Farmakologia

Działanie leków przez mechanizm receptorowy.

Receptory - biorą udział we wszystkich typach sygnalizacji między komórkami. Są regulatorami czynników wszystkich komórek. Generują sygnały dochodzące bezpośrednio do wnętrza komórki, a nawet do jądra komórkowego.

Receptor-ligand – tak działają hormony.

Receptory – biopolimery o strukturze białkowej, posiadają miejsca wiążące ligandy.

• Endogenne – neuroprzekaźniki, hormony.

• Egzogenne – leki.

Ligandy – mają zdolność do włączania się z receptorem i wywołanie efektu pobudzającego lub hamującego czynności.

Połączenie leku z receptorem za pomocą wiązań:

• Wodorowymi (niepełnowartościowe)

• Kowalencyjnym (pełnowartościowość)

• Jonowymi

• Van der Valsa (niekowalencyjne).

One są nietrwałe!

Reakcja ligand-receptor

Są odwracalne.

Trwałość zależy od właściwości biochemiczne, miejsc wiążących receptory, od struktury elektronowej i przestrzennej ligandą.

L+R → [LR] →→ E (efekt farmakologiczny)

Wzór reakcji receptor-ligand.

Ligandy o charakterze:

Agonistów – wiąże się receptor i stymuluje jego aktywność.

Antagonista – ligand wiąże się z receptorem, ale powoduje hamowanie jego czynności lub całkowite zablokowanie.

Receptory błonowe:

• Receptory jonotropowe (kanały jonowe zależne od napięcia i ligandów)

• Receptory związane z białkiem G (GPCRA)

• Receptorowe kinazy białkowe (receptory związane z enzymami).

Tyrozyna i seryna maja dodatkową grupę OH.

Typ I – receptory jonowe dla neuroprzekaźników, neuromodulatorów. Odpowiada za przewodnictwo nerwowe związane z kanałami jonowymi.

Składają się z 4 lub 5 podjednostek.

GABA – związane z jonem chlorkowym.

Po związaniu liganda następuje bardzo krótkie otwarcie kanału jonowego.

Efekt – zmiana przepuszczalności dla jonów, prowadzi do zmiany potencjału błonowego (depolaryzacja i hyperpolaryzacja).

GABA – receptor hamujący; dla jonów chlorków; hyperpolaryzacja utrudnia powstanie potencjałów czynnościowych.

NMDA – działa poprzez jon glutaminianowy, wybiórczo przepuszczalność jonów wapnia do wnętrza komórki.

Odpowiednie zdysocjonowanie reszty aminokwasów domen błonowych, determinują selektywność anionową lub kationową.

Tego typu receptor to:

• Nikotynowy receptor,

• Cholinergiczny – ma kanał jonowy (NA+) bramkowany ligandem.

Naturalnym agonistą nikotynowego receptora cholinergicznego jest acetylocholina.

Otwarcie kanałów powoduje:

• napływ jonów sodowych,

• wypływ potasowych.

Budowa płytki nerwowo-mięśniowej:

1. Pęcherzyki synaptyczne.

2. Kanały wapniowe.

3. Szczelina synaptyczna.

4. Kanały jonowe.

5. Kanały sodowe.

Kanały jonowe stanowią cylindryczne, hydrofilowe pory, które „przechodzą” przez błonę komórkową.

Rozróżnia się:

• Kanały wybiórcze, które są przepuszczalne dla określonego jonu,

• Kanały niewybiórcze – przepuszczalne dla różnych jonów i często w kierunkach przeciwnych np. w błonie postsynaptycznej płytki motorycznej, pobudzane przez acetylocholinę.

Substancje, które wiążąc się z mikrostrukturami kanałów umożliwiają przepływ jonów – inhibitory lub blokery kanałów . Nifedypina, werapamil – blokery kanału wapniowego.

Typ II – receptory metabotropowe sprzężone z regulatorowym białkiem G (GPCR).

Dwie z domen stanowią śródbłonkowe miejsce aktywne dla wiązania się z ligandem.

Białko G – zbudowane z trzech podjednostek białkowych (α, β i γ).

Nazwa „białko G” wychodzi od wiązania przez nie nukleotydów guanylowych.

Wiele izoform – niektóre mają właściwości metaboliczne przeciwstawne np. Gs – Gi.

Dzięki CAMP idzie sygnał dalej do komórki.

Pobudzenie receptorów typu II powoduje wyzwalanie procesów biochemicznych, poprzez aktywowanie enzymów:

• Cykloza adenylowa,

• Fosfolipaza C,

• Fosfolipaza A2.

Skutkiem jest biosynteza wewnątrzkomórkowych wtórnych (elektronowe).

Do przekaźników wtórnych należą:

• CAMP i inne cykliczne nukleotydy,

• IP3 – trio fosforan inozytu DAG.

Kwas arachidonowy i produkcja jego biotransformacji.

• Jon wapniowy (Ca2+).

Wtórne przekaźniki mogą wywołać III-rzędowe przekaźniki np. NO-tlenek azotu, CO-tlenek węgla.

Wtórne inicjują reakcje wewnątrzkomórkowe.

Powodują fosforyzację białek odpowiedzialnych za aktywację hinaz białkowych.

Receptor adrenergiczny.

Receptor błonowy związany z regulatorowym białkiem G.

Z grupy receptorów metabotropowych w zakończeniach układów przywspółczulnych.

α i β – adrenergiczne

Podtypy α = α1 i α2

β = β1, β2 i β3

Receptory adrenergiczne pobudzane są przez endogenne aminy katecholowe:

• Adrenalinę,

• Noradrenalinę.

Noradrenalina – przeważający efekt farmakologiczny są rezultatem pobudzania receptorów.

α – adrenergiczne.

Adrenalina – efekty mieszane, jednocześnie pobudza α i β.

Izoprenalina egzogenna, wybiórczy efekt agonista receptora β/pobudzanie.

Podstawowy podział adrenoreceptorów jest względna selektywność powinowactwa do ich substancji:

• Agoniści,

• Antagoniści.

α1: komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych skory, błon śluzowych.

Pobudzenie α1 = skurcz naczyń krwionośnych.

α2 – w presynaptycznej części zakończeń noradrenergicznych układu współczulnego, funkcja autoreceptorów.

Pobudzenie α2 → spadek wydzielania adrenaliny i noradrenaliny → rozkurcz naczyń krwionośnych.

Receptor α adrenaliny.

β1 – obecne w gładkim mięśniu sercowym.

Efekt pobudzenia: częstości i siły skurczu i szybkości rozkurczu serca (+ efekt chrono i inotropowy oraz batmotropowy).

Inny efekt:

Aktywacja lipazy!

β1

↑ wydzielanie reniny w nerkach, wazopresyny w przysadce mózgowej, amylazy w śliniankach.

β2 – w mięśniach gładkich agonisty rozkurcz mięśni oskrzelowych, rozkurcz naczyń krwionośnych i mięsni przewodu pokarmowego.

• Wpływa na metabolizm, zwiększenie glikogenolizy i uwalnianie glukozy do krwi.

β3 – tkanka tłuszczowa i mięśnie szkieletowe. Pobudzenie – lipoliza i termo geneza w mięśniu sercowym. W niektórych fragmentach serca.

Biosynteza katecholamin.

Procesy biosyntezy katecholamin:

• Dopaminy,

• Noradrenalina,

• Adrenalina.

Z tyrozyny zachodzi przy udziale wielu enzymów w komórkach wątroby.

Przekształca noradrenalinę w adrenalinę. Odbywa się w chromo chlorowym rdzeniu nadnerczy.

T – Noradrenaliny – w wątrobie.

Noradrenaliny → adrenalina → w rdzeniu nadnerczy

Leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy dzieli się:

1. Leki pobudzające układ współczulny (sympatyczny).

• Sympatykomimetyki - agoniści receptorów adrenergicznych.

• Sympatykotoniki - agoniści receptorów adrenergicznych.

• Sympatomimetyki - agoniści receptorów adrenergicznych.

• Adrenomimetyki - agoniści receptorów adrenergicznych.

A – leki pobudzające receptor α.

α – sympatomimetyki.

α – adrenomimetyki.

Leki tej grupy mogą pobudzać:

• Zarówno receptory α1 i α2.

Norepinefryna – noradrenalina.

• Wybiórczo receptory α1 fenylfryna – Coldrex – obok paracetamolu i wit. C i kofeina.

• Mocniej receptory α2. Klonidyna (Catapresan – w jaskrze).

α – adrenomimetyki stosowane:

• W zapaści naczyniowej w celu wzrostu ciśnienia krwi (nor epinefryna).

• Miejscowo w zapaleniach i obrzękach celem zmniejszenia przekrwienia błon śluzowych spojówek, nosa, oka.

• W podrażnieniu oczu światłem słonecznym w jaskrze (ksylometazol, oxymetazol, nafazolina).

Długie stosowanie substancji o charakterystycznym obkurczu mięśni, ryzyko zmian zanikowych w błonie śluzowej nosa spowodowane niedotlenieniem.

Lek β-adrenergiczne:

• Działają na serce – przyspieszają jego czynność, kurczliwość, pobudliwość.

• Zwiotczenie mięśni gładkich (oskrzela, macica, naczynka).

• Wzrost lipolizy.

Leki wybiórcze:

• Izoprenalina (Norodrin) – pobudzenie receptorów β 1 i 2 ner.

• Alupet, Astmopen (arcyprenalina) silniej β2 silniej wpływ na oskrzela niż na serce.

• Salmeterol – agonista β2 – zapobiega skurczom wywołującym histaminę stosowane z glikokortykosterydami.

Nie przerywa ostrych napadów duszności.

III typ. receptorów

Białka mające wewnętrzna aktywność kinazy tyrozynowej lub serynowo treningowej. Mają znaczenie dla hormonów:

• Wzrostu,

• Prolaktyny,

• Cytokinezy,

• Insuliny,

• Czynników wzrostu.

Receptory wewnątrzkomórkowe:

• W cytoplazmie (np. dla glikokortykosterydów)

• W jadrze komórkowym (dla androgenów i estrogenów).

Receptory t. IV

Są w cytoplazmie lub jądrze komórek.

Substancje wiążące się z nimi maja dużą liofilowość, co pozwala im pokonanie bariery błony komórkowej.

IV – wpływają na transkrypcje genową i są stymulowane przez hormony steroidowe i hormony tarczycy.

Receptory wewnątrzkomórkowe:

1. Receptory hormonów steroidowych (glukokortykosteroidów, mineralokortykosteroidów, androgenów, estrogenu, progesteronu, wit. D).

2. Receptory kwasu retinowego.

3. Receptory hormonu tarczycy.

4. PPAR – aktywowane przez proliferatory dla fibroten i glitazonów (dla leków w miażdżycy, cukrzycy typu II).

Retinoidy – nazwa wprowadzona w 1976 r.

Retinol (wit. A) oraz jego naturalne i syntetyczne analogi.

Witamina A jest rozpuszczalna w tłuszczach.

Niezbędny czynnik wzrostowy, wpływa na wzrost i prawidłowy stan komórek nabłonka.

Wspólnie z karotenoidami, witamina A jest odpowiedzialna za odporność komórkowa i humoralną.

Może hamować karcynogenezę.

Retinoidy:

Wpływ na różnorodne procesy biologiczne:

• Redukują proliferację,

• Różnicowanie komórek,

• Apoptozę.

Poprzez zmianę aktywności genów, działając podobnie do hormonów, za pomocą receptorów jądrowych.

Naturalne retinoidy:

Retinol – witamina A.

Retinal – metabolitem retinolu, składnik czerwieni wzrokowej – rodopsyny (barwnika siatkówki) – umożliwia widzenie w słabym oświetleniu.

Kwas retinowy – witamina A jest metabolizowana w wątrobie.

Dwa izomery tego kwasu:

• Kwas 13-cis-retinowy - izotretinoina,

• Kwas-all-trans-retinowy – tretinoina.

Różnią się przestrzenią strukturalną oraz szybkością eliminacji z ustroju.

Ze względu na budowę i właściwości wyróżnia się 3 generacje retinoidów:

I generacja – retinoidy naturalne – działanie nieselektywne: retinol (wit. A) i jej metabolit retinal, tretinoina, izoretinoina.

II generacja – retinoidy monoaromatyczne, syntetyczne anlogi witaminy A (etretinal, acitretina).

III generacja – retinoidy poliaromatyczne, o selektywnym działaniu receptorowym: arotynoid, adapalen, tazaroten.

Receptory retinoidowe:

1. Receptory kwasu retinowego (RARs),

2. Receptory retinoweidowe X (RXRs).

Każda z rodzin obejmuje 3 izotopy receptorów (α, β, γ) kodowane przez różne geny, usytuowane na różnych chromosomach.

Receptory retinoidowe występujące jako dimery:

• Homodimery – tworzą RXR.

