuraryn naturalnych.

- Działania niepożądane

Leki zwiotczające I rzędu wywierają pewien wpływ na receptory N typu zwojowego, przez co hamują przekaźnictwo w zwojach układu wegetatywnego. Mogą więc powodować spadek ciśnienia krwi w wyniku rdzenia nadnerczy i przyspieszenie akcji serca jako wynik blokowania zwojów nerwu błędnego. Syntetyczne kuraryny wpływają w znacznie mniejszym stopniu na uwalnianie histaminy niż naturalne.

- Zastosowanie

Leki zwiotczające I rzędu znalazły zastosowanie: w chirurgii w zabiegach operacyjnych na jamie brzusznej i klatce piersiowej, w czasie intubacji dotchawiczej, w czasie stosowania długotrwałego oddechu kontrolowanego w niewydolności oddechowej, w zatruciu toksynami wywołującymi skurcz mięśni, w psychiatrii, w kardiologii, rzadko w zabiegach endoskopowych.

- Przeciwwskazania

Nużliwość mięśni (myastenia gravis).

- Preparaty i ich dawkowanie

• Tubokuraryna (d-tubokuraryna) – amp. 5 i 15 mg, 0.15-0.25 mg/kg i.v.,

• Tricuran (Gallamina, Flaxedil) – amp. 100 mg, 0.5-3 mg/kg i.v.,

• Pancuronium (Pavalon) – amp. 4 mg, 0.05-0.1 mg/kg i.v.,

• Vecuronium (Norcuron) – amp. 4 mg, 0.08-0.1 mg/kg i.v.,

• Atracurium (Tracium) – amp. 50 mg, 0.3-0.6 mg/kg i.v.,

• Cis-Atracurium (Nimbex) – amp. 4 mg, 0.05-0.1 mg/kg i.v.

Leki zwiotczające II rzędu

- Mechanizm działania

Leki tej grupy budową i funkcją przypominają acetylocholinę, ale powodują przedłużoną depolaryzacje błony komórki mięśniowej, ponieważ znacznie wolniej ulegają one rozkładowi przez acetylocholinesterazę niż ACh. Zaliczamy do nich sukcynylocholinę i prawie już niestosowane dekametonium. Blok depolaryzacyjny wykazuje następujące cechy: po podaniu leku występuje początkowo drżenie pęczkowe, które jest wyrazem przedłużonej depolaryzacji, manifestujące się przykurczami mięśni, zwłaszcza twarzy, szyi i kończyn; mięśnie prążkowane słabiej reagują na drażnienie prądem elektrycznym, blok jest nieodwracalny, zastosowanie inhibitorów AChE potęguje blok nerwowo-mięśniowy.

- Zastosowanie kliniczne i przeciwwskazania

Analogicznie jak do kuraryn. Nie wywierają one jednak działań niepożądanych charakterystycznych dla d-tubokuraryny. Powodują jedynie wzrost ciśnienia śródgałkowego. Ponadto u 1 na 3000 pacjentów występuje genetyczny niedobór AChE i u tych chorych obserwujemy nadwrażliwość na suksametonium.

- Preparaty i ich dawkowanie

• Sukcynylocholina (Chlorosukcylina, Suksametorium, Skolina) – amp. 100 mg, fiolki 500 mg, 0.5-1.5 mg/kg i.v.

Inną grupą leków, które wywierają działanie zwiotczające mięśnie, są leki nasenne i uspokajające. Ich działanie skierowane jest na ośrodkowy układ nerwowy.

Barbiturany

- Mechanizm działania

Działają na kompleks receptorowy GABA-A. Łączą się ze swoim miejscem wiązania, przedłużają czas otwarcia kanału zwiększając bezpośrednio napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu, natomiast pochodne benzodiazepiny zwiększając częstotliwość otwarcia kanału chlorkowego nasilają działanie endogennego GABA. Zwiększenie stężenia jonów chlorkowych w neuronach prowadzi do zahamowania ich aktywności.