• Hetero dimery – RXR tworzą z RAR lub innymi receptorami jądrowymi.

Receptory retinoidowe znajdują się w:

• Naskórku,

• Skórze właściwej,

• Mieszkach włosowych,

• Gruczołach łojowych.

Mechanizm miejscowego działania retinoidów:

• Regulacja procesów rogowacenia i zróżnicowania keratynocytów,

• Zmniejszają przyleganie i ułatwiają złuszczanie keratnocytów,

• Pobudzają syntezę kolagenu i angiogenezę,

• Hamując przemiany kwasu arachidonowego, zależne od lipooksygenazy, zmniejszają stan zapalny,

• Normalizują procesy złuszczania w przewodach gruczołów łojowych.

Mechanizm ogólnego działania retinoidów:

Retinoidy podane ogólnie, łączą się w surowicy krwi z:

• RBP i

• TTR.

Kompleksy są transportowane do cytozolu i wiążą się z jedna z protein cytozolowych:

• CRBP,

• CRABP.

Następnie przenoszone są do jądra komórkowego, gdzie oddziałują bezpośrednio na receptory jądrowe RAR i RXR.

Przeciwwskazania:

Ograniczenie stosowania retinoidów z powodu teratogenności:

Nie wolno ich stosować u kobiet w ciąży!

Odnosi się również do kobiet w wieku rozrodczym, nie stosujących efektywnej antykoncepcji.

• Acitretina (Neotig-son) – na cztery tygodnie przed, w trakcie oraz do 2 lat po zakończeniu leczenia.

• Izotretinoina (Roaccutane – na miesiąc przed, podczas leczenia i do 2 miesięcy po zakończeniu przyjmowania preparatu.

Przed rozpoczęciem leczenia retinoidami, pacjentka musi przedstawić negatywny wynik wiarygodnego testu ciążowego, wykonanego na 2 tygodnie wcześniej.

Stosowanie retinoidów w 1 trymestrze ciąży może wywołać u płodu poważne zaburzenia rozwojowe obejmujące:

• Wady twarzoczaszki (wodogłowie, małogłowie),

• Mikroftalmię (małoocze),

• Wady rozwojowe ucha.

Inne ograniczenia zastosowania retinoidów:

• Znaczne upośledzenie czynności wątroby lub nerek,

• Otyłoć, cukrzyca i podwyższenie stężenia lipidów w osoczu,

• Hiperwitaminoza A.

Nie należy podawać retinoidów z tetra cyklinami, może to wywołać wzrost ciśnienia śródczaszkowego.

Przeciwwskazane jest także łączenie z metotreksatem, wywołującym zapalenie wątroby.

Zastosowanie retinoidów w dermatologii (miejscowo i ogólnie):

1. Trądzik pospolity i różowaty.

2. Choroby grudkowo-złuszczające (łuszczyca, liszaj płaski, łupież czerwony mieszkowy).

3. Genodermatozy z zaburzeniami rogowacenia (choroba Dariera, rybia łuska).

4. Stany przednowotworowe (rogowacenie słoneczne, leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej).

5. Choroby rozrostowe.

Trądzik pospolity

Leczenie miejscowe:

Tretinoina (Retin A, Airol, Atrederm, Avita) – jest jednym z ważniejszych leków miejscowych.

Dostępne preparaty: o stężeniu od 0,025%

Ma silne działanie drażniące, zaleca się rozpoczęcie terapii od niższego stężenia i aplikacji leku co drugi, trzeci dzień, przechodząc stopniowo do codziennego stosowania.

Lek powinien być stosowany na umytą, suchą skórę Podczas kuracji nie należy stosować fototerapii i unikać ekspozycji na promienie słoneczne (stosować wieczorem).

Nową formą jest Retin A-Micro

0,1% żel – połączenie tretinoiny z mikrosferami, dzięki którym lek jest wolniej uwalniany i lepiej tolerowany.

Izotretinoina – retinoid o zbliżonym działaniu do tretinoiny ze względu na mniejsze działanie drażniące.

Preparaty o stężeniu 0,05%.

Adapalen (Differin) – retinoid III generacji.

Działają selektywnie an receptory RAR-y znajdujące się w naskórku (rzadziej wywołujące objawy podrażnienia).

Siła działania przeciwzapalnego w porównaniu z tretinoiną jest większa, poza tym ogranicza wydzielanie łoju poprzez pływ na sebocyty.

Może być stosowany bez względu na nasłonecznienie (także w porze letniej) - jest fotostabilny.

Lek produkowany w postaci 0,1 % żelu i kremu.

Zalecany:

• W trądziku zaskórnikowym niezapalnym (monoterapia),

• W trądziku zapalnym(w leczeniu skojarzonym a antybiotykiem).

Tazaroten (Tazorac, Zorac):

• Wpływa selektywnie na receptory RAR,

• Wykazuje działanie antyproliferacyjne i przeciwłojotokowe,

• Dostarczane w postaci 1% żelu, aplikowanego raz dziennie.

Leczenie ogólne:

Izotretinoina – kwas 13-cis, witaminy A).

Działa: keratolitycznie, przeciwłojotokowe, przeciwzapalnie (poprzez zmniejszenie chemotaksji leukocytów).

Roaccutana – kapsułki 10-20 mg.

Hormony płciowe

Estrogeny – głównie żeńskich hormonów płciowych, steroidowych: estratiol, estron, estriol.

Są też niezbędne dla mężczyzn – ich niedobór w jądrach może powodować bezpłodność.

Produkcja estrogenów jest regulowana przez hormon folikulotropowy wydzielany przez przysadkę mózgową.

Estrogeny są wytwarzane z cholesterolu.

Synteza: w jajnikach oraz w niewielkim stopniu w innych tkankach: łożysku, tkance tłuszczowej, kościach, mózgu.

W osoczu występuje w formie związanej z globuliną lub albuminą wiążąca steroidy płciowe (SS BG).

Po menopauzie czynność wydzielnicza jajników ustaje, co prowadzi do niedoborów estrogenów.

Mechanizm działania estrogenów:

Trzy główne mechanizmy:

• Przez bezpośredni wpływ na ekspansje genów za pomocą jądrowych receptorów estrogenowych,

• Przez pośredni wpływ na ekspansję genów za pomocą jądrowych receptorów estrogenowych,

• Przez oddziaływanie na receptory estrogenowe obecne w rejonie błony komórkowej.

Działanie estrogenów:

W zakresie budowy ciała są odpowiedzialne za:

• Kształtowanie się żeńskich narządów płciowych i piersi w czasie rozwoju płodowego i po urodzeniu (I i II- rzędowe cechy płciowe).

• Rozwój III-rzędowych cech płciowych kobiecych (m.in. budowa ciała, typ owłosienia).

• Kształtowanie się psychiki i popędu płciowego (II-rzędowe cechy płciowe).

Działanie estrogenów:

• Regulacja cyklu miesiączkowego – zwłaszcza w I fazie,

• Regulacja gospodarką lipidową – zwieszają poziom dobrego cholesterolu – HDL,

• Gospodarka wapniowa – zwiększone odkładanie wapnia w kościach, zapobieganie osteoporozie,

• Zwiększenie przyswajania białek,

• Pobudza syntezę fibrynogenu, ceruloplazminy i angiotensyno genu,

• Zwiększenie krzepliwości krwi,

• Przyrost i zwiększanie pobudliwości mięsni gładkich.

Progesteron (luteina) – steroidowy żeński hormon płciowy. Wytwarzany przez ciałko żółte (jajnika) i łożysko (w czasie ciąży).

Wydzielanie progesteronu wzrasta po owulacji, przygotowuje błonę śluzowa macicy na przyjęcie zapłodnionego jaja, hamuje skurcze macicy, wstrzymuje dojrzewanie pęcherzyków Graafa. Ciałko żółte wytwarza progesteron w II fazie cyklu, w ilościach wzrastających od ok. 5 do 55 mg na dobę w 20-22 dniu cyklu i zmniejszają się do 27 dnia cyklu. Wydzielanie progesteronu prze ciałko żółte odbywa się pulsacyjnie.

Testosteron – podstawowy męski steroidowy hormon płciowy należący do androgenów. Jest produkowany przez komórki śródmiąższowe Leydiga e jądrach pod wpływem LH, a także w niewielkich ilościach przez korę nadnerczy, jajniki i łożysko. We krwi tylko niewielka część testosteronu występuje w postaci wolnej oraz związanej z albuminami, reszta jest związana z bialkiem transportowym SHBG.

Testosteron spełnia szereg istotnych funkcji:

• Kształtowanie płci i cech płciowych w życiu płodowym,

• Kształtowanie wtórnych cech płciowych (budowa ciała, głos, typ owłosienia, zarost twarzy itp.),

• Pobudzanie syntezy białek,

• Zwiększony poziom libido,

• Przyspieszone zakończenie wzrostu kości długich,

• Pobudzony rozwój gruczołu krokowego: zwiększa jego objętość, silnie pobudza rozwój raka prostaty,

• Zwiększony poziom cholesterolu we krwi (zwiększone ryzyko miażdżycy tętnic – w przeciwieństwie do estrogenów),

• Może podnosić ciśnienie krwi,

• Może powodować wybuchowość, agresję.

Antykoncepcja – przeciw poczęciu. Wszelkie działanie zapobiegające zapłodnieniu. Obecnie to także środki wczesnoporonne , które powodują obumarcie zarodka.

Antykoncepcja hormonalna – blokuje wydzielanie hormonów odpowiedzialnych za:

• Dojrzewanie Komorek jądrowych i owulację,

• Powoduje zmiany w śluzie szyjkowym.

Najczęściej stosowane w hormonalnych środkach antykoncepcyjnych gestageny to:

• Dezogestrol,

• Lewonorgestrol,

• Drospirenon,

• Gestoden,

• Norelgestromin.

Preparaty jednoskładnikowe:

• Zmiana właściwości śluzu w szyjce macicy,

• Utrudnione wnikanie plemników.

Występują w:

• Tabletkach,

• Zastrzykach.

Dwuskładnikowe – estrogenowo-gestagenowe.

Etynyestradiol – hamują wydzielanie FSH, uniemożliwiają dojrzewanie pęcherzyków Graafa.

Gestageny – hamuja owulację.

Hormonalne metody antykoncepcji:

• Mogą być nieskuteczne w związku z niektórymi chorobami,

• Mogą występować stany zapalne pochwy,

• Wzrost ryzyka zakażeń grzybiczych i bakteryjnych,

• Możliwość powstawania zakrzepów i zatorów,

• Zachorowanie na raka piersi,

• Zmniejszenie prawdopodobieństwa zachorowania na raka jajnika i macicy.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ):

• 17 β- estradiol,

• Estriol,

• Estrogeny koniugowane,

• Związki steroidowe (np. tibolon).

Sterydy anaboliczne – grupy steroidów pochodzenia naturalnego i syntetycznego. Powodują przyspieszone dzielenie się komórek tworzących określone tkanki organizmów zwierzęcych i ludzkich.

Hormony

• Związki biosyntezowane w organizmie,

• Regulują czynności narządów wewnętrznych poprzez stymulowanie lub hamowanie procesów biochemicznych.

Układ wewnątrzwydzielniczy:

• Podwzgórze,

• Przysadka,

• Szyszynka,

• Grasica,

• Nadnercza,

• Przytarczyce,

• Trzustka

• Tarczyca,

• Jajniki,

• Jądra.

Hormony klasyczne - wytwarzane przez gruczoły dokrewne (wydzielania wewnętrznego) – komórki i tkanki szczególnie wyspecjalizowane w wydzielaniu hormonów.

• Są uwalniane do naczyń krwionośnych i działają na odległe tkanki i narządy – działanie ogólnoustrojowe.

Hormony tkankowe – wytwarzane poza gruczołami dokrewnymi np.:

• Prostaglandyny (wszystkie tkanki).

• Neurohormony (komórki nerwowe).

• Działają w miejscu uwolnienia – działanie miejscowe.

Budowa chemiczna hormonów:

• Aminokwasowe (hormony tarczycy, hormony pełniące funkcję neuroprzekaźników: serotonina, acetylocholina, noradrenalina).

• Peptydowe (polipeptydowe lub oligopeptydowe hormony podwzgórza, przysadki oraz trzustki).

• Steroidowe (hormony kory nadnerczy, hormony płciowe męskie – androgeny i żeńskie – estrogeny i gestageny).

Mechanizm działania hormonów

Podwzgórze z przysadką stanowią nadrzędny układ dla gruczołów wydzielania wewnętrznego.

Podwzgórze wytwarza:

Hormony podwzgórza:

• Liberyny – hormony uwalniające (RH – releasing hormone), pobudzają przysadkę do wydzielania stosowanych hormonów.

• Statyny – hormony hamujące uwalnianie (RIH – release inhibiting hormone) – hormonów przysadki.

Hormony podwzgórza

Liberyny	Hormon	Statyny
Kortykoliberyny (CRH)	ACTH
Tyreoliberyna (TRH)	TSH
Gonadoliberyna (GnRH)	LH i FSH
Somatorelina (GHRH)	HGH PL	Somatostatyna Prolaktostatyna

Statyny i liberyjny wpływają na wydzielanie tylko jednego hormonu przysadki!!!

Tylko gonadoliberyna (GnRH) ma poszerzone działanie, wpływa na wydzielanie LH i FSH.

Pobudza czynność wydzielniczą gruczołów płciowych męskich i żeńskich.

Przysadka:

• Przedni płat przysadki

• Hormon tyreotropowy TSH (tyreotropina),

• Hormon adrenokortykotropowy ACTH (adrenokortykotriopina),

• Hormon pobudzający dojrzewanie pęcherzyków FSH (foli tropina),

• Hormon luteinizujący LH (lutropina),

• Hormon wzrostu HGH (somatotropina),

• Polaktyna PL.

• Środkowy płat przysadki:

• Hormon melanotropowy (melanotropina).

• Tylny płat przysadki:

• Wazopresyna,

• Oksytocyna.

Hormony działające na inne gruczoły dokrewne – hormony tropowe: TSH, ACTH, FSH, LH.

Hormony działające bezpośrednio na przemiany tkankowe – hormony troficzne: HGH, PL.

Regulacja wydzielania hormonów.

Hormony przysadkowe są regulowane drogą:

• Nerwową – za pośrednictwem oun (przez regulację wytwarzania statyn i liberyn).

• Hormonalną – za pośrednictwem hormonów wydzielania wewnętrznego.

• Metaboliczną – za pośrednictwem składników przemiany materii.

Regulacja wydzielania hormonów:

• Hormony tropowe – regulacja nerwowa i hormonalna.

• Hormony troficzne – regulacja nerwowa i metaboliczna.

Regulacja wydzielania hormonów – autoregulacja:

• Układ sprzężenia ultrakrótkiego: sprzężenia między strukturami oun i podwzgórzem.

• Układ sprzężenia krótkiego: sprzężenie pomiędzy podwzgórzem, a przysadką.

• Układ sprzężenia długiego: sprzężenie za pośrednictwem hormonów gruczołów wydzielania wewnętrznego dla hormonów tropowych i produktów metabolicznych oraz bodźców nerwowych dla hormonów troficznych.

Schemat ujemnego sprzężenia zwrotnego na przykładzie wydzielania tyroksyny.

Melanotropina (MSH) – hormon melanotropowy.

Hormon polipeptydowy wytwarzany przez komórki środkowego płata przysadki mózgowej.

Hormony kory nadnercza (kortyzol) i rdzenia nadnerczy (adrenalina, noradrenalina) silnie hamują wydzielanie hormonu melanotropowego.

Melanotropina

Rozróżnia się 3 formy MSH: α, β, γ.

• Melanotropina α – 13 reszt aminokwasowych,

• Melanotropina β – długość zależna od gatunku, najczęściej zbudowana z 22 reszt aminokwasowych,

• Melanotropina γ - 11 aminokwasów.

Działanie MSH:

• Pobudza komórki do tworzenia brunatnego barwnika – melaniny przez aktywację procesu melanogenezy. Melanogeneza – tworzenie ciemnego pigmentu skóry w melanocytach.

• Powoduje ciemnienie skóry i wpływa na adaptację wzroku do ciemności oraz resyntezę rodopsyny.

• W pewnych warunkach np. w czasie ciąży, wzrost jego ilości powoduje nieco ciemniejszą barwę skóry.

Prolaktyna (PL) – hormon laktotropowy.

Wzmożone wydzielanie PL następuje pod wpływem somatotropiny (HGH).

Działanie fizjologiczne:

Laktacja – wydzielanie mleka przez przygotowany działaniem estrogenów i progesteronu gruczoł sutkowy.

W procesie uczestniczą także oksytocyna, insulina, HGH.

Podczas ciąży wysokie stężenie estrogenów i progesteronu hamuje aktywność PL.

Wzrost stężenia PL podczas karmienia powoduje działanie przeciwgonadotropowe – brak owulacji – „naturalna antykoncepcja”.

W stanach patologicznych: guzy przysadki lub podwzgórza, także pod pływem wielu leków np. z grupy neuroleptyków, TPLD, środków antykoncepcyjnych dochodzi do podwyższenia stężenia PL, skutkuje to mlekotokiem zarówno u kobiet jak i mężczyzn.

Hiperprolaktynemia

Hamuje uwalnianie gonadotropin,

• U kobiet skutkuje zanikiem miesiączki,

• Mężczyzn pojawia się impotencja.

Gonadotropina A – (folitropina, FSH) – hormon dojrzewania pęcherzyków.

Glikoproteina o charakterze kwaśnym.

Występuje zarówno u kobiet jak i u mężczyzn, działa na różne struktury w zależności od płci.

FSH pobudza:

• Rozwój jajników,

• Powstawanie i rozwój pęcherzyków jajnikowych (Graafa).

Do dojrzewania i pękania pęcherzyków jajnikowych (jajeczkowanie) konieczny jest hormon luteinizujący LH.

U mężczyzn FSH stymuluje proces powstawania plemników (gametogenezy).

Gonadotropina B (LH, Luteinizing Hormone) – jest glikoproteiną.

• LH pobudzamy wydzielanie estrogenów,

• Dojrzewanie i pękanie pęcherzyków jajnikowych,

• Wytworzenie ciałka żółtego, które jest pobudzane do wydzielania progesteronu.

Progesteron ma wpływ hamujący na wydzielanie LH, podobnie jak duże dawki estrogenów (małe dawki estrogenów stymulują wydzielanie LH).

U mężczyzn działa pobudzająco na wydzielanie androgenów.

Gonadotropiny pozaprzysadkowe:

1. Łożyskowa (HCG) – otrzymywana z moczu ciężarnych kobiet.

Stosuje się w:

• Bezpłodności z brakiem jajeczkowania lub niedomogą ciałka żółtego,

• Poronieniach nawykowych,

• Opóźnionym dojrzewaniu,

• Zaburzeniach miesiączkowania,

• Impotencji u mężczyzn pobudza wydzielanie testosteronu przez komórki Leydiga.

Gonadotropiny pozaprzysadkowe:

1. Gonadotropina menopauzalna ludzka (HMG) – stanowi mieszaninę FSH i LH otrzymaną z moczu kobiet w okresie menopauzy.

Zastosowanie: u kobiet do pobudzenia owulacji przy braku miesiączki; u mężczyzn w bezpłodności.

Somatotropina (HGH, GH) – hormon wzrostu pobudza wiele procesów metabolicznych.

Powstaje w Komorkach somatotropowych przysadki.

Uwalnianie HGH jest pulsacyjne i wykazuje zmiany w rytmie dobowym.

Głęboki sen jest bardzo silnym bodźcem do wydzielania GH, szczególnie u dzieci (najwięcej w nocy 1-2 h po zaśnięciu).

Wydzielanie HGH jest szczególnie wysokie u noworodka, w wieku 4 lat spada do poziomu pośredniego, który utrzymuje się do okresu pokwitania, potem następuje dalszy jego spadek.

Działanie HGH:

Pobudzanie prawidłowego wzrostu przez wątrobowe mediatory somatomedyny i insulinopodobne czynniki wzrostu 9IGF) odpowiedzialne za efekty anaboliczne:

• Pobudzenie sieciowania chrząstek,

• Zwiększenie biosyntezy DNA i RNA,

• Stymulacja rozwoju fibroblastów tkanki łącznej,

• Zwiększony rozkład glukozy do CO2,

• Hamowanie uwalniania glicerolu z tkanki tłuszczowej itp.

Pobudza syntezę białek oraz wychwyt aminokwasów do wnętrza komórek, szczególnie w tkance mięśniowej.

IGF-1 wpływa na mięsnie szkieletowe i tkankę chrzęstną w nasadach kości długich, ma własności lipolityczne – zwiększenie zawartości wolnych kwasów tłuszczowych, olbrzymi wzrost zwłaszcza kości długich.

Gigantyzm – gdy nadczynność przedniego płata wystąpi przed okresem pokwitania.

Akromegalia – nadmierny rozrost kości płaskich oraz kości stóp i rąk oraz części miękkich powłok i narządów wewnętrznych – zwykle po okresie przekwitania.

Karłowatość przysadkowa – niedobór HGH w okresie wzrostowym – zachowane są prawidłowe proporcje ciała.

TSH, hormony tarczycowe

TSH – glikoproteina, wydzielana przez tyreofory – komórki zasadochłonne B2.

TSH powoduje:

• Zwiększenie masy tarczycy,

• Zwiększenie przepływu krwi przez ten narząd,

• Nasilenie produkcji i wydzielania hormonów tarczycy.

Hormony tarczycy

• Tyroksyna, tetrajodotyronina, T4,

• Trijodotyronina, T3,

pobudzają procesy metaboliczne.

Działanie fizjologiczne

Tyroksyna pobudza procesy:

• Utleniania w tkankach,

• Rozpad tłuszczów do kwasów tłuszczowych glicerolu,

• Wzmaga wchłanianie i efekty działania somatotropiny i glikokortykoidów,

• Wpływa na czynność gruczołów płciowych,

• Bardzo ważny dla rozwoju fizycznego i psychicznego młodych organizmów,

• Wpływa również regulująco na laktację i rozród.

Biosynteza

Wyjściowy substrat do wytwarzania tyroksyny – aminokwas – tyrozyna.

Tyroksyna jest produkowana, magazynowana i uwalniana przez komórki pęcherzykowe tarczycy.

Tyroksyna jest głównym hormonem produkowanym przez tarczycę, jest uważana za pro hormon.

W tkankach z cząsteczki tyroksyny (T4) usuwany jest jeden z atomów jodu – dejodynacja.

Jeżeli zostaje usunięty atom jodu powstaje najbardziej czynny metabolicznie hormon tarczycy – T3 (trójjodotyronina).

Niedoczynność tarczycy – niedobór T3 i T4 obniża podstawowy poziom przemiany materii, wywołuje obrzęk śluzowaty (wole endemiczne) i zmniejsza aktywność psychomotoryczną.

• Niedoczynność tarczycy u dzieci po urodzeniu – kretynizm!!!

Nadczynność tarczycy – wysoki poziom T3 i T4 występuje najczęściej w chorobie Gravesa-Basedowa.

Objawami są: wytrzeszcz, nadpobudliwość, nerwowość, zwiększona męczliwość mięśni i tachyarytmia.

Leczenie niedoczynności tarczycy – podawanie T3 i T4.

• Levothyroxinum natrieum (T4)

Eferox, Eltroxin, Levaxin, Letrox, Levotroxin, Vobenol.

• Liothyronium (T3)

Trijothyronin, Liothyronin, Tybon.

Leczenie nadczynności tarczycy

• Inhibitory wychwytu jodu:

Hamują wbudowywanie jodu do gruczołu tarczowego i usuwają jodki, które nie zostały zużyte do jodowania tyrozyny.

• Nadchloran potasu, rodanki.

• Pochodne tiouracylu:

Hamują wytwarzanie T3 i T4 przez blokowanie przekształcania jodku w jod i wskutek tego wbudowywanie jodu w prekursory hormonów – hamowanie jodowania tyrozyny.

• Metylotiouracyl (Thyreostat), propylotiouracyl (Propicyl, Tiotil).

• Pochodne tioimidazolu

Hamują wytwarzanie T3 i T4 przez hamowanie aktywności enzymów warunkujących jodowanie tyrozyny w tyreoglobulinie.

• Tiamazol (Metizol, Methimazol, Methothyrin), karbimazol (Carbimazol, Neo-Mercazole).

• Preparaty jodu

Dobowe zapotrzebowanie na jod 0,2-0,2 mg.

Jod w małych dawkach pobudza wytwarzanie T3 i T4, w dużych dawkach powoduje inwolucję rozrośniętego nadczynnego gruczołu tarczowego i hamuje wytwarzanie T3 i T4.

• Iodum (Solutio Lugoli: lodi puri + Kalii iodati).

• Jod promieniotwórczy: do oceny czynnościowych funkcji tarczycy, leczenie nieoperacyjnych guzów tarczycy o odległych przerzutów.

Hormony homeostazy wapniowej

W regulacji gospodarki wapniowej biorą udział 3 hormony:

• Parathormon z przytarczyc,

• Kalcytonina z tarczycy,

• Kalcytriol wytwarzany w nerkach z 25 (OH) D3.

Osteoporoza pomenopauzalna (I typu)

Parathormon PTH

Reguluje gospodarkę wapniowo-fosforanową.

Parathormon PTH ma 3 punkty uchwytu działania:

• W nerkach,

• W kościach,

• W jelitach.

ma wpływ na zatrzymywanie jonów wapnia i ich wydalanie.