Barbiturany wpływają poza tym na przewodnictwo sodowe i wapniowe. Tłumią neurony tworu siatkowego i kory mózgowej. Nasilają uwalnianie hormonu antydiuretycznego, hamują wchłanianie sodu i glukozy w kanalikach nerkowych. Wpływają depresyjnie na układ naczynioruchowy i oddechowy. Nie mają działania przeciwbólowego ale nasilają działanie leków o takich właściwościach. Niektóre z barbituranów wykazują silne działanie przeciwdrgawkowe.

- Ostre zatrucia

Charakteryzuje się utratą przytomności, zapaścią krążeniową i upośledzeniem funkcji ośrodka oddechowego aż do jego porażenia.

Leki niebarbituranowe

Jest to grupa leków o różnej budowie chemicznej, z których wiele straciło już swoje znaczenie lecznicze. Leki te wykazują powinowactwo do kompleksu receptorowego GABA-A. Działają zwiotczająco na mięśnie szkieletowe, nie powodują następnego dnia po ich podaniu senności i niepamięci wstecznej.

Benzodiazepiny

Grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym, przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Pod względem chemicznym są one pochodnymi (alkilowymi, triazolowymi, halogenowymi, fenylowymi, nitrowymi itp.) benzodiazepin, najczęściej 1H-benzo[e][1,4]diazepiny, rzadziej 1H-benzo[b][1,4]diazepiny (np. klobazam, arfendazam, lofendazam), a niekiedy benzo[d][1,2]diazepiny (np. tofisopam, girisopam, nerisopam). Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tzw. endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABAergiczne. Pierwszą benzodiazepiną wprowadzoną do lecznictwa w 1960 r. był chlordiazepoksyd.

- Mechanizm działania

Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z receptorem benzodiazepinowym (BDZ), który jest częścią większego kompleksu receptorowego, zwanego receptorem GABA-ergicznym. Stymulacja receptorów BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie powoduje napływ jonów Cl^- do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym. Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym/uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam), o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam) oraz o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam). Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. barbituranów, praktycznie wycofanych już z użycia w Polsce) – są przede wszystkim o wiele mniej toksyczne, a także dużo bezpieczniejsze m.in. dzięki specyficznej odtrutce jaką jest imidazobenzodiazepina (flumazenil), która jest konkurencyjnym antagonistą receptora benzodiazepinowego. Odwraca szybko (w ciągu 30 – 60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, co ułatwia zdiagnozowanie i w konsekwencji leczenie w przypadku przedawkowania. W dużym uproszczeniu, procedura ratowania polega na podaniu flumazenilu – jeżeli nastąpi pełny powrót świadomości – lekarz ma pewność, że zatrucie zostało spowodowane benzodiazepinami, a nie innymi środkami. Należy mieć jednak świadomość, że odtruwanie polega na klasycznych metodach, czyli np. forsownej diurezie, a flumazenil stosowany jest raczej jako wskaźnik, który ułatwia zdiagnozowanie zatrucia benzodiazepinami a nie innymi środkami (przy ostrym przedawkowaniu, po podaniu flumazenilu zatruty bardzo szybko z powrotem traci przytomność).

- Działania niepożądane

Leki z tej grupy mają pewien wpływ na fazę snu REM. Spłycają fazę czwartą snu oraz przy odpowiednio długim okresie półtrwania wydłużają całkowity czas snu. Stosowane w czasie ciąży przenikają przez barierę łożyskową. Ich działanie teratogenne objawia się zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia rozszczepu podniebienia. Podane przed porodem mogą być przyczyną zaburzeń oddychania dziecka. W większych dawkach mogą być powodem zatrucia. Objawy ostrego zatrucia są podobne dla wszystkich leków uspokajających. Są to: senność, osłabienie, oczopląs, podwójne widzenie, śpiączka, sinica, drgawki, spłycenie oddechu. Zatrucie ostre bardzo rzadko kończy się zgonem (niebezpieczne dla życia mogą być zatrucia mieszane z etanolem i/lub barbituranami); jednak może być obciążeniem dla wątroby jeżeli masywnie przedawkowano nitrowe pochodne benzodiazepiny (ryzyko stresu oksydacyjnego). Dawka śmiertelna nie jest dokładnie znana, uważa się, że śmierć może spowodować zażycie od 50 do 500 mg leku na kilogram masy ciała (dla człowieka o masie 70 kg dawka śmiertelna wynosiłaby 3,5 – 35 g).