W nerkach:

• Wchłanianie zwrotne jonów wapniowych i magnezowych w kanalikach dalszych,

• Wydalanie jonów fosforanowych,

• Syntezę kalcytriolu (3 z hormonów) utrzymuje homeostazę wapniową.

Kalcytriol – powstaje z wit. D3.

W kościach:

• Stymulacjakościotworzenia i resorpcji kości.

Resorpcja – efekt osteolityzny po aktywacji osteoklastów.

Kościotworzenie – przeciwny do resorpcji, następuje przez pobudzenie osteoblastów i uwalnia czynniki pobudzające wzrost kości.

W jelitach:

• Uczestniczy pośrednio poprzez wzmożenie wytwarzania kalcytriolu – powoduje zwiększenie zaburzenia funkcji przytarczyc.

Niedoczynność przytarczyc

Niedoczynność parathormonu prowadzi do hipokalcemii i hiperfosfotemii.

Zespół objawów klinicznych określa się tężyczką – napadowe Skórcze mięśni poprzecznie prążkowanych, a u dzieci kurcz głośni oznacza stan ostrego zagrożenia życia.

Kalcytonina – hormon peptydowy, biosyntezowany w komórkach C tarczycy. W warunkach fizjologicznych działa antagonistycznie w stosunku do PTH.

Działanie kalcytoniny:

• Hamowanie uwalniania wapnia i fosforanów z tkanki kostnej,

• Wzmaga ich wbudowywanie do tkanki kostnej,

• Szybkie obniżenie stężenia jonów Ca we krwi.

Osteoporoza – schorzenie kości uwarunkowane zaburzeniami przemiany materii tkanki kostnej prowadzi do uogólnionego lub miejscowego zmniejszenia masy kostnej przypadającej na jednostkę objętości 80% zachorowań stwierdza się u kobiet.

Osteoporoza pierwotna – występuje w okresie dojrzewania, ustępuje.

• Osteoporoza młodzieńcza – występuje w okresie dojrzewania, następuje spontanicznie – przyczyny nie są znane.

• Pomenopauzalna (1 typu) – zmiany dotyczą istoty gąbczastej kości.

• Osteoporoza starcza (II typu) – masa kostna kości gąbczastej i zbitej ulega zmniejszeniu.

Osteoporoza wtórna postaje w wyniku:

• Zaburzeń endokrynologicznych,

• Niedożywienia,

• Terapii glikokortykosteroidami,

• Unieruchomienia.

2% wszystkich zachorowań , głównie chorują mężczyźni.

Farmakoterapia osteoporozy

• Bifosforany,

• Peryoaratyol,

• Ranelinian strontu.

Bifosforany – zawierają ugrupowanie PCP, są stabilnymi analogami pirofosforanu.

Hamując aktywność osteoklastów blokują uwalnianie wapnia z kanki kostnej oraz resorpcję kości.

Bifosforany należy przyjmować na czczo, ok. 30 min przed posiłkiem popijając szklanka wody. Po przyjęciu leki pacjent nie powinien się ponownie kłaść przez 30 min – zapobiega do zapaleniu i nadżerkom w przełyku.

Fluorki – zostają wbudowane do cząsteczki patytu zamiast grupy hydroksylowej, pobudzają proliferacje osteoblastów i syntezę macierzy zewnątrzkomórkowej i tą drogą nasilają kosciotworzenie.

Stężenie terapeutyczne fluorków w osoczu – 90-190 mg/ml.

Preparaty fluorofosforanu sodu Na2PO3 tlenek sodu – Na2F.

Teryparatyd – zbudowany z aminokwasów 34 PTH, otrzymywany metodą inżynierii genetycznej – terapia osteoporozy pomenopauzalnej przy wysokim ryzyku zaburzeń.

Ranelinian strontu – organiczny związek chemiczny, lek stosowany w leczeniu osteoporozy, o podwójnym działaniu: pobudzający kościotworzenie przez bezpośredni wpływ na osteoblasty i jednocześnie hamujący niszczenie kości przez osteoklasty Nasila syntezę kolagenu, hamuje resorpcję kości.

Aspiryna i Ibuprofen – Egzamin!!!

Trzustka

Dwa układy czynnościowe:

• Funkcja zewnątrzwydzelnicza – w komórkach nabłonkowych gruczołów trzustkowych wytwarza się sok trzustkowy, który przez przewód wyprowadzający jest wydzielany do jelita cienkiego.

• Funkcja wewnątrzwydzielnicza – specjalne grupy Komorek tzw. wyspy trzustkowe Langerhansa wytwarzają hormony, które uwalniane są do krwiobiegu.

Trzustka

Wyspy trzustkowe Langerhansa

• Alfa komórki wytwarzają glukagon,

• Beta komórki wytwarzają insulinę.

Cukrzyca – zespół chorób charakteryzujący się bezwzględnym lub względnym niedoborem insuliny ze współistniejącą przewlekle hiperglikemią i będącymi tego następstwem zaburzeniami przemiany materii oraz uszkodzeniem narządów (powikłania późne) – retinopatia, nefropatia, angiopatia, stopa cukrzycowa.

Cukrzyca typu 1:

• Uwarunkowana czynnikami immunologicznymi cukrzyca młodzieńcza lub insulino zależna,

• Idiopatyczna.

Cukrzyca typu 2:

Typ 2 bez otyłości – cukrzyca wieku starczego,

Typ 2 z otyłością – cukrzyca insulino zależna.

Cukrzyca w przebiegu ciąży – cukrzyca ciężarnych.

Glikemia – prawidłowy poziom glukozy we krwi.

3,05 – 5,55 mmol/l - norma

0,55 – 1,00 g/l – norma

Hipoglikemia – obniżony poziom glukozy we krwi.

< 2,5 mmol/l - norma

45. g/dl) - norma

Hiperglikemia – podwyższony poziom glukozy we krwi.

>6,15 mmol/l - norma

(110 mg/dl)- norma

Leki przeciwcukrzycowe:

• doustne leki przeciwcukrzycowe:

• pochodne biguanidu – metformina – nie powoduje uwalniania insuliny, tylko silniej ją wiąże z receptorem i ułatwia przemieszczanie białek transportujących glukozę w błonie

• insulino tropowe leki przeciwcukrzycowe

• pochodne sulfonylomocznika: tolbutamid, glibenklamid, glimepird, gliwidon

• glinidy: nateglinid, repaglinid

• leki uwrażliwiające na insulinę – glitazony: piaglitazon, rosiglitazon.

Insuliny:

• insulina krotko działająca (bez dodatków przedłużających jej działanie) – zaczyna działać w ciągu 30 minut od iniekcji: Actrapid, Berlinsulin H Normal, Huminsulin Normal, Insuman Rapid

• insuliny o bardzo szybkim i krótkim okresie działania: NovoRapid, Apidra, Humalog, Liprolog

• insulina o pośrednim okresie działania – działania po 2-6 godzinach, pozostaje we krwi przez 14-24 godzin. Actaphane, Berlinsulin H Basal, Huminsulin Basan, Insuman Basal, NovoMix, Humalog Mix, Liprolog Mix

• insuliny o maksymalnie wydłużonym okresie działania – do początku działania upływa od 6 do 14 godzin, pozostaje we krwi od 20 do 36 godzin: Levemir, Lantus.

Hormony nadnerczy

Nadnercza leżą w przestrzeni zaotrzewnowej, nad górnymi biegunami nerek, występują parzyście, kształtem przypominają twory półksiężycowate.

Składają się z części:

• zewnętrznej – kora nadnerczy (80-90%)

• wewnętrznej – rdzeń nadnerczy (10-20%)

Różnią się zarówno budową, jak i czynnościami.

Powstają z różnych tkanek zarodkowych i pełnią inne funkcje.

Hormony kory nadnerczy:

3 warstwy kory nadnerczy:

1. Kłębkowata – mineralokortykosteroidy – działaja na gospodarke wodno-elektrolitową.

2. Pasmowata – glukokortykosteriidy – wpływają na metabolizm węglowodanów, tłuszczów i białek.

3. Siatkowata – w niewielkich ilościach androgeny.

Hormony rdzenia nadnerczy:

• Adrenalina

• Noradrenalina.

Glukokortykosteroidy: kortyzol:

• Wzmaga glukoneogenezę

• Nasila działanie lipolityczne katecholamin

• Zatrzymuje sód oraz wzmaga wydzielanie potasu

• Zmniejsza wydzielanie ACTH

• Są niezbędne do pokonywania ciężkich sytuacji stresowych: zakażeń, urazów, operacji, ponieważ wzmagają działanie katecholamin oraz zmniejszają wytwarzanie cytokin.

Mineralokortykosteroidy: aldosteron:

• Działają na gospodarkę wodno-elektrolitową

• Stanowi jeden z elementów układu renina-angiotensyna-aldosteron

• Fizjologiczne wydzielanie jest regulowane przez zmianę objętości krwi, zmianę ukrwienia nerek i stężenia jonów Na w kanalikach nerkowych.

Androgeny: dehydroepiandrosteron (DHEA):

• Neurosteroid,

• Wpływa pozytywnie na ogólne samopoczucie kobiet

• U mężczyzn znaczenie jest znikome.

Zaburzenia czynności kory nadnerczy:

• Niedoczynność kory nadnerczy: choroba Addisona

• Nadczynność kory nadnerczy:

• Zespół Cushinga – hiperkortyzolizm

• Zespół Cohna – hiperaldosteronizm.

Glukokortykosteroidy jako leki:

• Terapia substytucyjna

• Działanie przeciwzapalne

• Dzialanie przeciwalergiczne

• Działanie immunopresyjne.

1. Niefluorowane: kortyzon, kortyzol (hydrokortyzon), prednizon.

2. Fluorowane: betametazon, deksametazon, fluokortolon.

3. Estry proleków: dihydrofosforan betametazonu, dihydrofosforan prenizolonu (podanie pozajelitowe).

Terapię glukokorstykosteroidami prowadzi się w:

1. Chorobach skóry: wyprysk, łuszczyca, wyprysk guzowaty, popromienny.

2. W schorzeniach reumatycznych: reumatoidalne zapalenie stawów, gorączka reumatyczna z zapaleniem skóry.

3. W reakcjach alergicznych: obrzęk naczynioruchowy, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, ukąszeniach owadów, pokrzywce, wstrząsie anafilaktycznym.

4. W chorobach nerek, płuc, wątroby.

5. W schorzeniach hematologicznych.

6. W chorobie Crohna.

7. W wymiotach wywołanych cytostatykami.

8. W układowych nowotworach złośliwych.

9. W obrzęku mózgu.

10. W ciężkim wstrząsie.

11. W transplantologii.

Autakoidy

(autos – własne, akos – substancje lecznicze)

Substancje endogenne, wytwarzane w różnych tkankach, Komorkach i płynach ustrojowych.

Działają w tkankach, gdzie są wytwarzane lub w tkankach odległych, gdzie są przenoszone z krwią.

Biosynteza autokodów jest spotęgowana w procesach patologicznych.

Ich rola sprowadza się Dos sygnalizacji lub normalizacji tych stanów.

Autakoidy:

Aminy biogenne: histamina, serotonina, katecholaminy.

Peptydy: kininy, angiotensyna, substancja P.

Pochodne kwasów tłuszczowych: ejkozanoidy.

Histamina i leki przeciwhistaminowe

Histamina jest aminą biogenna powstającą w organizmie w procesie enzymatycznej dekarboksylacji histydyny.

Histamina występuje w dużych ilościach:

• W skórze (głównie skóra brzucha i twarzy)

• W płucach

• W błonie śluzowej nosa i przewodu pokarmowego.

Histamina jest:

• Przekaźnikiem w neuronach podobnie jak acetylocholina czy adrenalina

• W o.u.n. pełni funkcję neuroprzekaźnika

• Jest także mediatorem (hormonem) tkankowym

W większości tkanek histamina jest zmagazynowana w postaci ziarnistości cytoplazmatycznych komórek tucznych (mastocytów) i granulocytów zasadochłonnych, co zabezpiecza ja przed niepożądanym działaniem enzymów np. histaminazy lub N-metylotransferazy.

Histamina wydzielana jest również:

• W stanach stresowych i zapalnych

• W uszkodzonych tkankach czy tez po ukąszeniach owadów (jady owadów np. pszczół, os, czy szerszeni zawierają w swoim składzie toksyczne peptydy).

Uwalnianie histaminy powodują także:

• Antybiotyki, zwłaszcza penicyliny i polipeptydowe środki cieniujące, sole amonowe, opioidy

• Toksyny bakteryjne, enzymy np. proteolityczne

• Substancje zapachowe

• Czynniki fizyczne (ucisk, zimno).

Charakterystyczną reakcją skórną na histaminę jest potrójna reakcja Lewisa, objawiająca się:

• Zaczerwienieniem skóry w miejscu wstrzyknięcia

• Rumieniem na powierzchni 3-5 cm2 dookoła miejsca wstrzyknięcia (podrażnienie nerwu czuciowego)

• Bąblem lub obrzękiem spowodowany zwiększona przepuszczalnością naczyń.

Identyczne objawy obserwuje się po uszkodzeniach skóry chemikaliami, w miejscowych reakcjach uczuleniowych, czy np. przy ukąszeniu owadów.

Histamina charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem farmakologicznym:

• Wywiera działanie kurczące na mięsnie gładkie oskrzeli, jelit, macicy (w ciężarnej macicy wzrasta liczba mastocytów, a pod koniec ciąży poziom histaminy), drobnych naczyń żylnych

• W większych dawkach wywołuje spadek ciśnienia i odruchowe przyspieszenie akcji serca (zwłaszcza przy gwałtownym obniżeniu ciśnienia)

• Działania rozszerzające na arteriole (drobne naczynia) tętnicze i wywołuje wzrost przepuszczalności naczyń , co powoduje przedostawanie się płynu do tkanek.

Histamina może prowadzić do:

• Napadów astmy oskrzelowej

• Zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, włącznie z zapaścią (gwałtowny spadek ciśnienia)

• Zaburzeń ze strony układu pokarmowego, zwiększa również wydzielanie kwasu solnego.

Szczególne znaczenie histaminy w reakcjach alergicznych typu antygen (alergen) – przeciwciało.

Tu zasadniczą role odgrywa zdolność do tworzenia przeciwciał klasy IgE.

Do najważniejszych reakcji alergicznych należą:

• Anafilaksja

• Katar sienny

• Wyprysk atopowy

w których dochodzi do de granulacji mastocytów i intensywnego uwalniania się histaminy z ich ziarnistości.

Wielokierunkowe i silne działanie farmakologiczne histaminy zależy od jej oddziaływania z receptorami histaminowymi: H1, H2, H3 i H4 (nowy).

Receptory H1 i H2 są receptorami postsynaptycznymi i należą do receptorów błonowych sprzężonych z białkiem G.

Receptory H3 są presynaptycznymi autoreceptorami hamującymi wydzielanie histaminy e neuronach kory mózgowej.

Obecność receptorów H3 stwierdzono również w innych tkankach (skóra, przewód pokarmowy, płuca).

Główne objawy pobudzenia receptorów histaminowych H1 i H2:

Receptor H1:

• Zwiększenie stężenia Comp

• Skurcz mięśni gładkich (oskrzeli, żołądka, jelit)

• Zwiększenie przepuszczalności naczyń (obrzęk)

• Świąd

• Synteza prostaglandyn

Receptor H2:

• Zwiększenie stężenia cAMP

• Zwiększenie HCl w żołądku

• Zwiększenie wydzielania śluzu w oskrzelach

• Rozkurcz mięśni oskrzeli

Receptor H1 i H2:

• Zwiększony napływ jonów Ca2+ do wnętrza komórki

• Hipotensja

• Bóle głowy

• Tachykardia (zwiększenie częstotliwości skurczów serca)

• Zaczerwienienie skóry

• Zmiana przepuszczalności błony komórkowej

Leki p/histaminowe

W terapii stosuje się leki p/histaminowe, które są antagonistami receptorów histaminowych H1 i H2. Z uwagi na selektywność antagonistyczną w stosunku do receptorów histaminowych H1, właściwości farmakologiczne i działania niepożądane.

Leki p/histaminowe dzieli się na:

• Leki klasyczne (I generacji)

• Leki nowe (II generacji)

Leki p/histaminowe blokujące receptory H1

Działają w wyniku odwracalnej i konkurencyjnej blokady receptorów.

Leki p/histaminowe blokujące receptory H1 są skuteczne w:

• Chorobach atopowych (atopowe zapalenie skóry, egzema, wyprysk)

• Odczynach alergicznych zwłaszcza górnych dróg oddechowych np. pyłkowiny (katar sienny)

• Nagłych odczynach alergicznych skóry z dużym świądem

Klasyczne leki p/histaminowe (nieselektywni antagoniści receptora H1)

Nie wykazują działania w uogólnionych odczynach alergicznych oraz w napadach astmy oskrzelowej.

Nie blokują selektywnie receptorów H1.

Działają również hamująco na receptory:

• Cholinergiczne

• Α-adrenergiczne

• Serotoninergiczne

• Dopaminergiczne

Nieselektywność większości tych leków jest przyczyna działania:

• Miejscowo znieczulającego

• Uspokajającego

• Nasennego

• Zaburzają koordynację ruchów

Są to objawy niepożądane, ale niektóre z nich mogą być korzystne zwłaszcza w chorobie alergicznej skóry, także przy znoszeniu zaburzeń błędnikowych, choroby lokomocyjnej, wymiotach.

Leki tej grupy:

Difenhydramina (Benadryl):

• Działa p/histaminowo

• p/alergicznie

• miejscowo znieczulająco

• p/wymiotnie

• uspokajająco

• razem z aminofiliną, stosowana w dychawicy oskrzelowej

Preparaty złożone:

Betadrin - (difenhydramina + nafazolina, która zmniejsza przekrwienie błony śluzowej nosa, spojówek, zatok).

Dimenhydranol - (Aviomarin) (difenhydramina + 8-chloroteofilina) – lek stosowany w chorobie lokomocyjnej.

Karbinoksamina - krótkotrwałe działanie p/alergiczne (wyprysk, pokrzywka, katar sienny).

Preparat złożony:

Rhinopront – (karbinoksamina + fenylefryna) – o działaniu podobnym do nafazoliny.

Klemastyna (Tawegyl) – zastosowanie w katarze siennym, zapaleniu kontaktowym, pokrzywce, obrzęku naczynioruchowym, wyprysku, świądzie.

Deksbromfeniramina – znajduje się w preparacie złożonym. Disophrol razem z pseudofydryną, o działaniu sympatykomimetycznym, powoduje obkurczanie naczyń włosowatych.

• Synergistyczne działanie tych dwóch leków sprawia m.in. zmniejszenie wysięku

• Poprawa drożności dróg oddechowych

• Działanie zapalne

Leki p/histaminowe II generacji

• Terfenadyna i jej kwasowy metabolit Feksofenadyna (Telfast) – pozbawiony niekorzystnego działania na pracę serca.

• Astemizol (Hismanol) – z uwagi na niepożądane działanie radiotoksyczne jest wyparty przez inne leki.

• Loratydyna (Claritin) – działanie p/alergiczne i p/zapalne.

• Cetiryzyna (Allertec, Zyrtec) – hamuje zarówno wczesną fazę reakcji alergicznej oraz późną (zmniejsza) hamuje uwalnianie mediatorów stanu zapalnego. Lek stosuje się w objawowym leczeniu stanów alergicznych (katar sienny, przewlekły nieżyt nosa, świąd, pokrzywka, zapalenie spojówek).

• Azelastyna (Allergodil) – działanie p/alergiczne oraz wspomagająco w leczeniu astmy oskrzelowej.

Leki p/histaminowe blokujące receptory H2

Lei te kompletnie i nieodwracalnie antagonizują działania histaminowe na receptory H2, a najważniejszym skutkiem blokady receptorów H3 jest wybiórcze hamowanie wydzielania kwasu solnego (HCl) w żołądku.

Leki te stosuje się przez dłuższy czas powodując niekorzystne objawy:

• Zmniejszenie aktywności mikrosomalnej enzymów (oksydazy) wątroby

• Bóle i zawroty głowy

• Pobudzenie wydzielania prolaktyny (dotyczy to głównie cymetydyny)

• W wyniku zmniejszenia stężenia protonów w żołądku (wzrost pH) leki te hamują aktywnośc pepsyny.

Leki tej grupy to:

• Cymetydyna (Altramet, Tagamet)

• Renitydyna (Ranigast, Zantec)

• Famatydyna (Famagast)

• Nizatydyna (Gastrax)

Famatydyna i Nizotydyna działają szybciej i silniej.

Regulacja kwasowości soku żołądkowego może się odbywać także przy udziale leków będących inhibitorami H+/K+ - ATP-azy.

Jest to enzym wodoro-potasowo tri fosfataza adenozyny zwana „pompą protonową”.

Aktywacja tego enzymu prowadzi do uczynnienia szeregu procesów biochemicznych, skutkiem których jest synteza.

Do inhibitorów „pompy protonowej” zalicza się:

• Omeprazol (Helicid, Losec, Prazol)

• Lanzoprazol (Lanzor, Lanzul)

• Pantoprazol (Pantozol, Rifun, Controlec) (sól sodowa)

Leki te hamują zarówno wytwarzanie kwasu solnego w żołądku, ale także hamuje jego wydzielanie podstawowe jak i stymulowane przez odpowiednie bodźce.

Leki te wykazują dodatkowo hamowanie wpływu na rozwój Helicobacter pylori i wykazują synergizm działania z chemioterapeutykami w tym z antybiotykami).

Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT)

Amina biogenna występuje w roślinach i w tkankach zwierząt.

U człowieka serotonina jest syntezowana głównie przez:

• Komórki enterochromafinowe przewodu pokarmowego

• W mniejszych ilościach znajduje się w krwinkach płytkowych

• W serotoninergicznych komórkach nerwowych

Prekursorem serotoniny jest tryptofan!

Serotonina powstaje przy udziale dekarboksylazy tryptofanowej. U człowieka wywołuje nieznaczny wpływ na związki przepuszczalności naczyń. W organizmie uwalniana jest głównie podczas rozpadu komórek tucznych.

Ważne metabolity serotoniny

Główny metabolit to kwas 5-hydroksyindolooctowy. Jego zmiany stężenia w moczu i płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być wskaźnikiem zaburzeń w syntezie 5-HT i osłabienie, np. czynności ośrodkowych neuronów 5-HT.

Metabolity, które są produktami N i O- etylowania, a także N-acetylacji wykazują aktywność farmakologiczną.

Bufotenina – działanie halucynogenne.

Melatonina – rola w utrzymywaniu biorytmów snu i czuwania.

Receptory serotoninergiczne

Serotonina działa na 7 typów receptorów, w obrębie których wyróżnia się szereg podtypów (14).

Efekty pobudzania receptorów 5-HT są wielokierunkowe i zależą od typu receptora.

Leki pobudzające np. receptory

5-HT1A znajdują zastosowanie w leczeniu lęku i pobudzenia.

5-HT1D znoszą napady migreny (Sumatriptan)

Rezultatem pobudzenia receptorów 5HT2 jest:

• Skurcz naczyń

• Skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego i oskrzeli

• Agregacje płytek krwi

Receptory 5-HT2 mogą pośredniczyć w powstawaniu i hamowaniu lęku. Są one związane z interakcją z układem dopaminergicznym (antagoniści 5-HT2A stymulują uwalnianie dopaminy).

Antagoniści receptorów 5-HT2 mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu nadciśnienia – ketanseryna.

Pobudzanie receptorów 5-HT3 daje objawy:

• Depolaryzacji błon

• Zaczerwienienia i bólu skóry

Antagoniści receptorów 5-HT3 działają silnie p/wymiotnie i znajdują zastosowanie w chemio- i radioterapii: ondosetron, tropisetron.

Pobudzanie receptorów 5-HT4

(licznie występujące w mięśniówce gładkiej przewodu pokarmowego i gruczołach wydzielniczych) powoduje:

• Wpływ na kinetykę przewodu pokarmowego

• Skurcz mięśni gładkich

• Pobudzenie mięśnia sercowego

Fizjologiczna rola receptorów

5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7 jest ciągle w sferze badań.

Wstępne rezultaty badań wskazują na możliwości wykorzystania niektórych substancji o dużym powinowactwie zwłaszcza do 5-HT6 i 5-HT7 jako potencjalnych leków do schizofrenii i psychoz.

Autokaidy peptydowe

Angiotensyna II – polipeptyd powstający z angioteknsynogenu znajdującego się we frakcji B2 – globulin, pod wpływem reniny wytwarzanej w komórkach aparatu przykłębuszkowego nerek.

Powstawanie i działanie angiotensyny II

Wpływa na:

• Nerki,

• Skurcz naczyń,

• Wydzielanie aldosteronu,

• Pobudzanie układu adrenergicznego,

• Wydzielanie wazopresyny,

• Pobudzanie ośrodka pragnienia,

• Działanie psychotropowe.

Czynniki pobudzające angiotensynę II:

Niedobór Na+, nadmiar K+, niedokrwienie nerek, odwodnienie, hipotermia.

Angiotensyna II jest jedną z najsilniej hipertensyjnie działających substancji! (bardzo silnie zwęża naczynia krwionośne) i stymulującą wydzielanie aldosteronu.

Angiotensyna II aktywuje kalikreinę, będącą enzymem uwalniającym kininy z kinogenu.

Kininy działają m.in. rozluźniająco na mięsnie gładkie naczyń na obwodzie i w nerkach. Zapewniony jest przez to mechanizm autoregulacji nerek: ukrwienie i przesączanie kłębuszkowe.

Leki będące inhibitorami konwertazy angiotensynowej znalazły zastosowanie w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego i niewydolności krążenia.

Należą do nich:

• Kaptopril (Angiopress, Tensiomin),

• Enalapril (Enarenal, Mepryl) – prolek dla Enalaprilatu,

• Cilazapril (Dynorm),

• Fozinopril (Monopril) – lek długo działający (do 24 h).

Działanie hipotensyjne można również osiągnąć poprzez blokadę receptorów angiotensynowych (AT).

Lekami blokującymi receptory AT1 są sartany:

• Losortan,

• Walsartan,

• Irbesartan,

• Kandesartan.

Sartany charakteryzuje dobra wchłanialność z przewodu pokarmowego i wiązanie się z białkami osocza w granicach 85-98%. Głównym przeciwwskazaniem do ich stosowania jest niewydolność nerek i wątroby.

Kininy

Kininy osoczowe należą do autakoidów peptydowych i powstają z kinino genin (nieaktywne prekursory będące frakcją β2-globulin) jako rezultat działania: trypsyny, kalikreiny i plazminy.

Reptydy te powstając, więc z tej samej globuliny:

• Kalidyna – deka peptyd,

• Bradykinina – oktapeptyd.

Bradykinina (kalidyna II) – obniża ciśnienie tętnicze krwi i wywołuje gwałtowny skurcz izolowanego jelita i macicy.

Bradykinina uważana jest za jeden z najbardziej aktywnych związków występujących w ustroju.

Zwiększa przepuszczalnośc naczyń – trzy razy silniej niż histamina.

Działa ponadto na naczynia głębokie skóry, podczas gdy histamina na powierzchowne.

Współdziała z serotoniną w wyorywaniu bólu.

Kininy: kalidyna i bradykinina wywierają silne działanie farmakologiczne.

Najważniejsze z nich to:

• Rozszerzają naczynia krwionośne,

• Zwiększają przepuszczalność naczyń krwionośnych włosowatych.

W procesie zapalnym kluczowym objawem jest obrzęk zapalny.

Mediatory zapalenia wczesnej I (fazy) – histamina, serotonina, bradykinina.

Mediatory zapalenia późnej II (fazy) – substancje będące produktami:

• Rozpadu białek w przebiegu kinino genezy,

• Powstającymi w wyniku krzepnięcia krwi, fibrynolizy,

• Uszkodzenia błon komórkowych (przemiana kwasu arachidonowego).

Ejkozanoidy:

W grupie ejkozanoidów wyróżnia się:

• Prostaglandyny (PG),

• Tromboksany (TX),

• Prostacykliny (PGI2),

• Leukotrieny (LTX).

Prekursorem dla prostanoidów jest:

• Kwas arachidonowy (arachidonic Acid/ lub jego analogi),

• Kwas dihomo-γ-linolenowy (20:3 (8, 11, 14)),

• Kwas ejkozapentaenowy (20:3 (5, 8, 11, 14, 17))

uwalniające się z fosfolipidów błony komórkowej pod wpływem fosfolipazy A2.

Ejkozanoidy – należą do grupy hormonów lokalnych

• Są mało trwałe,

• Oddziałują jedynie lokalnie – na komórki, w których powstały i leżące w najbliższym sąsiedztwie.

Aktywność prostanoidów zależy od typu komórek, w zależności do rodzaju tkanki mają wykazywać odmienne działanie, w tym także antagonistyczne i to nie tylko względem siebie, ale także w stosunku do innych hormonów.

W grupie ejkozanoidów są połączenia:

• Rozszerzające i obkurczające obwodowe naczynia krwionośne,

• Pobudzające mięśnie gładkie macicy, inicjujące reakcję porodową,

• Wpływające na perystaltykę układu pokarmowego,

• Hamujące wydzielanie soku żołądkowego,

• Działające zapalnie i p/zapalnie.

Biosynteza ejkozanoidów jest stymulowana pobudzeniem nerwów w tym przez:

• Niektóre leki,

• Hormony,

• Masaż,

• Drapanie,

• Noszenie nieodpowiedniej odzieży („gryzącej”).

Prostaglandyny

Istnieje kilka grup prostaglandyn, oznaczanych symbolami od PGA do PGI.

Różnią się między sobą rodzajem, ilością grup funkcyjnych, a w obrębie grupy liczba podwójnych wiązań C = C w cząsteczce.

Liczbą wiązań podwójnych określa się indeksem dolnym na końcu skrótu np. PG1 (jedno wiązanie podwójne).

Kwas arachidonowy pod wpływem cyklooksygenazy ulega utlenianiu i cyklizacji do cyklicznych i nietrwałych endonadtlenków PGG2 i PGH2, które z kolei w wyniku przemian przy udziale odpowiednich syntez dają:

• Prostaglandyny – PGE2, GF2, PGD2,

• TXA2 – tromboksany.

Związki te biorą udział w indukowaniu stanu zapalnego.

Zwiększają przepuszczalność naczyń, przyczyniają się do tworzenia obrzęków.

Zwiększają wrażliwość receptorów bólu na działanie acetylocholiny, serotoniny, czy tez bradykininy.

Proces ten jest hamowany przez inhibitory fosfolipazy A2 – glikokortykosteroidy.

W krwinkach płytkowych z nadtlenków PG powstaje tromboksan A2 (TXA2).

W śródbłonkach ścian tętnic – prostacyklina (PGI2).

Kwas arachidonowy ulega szybkiemu metabolizmowi na drugiej drodze przy udziale lipooksygenazy, której obecność stwierdzono w leukocytach i płytkach krwi, a także w płucach.

Leukotrieny:

• Silnie kurczą obwodowe drogi oddechowe,

• Zwężają naczynia,

• Wywołują ujemne działanie inotropowe mięśnia sercowego (zmniejszenia siły skurczu),

• Są głównymi mediatorami zmian zapalnych w anafilaksji.

Ważniejsze właściwości farmakologiczne niektórych eukozanoidów

Tromboksan (TXA2) – silnie kurczy naczynia i wywołuje agregację płytek krwi.

Prostacyklina (PGI2 Epoprostenol):

• Wytwarzana w ścianach naczyń krwionośnych,

• W warunkach fizjologicznych nietrwała (t 0,5 ok. 3 min),

• Zwiększa stężenie cAMP w płytkach krwi,

• Silnie hamuje agregację płytek krwi,

• Działa rozkurczająco na tętnice,

• Obniża próg pobudliwości receptorów bólowych.

Prostaglandyny – PGE

• Powodują rozkurcz oskrzeli i tchawicy

PGF2a oraz TXA1 i leukotrieny

• Powodują skurcz oskrzeli i tchawicy

PGE, PGA i PGI2 (najmocniej)

• Rozkurcz naczyń krwionośnych.

PGE1, PGE2, PGF2a

• Silnie rozkurczające mięsnie macicy (zastosowanie do wzbudzania czynności porodowych).

Niesteroidowe leki p/zapalne (NLPZ)

Posiadają zdolność hamowania cyklooksygenazy (COX) na skutek blokowania centrów aktywnych COX.

Małe dawki ASA silniej hamują aktywność syntetazy TXA2, niż aktywność syntetazy PGI2.

NLPZ nie maja wpływu na lipooksygenazę.

Endogenne prostaglandyny serii PGE i PGI – działają cytoprotekcyjnie na błony śluzowe żołądka i dwunastnicy.

W lecznictwie znalazła zastosowanie estrowo pochodne PGE1 – Mizoprostal (Cytotec), lek stosowany w profilaktyce i leczeniu choroby wrzodowej wynikającej z farmakoterapii niesteroidowymi lekami p/zapalnymi.

Neuroprzekaźniki

Związki syntetyzowane i uwalniane w neuronach z zakończeń aksonów do szczeliny synaptycznej.

Łączą się z odpowiednimi receptorami, mogą hamować bądź aktywować odpowiednie procesy biochemiczne

• Powstawanie potencjału czynnościowego w neuronach,

• Skurcz mięśni,

• Procesy wydzielnicze itp.

Podstawowe procesy zarządzane neuroprzekaźnikami:

• Procesy pobudzające cyklazy adenylanowej,

• Zwiększają stężenie cAMP lub Comp

• Pobudzanie kinaz białkowych,

• A także enzymów fosforyzujących.

Proces fosforylacji białek błonowych, enzymatycznych oraz strukturalnych jest końcowym etapem będącym źródłem zasadniczych procesów życiowych komórki.

Obok neuroprzekaźników występuje liczna grupa połączeń, która modeluje ich działanie i określana jest mianem neuromodulatorów:

• CO2 wydzielany w tkance nerwowej,

• Adenozyna, prostaglandyny – substancja wydzielana pod wpływem hormonów steroidowych.

Neuromodulatory mogą pobudzać, hamować uwalnianie neuroprzekaźnika lub zmieniać jego działanie na receptory.

Substancje określane mianem wtórnych przekaźników – secondo messangers, biorących udział w powstawaniu określonych efektów w odpowiedzi na tzw. transmisję neuronalną, określa się często mianem neuromediatorów – są to cykliczne nukleotydy takie jak:

cAMP i Comp, fosforan izytolu (IP3), diacy glicerol.

Istotną role odgrywają substancje wytwarzane przez neurony, które korzystnie wpływają na kondycje komórek oun.

Neurotrofiny – czynniki wzrostu komórek, w tym neuronów: czynnik wzrostu nerwów – NGF, nerve growth factor.

NGF hamują procesy neurodegeneracyjne, w obrębie hipokampa i kory mózgowej – struktur związanych z mechanizmami uczenia.

Anestetyki lokalne leki miejscowo znieczulające

Znieczulenie - anestezja

Proces przerwania przewodzenia impulsów nerwowych z komórek receptorowych oraz do komórek efektorowych.

Pozwala na bezpieczne i bezbolesne przeprowadzenie pacjenta przez czas operacji lub innego, potencjalnie bolesnego lub nieprzyjemnego zabiegu medycznego.

W przeciwieństwie do analgezji blokuje przewodzenie wszystkich impulsów w obie strony.

Podział anestetyków:

Anestetyki lokalne

Substancje, których działanie znieczulające jest ograniczone do obszaru ciała otaczającego miejsce aplikacji.

Zwykle nie powodują zahamowania aktywności ośrodkowego układu nerwowego.

Anestetyki systemowe

Oddziaływują depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Ich działanie jest zdecydowanie silniejsze, szybciej indukowane i szybciej ustaje niż działanie leków uspakajających.

Powodują stan utraty świadomości i amnezji, znoszą napięcie mięśniowe i hamują odruchy nerwowe.

Mechanizmy działania anestetyków lokalnych:

Porażają zakończenia bólowe i nerwy czuciowe. Wywołują odwracalną depresje przewodnictwa nerwowego.

Poprzez blokowanie kanałów sodowych w nerwach czuciowych zmniejsza sie przepuszczalność błony komórkowej dla jonów Na i zmniejsza się szybkość depolaryzacji.

Konsekwencją jest zahamowanie odbioru bodźców i przewodzenia impulsów do CNS.

Sygnały z obwodu nie docierają do ośrodków kory mózgowej, które odbierają wrażenie bólu.

Zostaje przy tym zahamowana świadomość pacjenta.

Działania ogólne anestetyków lokalnych obejmują wpływ na:

• OUN

kokaina pobudza, pozostałe działają uspokajająco, mogą wywoływać dezorientacje, niepokój, mrowienia, drżenia mięśni, drgawki, utratę przytomności,

• układ sercowo-naczyniowy

zmniejszają pobudliwość mięśnia sercowego, niektóre z anestetyków stosuje się do leczenia niemiarowości serca różnego pochodzenia,

• układ współczulny

kokaina pobudza układ współczulny powodując skurcz naczyń, zbledniecie i suchość błon śluzowych,

• mięśnie gładkie

zmniejszają napięcie mięśni gładkich i szkieletowych oraz ich pobudliwość.

Wśród znieczuleń miejscowych (lokalnych) wyróżnia się:

• znieczulenie powierzchowne,

• znieczulenie nasiękowe, infiltracyjne,

• znieczulenie przewodowe,

• znieczulenie rdzeniowe.

Znieczulenie powierzchowne:

Znieczulenie wyłączające zakończenia nerwowe w skórze, w błonach śluzowych jamy ustnej, nosa, tchawicy, pęcherza moczowego lub pochwy.

Polega na zastosowaniu leku w roztworze, sprayu, żelu na znieczulaną powierzchnie.

Metoda ma zastosowanie przy znieczulaniu cewki moczowej podczas cystoskopii lub śluzówki jamy ustnej na potrzeby leczenia stomatologicznego.

Znieczulenie uzyskuje się przez wchłanianie anestetyków tj. lidokaina, tetrakaina, kokaina.

Znieczulanie nasiękowe:

Rodzaj znieczulenia polegający na wyłączeniu zakończeń nerwowych i włókien nerwowych.

Znieczulenie nasiękowe polega na ostrzyknięciu środkiem znieczulającym wybranego miejsca przez wkłócia igły.

Najczęściej używanymi lekami są: prokaina i lidokaina.

Prokaina używana jest w roztworach o stężeniu 1% lub 0,5%.

Lidokaina w roztworach o stężeniu 0,5% lub 0,25%.

Znieczulenie nasiękowe prokainą utrzymuje się ok. 30 min, a lidokaina ok. 1h.

Dodaje się też środek zwężający naczynia krwionośne, aby zapobiec szybkiemu wchłanianiu środka znieczulającego.

Znieczulenie przewodowe:

Polega na wstrzyknięciu środka w okolice nerwu, splotu, czy pnia nerwowego - powoduje przerwanie przewodnictwa i całkowite znieczulenie całego obszaru tkankowego zaopatrywanego przez dany nerw.

Czasami podaje się znieczulenie ze środkami obkurczającymi naczynia krwionośne, czasami bez - trzeba uważać, aby nie doszło do zaburzeń ukrwienia i martwicy znieczulanych tkanek.

Znieczulenie rdzeniowe:

Odmiana znieczulenia przewodowego - polega na wprowadzeniu środka znieczulającego do kanału kręgowego.

W zależności od przestrzeni do której podaje się leki wyróżnia się dwa typy:

• znieczulenie nadoponowe (zewnątrzoponowe),

• znieczulenie podoponowe (podpajeczynówkowe).

Znieczulenie podpajeczynówkowe:

Znieczulenie, w którym leki wywołujące przerwanie przewodnictwa nerwowego podaje się bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego znajdującego się w worku oponowym otaczającym rdzeń kręgowy drogą punkcji lędźwiowej.

Ze względów bezpieczeństwa nakłucie opony twardej wykonuje się w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, gdzie nie istnieje ryzyko uszkodzenia rdzenia kręgowego.

Znieczulenie charakteryzuje się bardzo szybkim początkiem działania, przewidywalnym rozkładem obszaru znieczulenia oraz stosunkowo krótkim czasem działania.

Znieczulenie wewnątrzoponowe:

Znieczulenie, w którym leki przerywające przewodnictwo nerwowe podaje sie do przestrzeni miedzy ścianą kostną kanału kręgowego, a oponą twardą otaczającą rdzeń kręgowy.

Z tej przestrzeni leki dyfundują do płynu mózgowo-rdzeniowego przez oponę twardą oraz oddziałują na nerwy rdzeniowe.

Znieczulenie zewnątrzoponowe:

Stosuje się:

• jako dodatek do znieczulenia ogólnego, co redukuje zapotrzebowanie na opioidy w czasie zabiegu operacyjnego,

• w łagodzeniu bólu pooperacyjnego,

• w terapii przeciwbólowej pleców,

• w terapii bólu przewlekłego lub łagodzeniu objawów w opiece terminalnej.

Znieczulenie rdzeniowe - działania niepożądane:

nie może obejmować górnych części rdzenia kręgowego, ponieważ istnieje ryzyko porażenia ośrodka oddechowego i naczynioruchowego.

Znieczulenie rdzeniowe:

• znosi kontrole układu autonomicznego nad naczyniami krwionośnymi,

• powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego,

• zapaść.

Inne działania niepożądane: wymioty, bóle i zawroty głowy, reakcje uczuleniowe.

Anestetyki lokalne - leki:

I. Estry alkoholi i aminoalkoholi pochodzenia naturalnego i syntetycznego.

1. Pochodne kwasu beznzoesowego

Kokaina, lek naturalny.

2. Pochodne PABA

Benzokaina (Benzocain, Anesthesinum)

Prokaina (Polocainum)

Oksybuprokaina (Oftan, Obucain - krople oczne)

Proiksymetakaina (Alcaine).

II. Amidy

1. pochodne kwasu 4-chinolinokarboksylowego

Cynchokaina (Percaina)

2. Pochodne 2,6-ksylidyny (anilidy)

Lidokaina (Ligonocainum)

Mepivakaina (Scandicain)

Ropivacaina (Haropin)

Bupivakaina (Marcain)

3. Leki o innej budowie

• Ethylis chloriolim (Elthylol)

• Mentol

• Analgetyki - leki przeciwbólowe

Ból

Objaw miejscowego uszkodzenia lub objaw choroby.

Ból spełnia pożyteczną role ostrzegawczą i ochronną.

Na bodźce bólowe jest wrażliwa cała powierzchnia skóry, błony śluzowe, liczne tkanki i narządy (wątroba i mózg są pozbawione receptorów bólowych).

Nieprzyjemne doznanie zmysłowe - powstaje gdy bodźce mechaniczne, chemiczne lub elektryczne przekroczą wartość graniczną: próg bólowy.

Czucie bólu - nocycepcja

Wyzwalanie bodźca bólowego, jego dalsze przewodzenie i przetwarzanie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.

Ze względu na etiologie i patofizologię wyróżnia się 3 rodzaje doznań bólowych:

1. Fizjologiczny ból z receptorów bólowych - fizjologiczny ból nocyceptywny.

2. Patofizjologiczny ból z receptorów bólowych - ból zapalny - uszkodzenie tkanek, proces zapalny.

3. Ból neuropatyczny - uszkodzenie nerwów w wyniku zmiażdżenia, ucisku (wypadniecie dysku), przecięcia (amputacja), zapalenia (półpasiec) lub zaburzeń metabolicznych (cukrzyca).

Co nas boli

Obszary promieniowania bólu z poszczególnych narządów.

Ból bywa odczuwalny nie tylko w tej części ciała, której schorzenie go wywołuje, ale także - albo nawet wyłącznie - poza nią.

W Polsce z powodu różnego rodzaju bólów cierpi 34 min osób. Polacy najczęściej skarżą się na bóle głowy (65 proc. wszystkich dolegliwości), kręgosłupa (43 proc.), reumatyzm (30%).

Analgetyki - leki przeciwbólowe

• analgetyki opioidowe - narkotyczne leki p/bólowe.

• analgetyki nieopioidowe - NLPZ (z działaniem przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym).

Leki przeciwbólowe opioidowe:

• leki przeciwbólowe działające w ośrodkowym układzie nerwowym.

Działanie farmakologiczne opioidów

Największe zagęszczenie receptorów opioidowych:

• układzie limbicznym,

• wzgórzu,

• podwzgórzu,

• ciele prążkowanym,

• śródmózgowiu,

• rdzeniu kręgowym.

Rozróżniamy następujące receptory opioidowe:

• mi: analgezja, depresja oddychania, zaburzenia regulacji temperatury, euforia, zobojętnienie, uzależnienie, zwężenie źrenic, bradykardia

• kappia: analgezja, uspokojenie, zwężenie źrenic, depresja oddychania, uzależnienie,

• sigma: dysforia, splątanie, halucynacje, wzrost napięcia mięśni, tachykardia (brak działania przeciwbólowego),

• delta: modulacja receptora mi, analgezja, depresja oddychania.

Opioidy wiążą się specyficznie z różnymi receptorami opioidowymi (opiatowymi)

Najważniejsze działania to:

• analgezja (działanie przeciwbólowe),

• sedacja (nadmierne uspokojenie ale bez amnezji),

• anksjoliza (redukcja/zmniejszenie leku),

• zmiana nastroju (euforia/dystrofia),

• depresja oddychania,

• działanie przeciwkaszlowe,

• nudności i wymioty,

• osłabienie motoryki przewodu pokarmowego),

• zwężenie źrenic,

• działanie diuretyczne.

Analgezja

Opioidy łagodzą lub znoszą ból, inne wrażenia jak dotyk, odczuwane wibracji.

Wzrok, słuch nie są upośledzone.

Ciągły, tępy ból znoszony jest lepiej niż ostry, nawracający (kolki) - odpowiednio duże dawki znoszą każdy ból.

Siła działania analgetycznego zależy od powinowactwa opioidów do receptorów opioidowych.

Wielokierunkowe działanie opioidowe, głównie niepożądane:

• wymioty,

• nudności,

• skurcz zwieraczy.

Zwężenie źrenic

Wszystkie opioidy powodują zwężenie źrenic wskutek pobudzającego wpływu na cześć wegetatywną jądra nerwu okołoruchowego.

Należy pamiętać, że źrenice rozszerzają się przy ciężkiej hipoksji.

Depresja oddychania

Wszystkie opioidy powodują depresje oddychania, prawdopodobnie wskutek bezpośredniego wpływu na ośrodek oddechowy w pniu mózgu.

Depresja oddychania jest zależna od dawki i narasta w miarę jej zwiększania.

Klinicznie objawia się:

- zmniejszeniem częstości oddechu.

Nudności i wymioty

Spowodowane są bezpośrednim pobudzeniem chemoreceptorów w polu najdalszym rdzenia kręgowego.

Zapobiec można podając prometazynę lub droperydol.

Drogi żółciowe

- ciśnienie w drogach żółciowych podnosi się wskutek skurczu zwieracza Oddiego, co powoduje zahamowanie wydzielania żółci.

Mięśniówka oskrzeli

• duże dawki wzmagają napięcie mięśni gładkich oskrzeli i opór w drogach oddechowych,

• u astmatyka opioidy mogą wyzwoli atak dychawicy.

Moczowody i pęcherz moczowy

• rośnie napięcie skurczów moczowodów.

Skóra

- naczynia skórne ulegają rozszerzeniu (skóra twarzy, szyi i górnej części klatki piersiowej staje się zaczerwieniona i ciepła).

Tolerancja i uzależnienie

• wielokrotne podawanie prowadzi do tolerancji i uzależnienie fizycznego,

Morfina - prototyp leków opioidowych

Najważniejszy z alkaloidów wchodzących w skład opium.

Została wyodrębniona w roku 1804. W stanie czystym jest białą substancją stałą, o gorzkim smaku, słabo rozpuszczalną w wodzie.

Ma działanie narkotyczne (odurzające, przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, przeciwbiegunkowe, działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Kilkunastokrotne użycie morfiny prowadzi do uzależnienia fizycznego, uzależnienie psychicznie występuje znacznie szybciej.

W medycynie używany jest:

• chlorowodorek morfiny, jako tabletki,

• siarczan morfiny, do iniekcji.

Stosuje się podskórnie, domięśniowo i doustne, rzadziej dożylnie, w postaci czopków doodbytniczych.

Krótki okres półtrwania - dawki morfiny należy często powtarza w celu utrzymania działania przeciwbólowego.

Opracowano tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu leku - zapewnią działanie przeciwbólowe do 12 godzin.

Mimo, iż istnieje wiele nowszych przeciwbólowych opioidów, morfina nadal jest stosowana w leczeniu bólu nowotworowego.

Preparaty morfiny:

• M-Esion,

• Morhini Sulfas,

• MST Continus,

• MSI,

• Morphinum hydrochioricum,

• Morphinum,

• Sevredol,

• Vendal retard.

Antidotum opioidowe - nalakson

Czysty antagonista opioidowy.

Ma duże powinowactwo do receptorów mi i kappa.

Można podawać dożylnie i domięśniowo.

Po podaniu dożylnym dawki 0,4-0,8 mg depresja oddechowa ustępuje w ciągu 1-2 min.

Ustępuje także działanie uspakajające i przeciwbólowe.

Dawka początkowa wynosi 1 µg//kg mc

Fentanyl

Pochodna fenyloetyloaminy, syntetyczny lek przeciwbólowy.

Podobnie jak morfina jest antagonistą receptorów opioidowych.

Działa znacznie 100-300 razy silniej przeciwbólowo od morfiny, czas działania jest krótszy.

Podawanie dawek lub duże dawki prowadzą do kumulacji.

Fentanyl jest dobrze rozpuszczalny w lipidach, mimo silnego wiązania z białkami krwi (70%) szybko przenika do mózgu i innych tkanek (zwłaszcza tłuszczowej).

W medycynie używany jest w formie:

• plastrów 25, 50, 100 µg/h (plastry zaczynają działa po 15 godzinach od przyklejenia i wtedy dopiero odpowiednio dawka dostaje się do krwi),

• ampułek 100 i 500 µg do iniekcji,

• lizaków (firmy Cephalon), w których znajduje się cytrynian fentanylu w dawkach od 200 do 1600 µg.

Analogi fentanylu:

• Alfentanyl - działa szybciej i krócej od fentanylu.

Tramadol

Przeciwbólowy syntetyczny lek opioidowy.

Antagonista receptorów opioidowych o działaniu niewybiórczym.

Tramadol

Lek jest dostępny w formie kapsułek, kropki doustnych, czopków doodbytniczych, roztworów do wstrzykiwań, tabletek powlekanych, musujących w systemie o przedłużonym uwalnianiu.

Tramadol - preparaty złożone:

Doreta (tramadol + paracetamol)

Primiza (tramadoil + paracetamol)

Zaldiar (tramadol + paracetamol)

Kodeina

Jest metylową pochodną morfiny i jest z niej otrzymywana.

Alkaloid fenantrenowy wchodzący w skład opium.

Działanie wykorzystywane w lecznictwie:

• przeciwbiegunkowe,

• przeciwkaszlowych w dawkach mniejszych.

Kodeina

Zazwyczaj wchodzi w skład złożonych leków przeciwbólowych.

Kodeina w lecznictwie

Stosowany jest fosforan kodeiny, który łatwo wchłania się z przew2odu pokarmowego.

Czas półtrwania wynosi 2 do 6 h.

W śladowych ilościach przechodzi do mleka matek karmiących.

Rzadziej od morfiny prowadzi do uzależnienia przeważnie po dłuższym podawaniu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne 9NLPZ, NSLPZ, NSAIDs

Niejednorodna grupa leków przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych.

Działanie NLPZ

Działanie NLPZ polega na hamowaniu aktywności enzymu cyklooksygenazy.

• Klasyczne NLPZ

• powodują blokowanie COX1 oraz COX2

• Nowoczesne NLP"

• mają coraz większe powinowactwo do COX2 i "oszczędzanie" COX1.

Efekty, niepożądane działania NLPZ w organizmie”:

1. Hamowanie COX-1:

• zaburzenie integralności śluzówki przewodu pokarmowego,

• zmniejszenie agregacji płytek,

• zaburzenie czynności nerek.

1. Hamowanie COX-2

• ograniczenie zapalenia,

• zaburzenie tworzenia kości,

• zaburzenie funkcji nerek.

Podział kliniczny NLPZ:

1. Kwas acetylosalicylowy ASA.

2. Klasyczne NLPZ - indometacyna, ibuprofen, ketaprofen, piroksikam.

3. Preferencyjne - meloksykam, nimesulid.

4. Selektywne - celekoksyb, refekoksyb,...

Objawy uboczne NLPZ mogą dotyczyć:

• przewodu pokarmowego,

• nerek,

• wątroby,

• układu oddechowego,

• układu krwiotwórczego,

• procesu hemostazy,

• układu krążenia.

Objawy uboczne ze strony układu pokarmowego:

• zapalenie przełyku,

• zapalenie błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy (często z nadżerkami),

• owrzodzenie żołądka i/lub dwunastnicy,

• uszkodzenie dolnego odcinka przewodu pokarmowego.

Poważne objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego:

• perforacja.

Klasyczne wskazania do stosowania NLPZ:

• zapalenie,

• ból,

• gorączka.

Rozszerzone wskazania do zastosowania NLPZ:

• działanie przeciwpłytkowe,

• prewencja przedwczesnego porodu,

• prewencja procesów nowotworowych jelita grubego,

• prewencja nowotworowej transformacji w rodzinnej polipowatości jelita grubego,

• prewencja zmian nowotworowych pęcherza moczowego,

• choroba Alzheimera.

Zasady stosowania NLPZ:

1. Jeden lek.

2. Zwiększanie dawek jednego leku do maksymalnych (a nie łączenie kilku NLPZ).

3. Kojarzenie NLPZ z lekami analgetycznymi (paracetamol, tramadol, opiaty).

4. Przestrzeganie przeciwwskazań.

5. Droga podania.

6. Prewencja powikłań.

Czynniki ryzyka:

• wiek powyżej 65 lat,

• choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie,

• przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego,

• jednoczesne stosowanie antykoagulantów i/lub glikokortykosteroidów,

• nadużywanie tytoniu i/lub alkoholu,

• alergie lekowe,

• współistniejące schorzenia "(nadciśnienie tętnicze, niewydolność krążenia).

Zasady kwalifikowania pacjentów do leczenia starymi lub nowymi lekami z grupy NLPZ - wskazania do leczenia:

Ocena obecności czynników ryzyka - ilość czynników ryzyka:

≥ 2:

1. Inhibitory COX2

2. Klasyczne NLPZ + PPI (np. pantoprazol 20 mg jeden raz dziennie)

0-1:

1. Klasyczne NLPZ.

2. Ew. klasyczne NLPZ + PPI (np. pantoprazol 20 mg jeden raz dziennie.

UWAGA!!!

NLPZ są to leki objawowe.

Nie działają przyczynowo!

Zastosowanie NLPZ:

Stosowane objawowo w zwalczaniu gorączki, bólów o różnym pochodzeniu o małym lub średnim nasileniu oraz w hamowaniu powstawania stanu zapalnego.

Poszczególne leki należące do tej szerokiej grupy różnią sie profilem działania.

Kwas acetylosalicylowy (ASA) działa silnie zarówno przeciwzapalnie jak i przeciwbólowo.

Paracetamol - ma silniej zaznaczone działanie przeciwbólowe, a bardzo słabo działa przeciwzapalnie. Lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

W odróżnieniu od leków przeciwbólowych z grupy NLPZ wykazuje tylko bardzo słabe działanie przeciwzapalne i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi.

Stosowany u osób dorosłych oraz dzieci.

Dostępny w postaci tabletek, czopków oraz syropów dla dzieci.

Wskazania: bóle mięśni, stawów, kości, zębów, nerwobóle, bóle pleców, barku i głowy, ból miesiączkowy, oraz stany gorączkowe, a także ból po zabiegach stomatologicznych i chirurgicznych.

Preparaty paracetamolu:

• Acenol,

• Apap,

• Calpol,

• Codipar,

• Efferalgan,

• Gemipar.

Kwas salicylowy i jego estry:

• Kwas acetylosalicylowy (aspiryna, ASA),

• Salicylan sodu,

• Salicylan choliny,

• Amid kwasu salicylowego,

• Kwas 5-aminosalicylowy – mesalazyna.

Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy prostaglandyny PGE2, prostacykliny PGI2, tromboksanu A2 oraz leukotrienu B4. Ponadto bierze udział w hamowaniu reakcji utleniania w błonie śluzowej okreżnicy.

Wskazania: wrzodziejące zapalenie jelita grubego o przebiegu łagodnym i umiarkowanym, choroba Leśniowskiego-Crohna.

Kwasy fenylooctowe - diklofenak:

Hamuje w większym stopniu COX1, odpowiedzialną za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne w przewodzie pokarmowym i nerkach niż COX-2, odpowiedzialną za syntezę prostaglandyn pozapalnych w miejscu zapalenia.

Wskazania: w reumatoidalnym zapaleniu stawów i innych chorobach układowych tkanki łącznej, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, w ataku dny moczanowej, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych kręgosłupa.

Dostępne preparaty: Diclac Lipogel, DicloDuo, Diclofenac, Difadol, Voltaren, Dicloratio.

Karbocykliczne i heterocykliczne kwasy octowe-indometacyna:

Wskazania kliniczne stosowania obejmują:

• zamykanie przewodu tętniczego Botalla

• retinopatia wcześniaków,

• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa,

• reumatoidalne zapalenie stawów,

• dna moczanowa,

• młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów,

• choroba zwyrodnieniowa stawów,

• łuszczycowe zapalenie stawów.

Kwasy arylopropionowe - ibuprofen, naproksen, ketoprofen.

Ibuprofen:

• zmniejsza obrzęk,

• poprawia ruchomość stawów,

• usuwa uczucie zdrętwienia w stawach,

• hamuje agregacje płytek krwi,

• zmniejsza krzepliwość krwi.

Wskazania:

• lek przeciwbólowy (łagodne i średnie bóle) i przeciwzapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa i innych chorobach reumatycznych,

• w leczeniu zmian pourazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych,

• w innych stanach bólowych: bóle głowy, zębów, miesiączkowe

• w gorączce.

Przykładowe preparaty handlowe ibuprofenu:

Preparaty proste:

• Bollinet,

• Brufen,

• Ibalgin,

• Ibufen,

• Ibum.

Preparaty złożone:

• Acatar zatoki,

• Ibuprom zatoki,

• Modafen,

• Nurofen Plus.

Naproksen:

Stosowany jest do uśmierzania bólu, a także przy leczeniu stanów zapalnych takich jak: zapalenia tkanek miękkich, zapalenia mięśni, bóle menstruacyjne, reumatyzm, osteoporoza, artretyzm.

Działa długofalowo.

Stosowany w formie tabletek.

Ketaprofen:

Wykazuje silne działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe.

Wskazania: jest stosowany w leczeniu objawowym zmian zapalnych i zwyrodnieniowych w schorzeniach reumatycznych, w łagodzeniu niektórych zespołów bólowych.

Dostępne preparaty:

• Bi-Profenid,

• Fastum,

• Ketonal,

• Ketaprofen,

• Ketores,

• Ketospray,

• Profenid,

• Ketoprom.

Kwasy fenamowe:

• kwas menfenamowy,

• kwas flufenamowy.

Pirazolony:

• Propyfenazol,

• Metamizol,

• Fenylbutazon.

Oksykamy:

• Piroksykam,

• Izoksykam.

Związki nie będące kwasami karboksylowymi:

• Nabumeton,

• Nimesulid.

Drabina analgetyczna:

III stopień - silne opioidy - +/- leki nieopioidowe, +/- leki wspomagające.

II stopień - słabe opioidy - +/- leki nieopioidowe, +/- leki wspomagające.

Tramadol, kodeina.

I stopień - analgetyki nieopioidowe, +/- leki wspomagające.

NLPZ Paracetamol (ból słaby, umiarkowany).

Interakcje leków z żywnością

Działania niepożądane leków mogą wiązać sie z:

• cechami danego leku,

• interakcjami z innymi lekami,

• interakcjami ze składnikami żywności,

• cechami osobniczymi chorego:

• szybkość metabolizmu (determinowana genetycznie),

• choroby nerek i wątroby,

• choroby gorączkowe (i inne).

• innymi czynnikami: alkohol, palenie tytoniu.

W ostatnich latach zwraca sie większą uwagę na ważną role żywności i sposób żywienia w procesie farmakoterapii.

Wykazano, że wiele powikłań farmakoterapii związanych jest z niekorzystnym działaniem żywności.

Przykłady interakcji (żywność - lek):

• wchłanianie - zmniejszenie wchłaniania (zmniejszenie stężenia leku we krwi o 50-70 % i skuteczności jego działania).

Leki:

• antydepresyjne: amitryptylina, imipramina

• naparstnica 9Diagoxin, Bemecor)

Składnik pokarmowy:

• błonnik pokarmowy (otręby, płatki owsiane).

Leki:

• antybiotyki: tetraacyklina, fluorochinolony

Składnik pokarmowy:

• wapń (mleko, produkty mleczne).

Leki:

• fenytoina (Phenytoinum, Epanutin)

Składnik pokarmowy:

• skrobia kukurydziana (kazeiniany)

Leki:

• preparaty żelaza (Hemofer, Ascofer)

Składnik pokarmowy:

• herbata (taniny).

Biofosfoniany - leki stosowane w schorzeniach kości (osteoporoza):

• Clodronic acid BIO - spadek o 31% (1/2 h przed posiłkiem),

• Clodronic acid BIO - spadek o 90% (z posiłkiem)

• Clodronic acid BIO - spadek o 66 % (do 2 h po posiłku).

W ciągu 2 h po przyjęciu leku nie należy spożywać pokarmu:

• bogatego w wapń

• witamin z mikroelementami,

• leków zobojętniających kwas solny soku żołądkowego, które zawierają: żelazo, magnez, aluminium, wapń.

Biodostępność:

• furosemid (diuretyk - nadmierne ciśnienie, retencja) po spożyciu posiłku obniża sie o 16-45 %

• zafirlukastum (ACCOLATE - astma oskrzelowa) - posiłek obniża o 40%.

Hormony tarczycy np. Levothyroxine powinny by zażywane na 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku.

Nieliczne przypadki zaleca sie stosować po posiłku ze względu na ich miejscowe działanie bądź np. lepszą rozpuszczalność w tłuszczach i w związku z tym lepszą wchłanialność z przewodu pokarmowego.

Leki przeciwgrzybicze - skutek: bóle głowy, kaszel, zmiany skórne.

Leki przecipasożytnicze - skutek: suchość śluzówek, bezsenność.

Metabolizm

Wybrane izomery cytochromu 450 i ich funkcje:

Cyp3A (3,4,5) - flawonoidy i furanokumaryny soku grejpfrutowego hamują czynności tego enzymu (niebezpieczny jest składnik dihydroksybergotamina).

Popijanie leku sokiem grejpfrutowym powoduje interakcje:

np. sok grejpfrutowy + lek p/histaminowy:

• komorowe zaburzenie rytmu serca.