Wykład 6 6. 11. 2009

METODY DOZOWANIA LEKÓW

1. Metoda transdermalna

• lek dozowany wnika przez skórę do układu krwionośnego

• systemy tradycyjne: maści, kremy, zawiesiny leków

• systemy nowoczesne: plastry z lekiem

• zalety systemów transdermalnych: efektywne, systematyczne dozowanie leku, wygodne w stosowaniu

a) systemy transdermalne oparte na membranie o laminarnej powierzchni

• powierzchniowa warstwa z PE, PP, PET

• zbiornik leku: olej mineralny, poliizobutylen

• polimerowa matryca: PP, PVC, PAN, polisilikon

• warstwa adhezyjna

• warstwa ochronna

b) monolityczne systemy transdermalne

• lek jest w postaci kryształków, powoli rozpuszcza się w rezerwuarze polimerwoym

• rozpuszczalność leku w polimerowej matrycy kontroluje szybkość uwalnainia leku

Niedogodności systemów transdermalnych

• epiderma hydrofilowa

• główne drogi wnikania leku przez pory, mała powierzchnia porów dlatego słabe wnikanie

• niska przepuszczalność leków przez skórę (martwy naskórek stratum corneum stanowi hydrofobową barier 10-15 um

• leki przyczepiające się do skóry - desoprpcja jest wtedy etapem limitującym szybkość dozowania leku

• reakcje alert na materiał systemu - warstwę adhezyjną

• zablokowanie niektórych procesów skóry

Metody polepszenia przenikania leku przez skórę

• oddziaływanie osłonowe tradycyjne

• kremy woda/olej + lipidy (amfifile)

• jonoforeza - terapia jonami, metoda polegająca na wprowadzaniu jonów (cząstek obdarzonych ładunkiem elektrycznym) do organizmu przez skórę lub śluzówkę przy pomocy odpowiedniego urządzenia wytwarzającego niewielkiego pola elektryczne.

• nakłuwanie mikroigłami, aby pokonać martwą warstwę hydrofobową naskórka

• stosowanie ultradźwięków

Macloflux - transdermal technology.

Transdermalna technologia wprowadziła cienkie tytanowe osłony z precyzyjnymi mikronakłuwaczami, które przechodzą przez martwą warstwę skóry i powodują powstanie wygodnej drogi do administracji leku nawet makrocząsteczek. Umożliwia opcję opłaszczenia na sucho leku na powierzchni mikronakłuwaczy i wprowadzenie leku do organizmu poprzez skórę w postaci bolusa lub użycie rezerwuaru z lekiem.

Zalety systemów transdermalnych

• redukcja efektu I przejścia - skokowy wzrost stężenia leku

• w miarę stabilne dozowanie leków

• nieinwazyjność

• małe efekty uboczne płynące z postaci leku

• w każdej chwili można zaprzestać stosowanie

Współczynnik przepuszczalności - podstawowy czynnik w uwalnianiu leków

Transport = przepływ

P*A*(Cd-Cr) [mg/cm²/s]

Współczynnik przepuszczalności

P = D*K/h (cm/sec)

A - powierzchnia plastra

D - dyfuzyjność leku w membranie/skórze

K - współczynnik podziału (plaster/skóra)

Cd - stężenie donorowe (plaster)

Cr - stężenie receptorowe (skóra)

h - grubość membrany (skóry)

donor =plaster

receptor = skóra

Wymagania dla leku w TDD

• dawka dzienna mniej niż 20mg/dobę

• T_0,5 mniej niż 10h

• Ciężar cząsteczkowy mniejszy niż 500Da

• Niska temperatura topnienia mniej niż 200oC

• Zdolność przenikania przez skórę

• Rozpuszczalność w lipidach (współczynnik podziału Log P 1-4)

• Profil toksykologiczny (nie może powodować stanów zapalnych i uszkodzeń skóry)

Rodzaje TDD

• Membranowy (rezerwuar z lekiem)

• matrycowy: wielo lub jednopłaszczowe (lek w warstwie adhezyjnej)

Porównanie obu systemów

MATRYCOWY	MEMBRANOWY
Uproszczona konstrukcja plastra	Skomplikowana konstrukcja plastra
Skomplikowany model uwalniania	Uproszczony model uwalnainia
Uwalnianie kontrolowane przez skórę	Uwalnianie kontrolowane przez membranę
Cienka konstrukcja	Wielowarstwowa konstrukcja
Możliwość dozowania niskich dawek, lecz nie większych	Możliwość dozowania większych dawek

Rozwój TDD

• stosowanie materiałów redukujących negatywne reakcje skóry na zastosowane materiały konstrukcyjne plastra

• stosowanie materiałów zwiększających adhezyjność lecz bez odczynów zapalnych, umożliwiających oddychanie skóry w miejscu plastra

• dozowanie leków o dużych masach cząsteczkowych

• projektowanie plastrów o różnych profilach uwalniania leków

2. Koloidalne systemy administracji leku

• sferyczne cząstki polimerów lub lipidów z dyspergowanymi, zaadsorbowanymi, kowalencyjnie połączonymi lub zakapsułkowanymi substancjami terapeutycznymi

• przykłady: nanosfery, mikrosfery, mikrokapsułki, liposomy, nanokapsułki

Drogi dozowania

- doustna - uwalniany lek jest adsorbowany w jelitach

• zalety: - akceptowana przez pacjentów metoda konwencjonalna dozowania leku

• wady - krótki czas działania leku

- możliwość interakcji z pokarmem - zmiana skuteczności

- wstrzyknięcie podskórne - fagocytoza dla cząstek mniejszych niż 10 um, a większe niż 30 um zbierają się w miejscu wstrzyknięcia

• zalety - wprowadzany lek z pominięciem układu pokarmowego

• wady - słaba migracja leku do miejsca działania

- możliwość powstania stanu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia

- podanie dożylne - regularna cyrkulacja dla cząstek mniejszych niż 4um, oddziaływanie z RES

• zalety -- wprowadzany lek z pominięciem układu pokarmowego

• wady - krótki czas cyrkulacji

- fagocytoza w wątrobie, płucach

Rodzaje:

• nanosfery 10nm-1um

• mikrosfery 1-10um - lek jest zdyspergowany w matrycy lub opłaszczony na niej

Metody otrzymywania mikrosfer/nanosfer

1. Polimeryzacja emulsyjna z dyspergowanym lekiem

• środowisko reakcji wodne lub organiczne zależne od rodzaju polimeru i leku

• przykłady:

• poliakryloamid/przeciwciała szczepionek

• biodegradowalny polialkilocyjanoakrylan/doksorubicyna

• PMMA/przeciwciała szczepionek

2. Emulsyfikacja polimeru i leku

• gotowy polimer hydrofobowy rozpuszcza się w lotnym rozpuszczalniku (chloroform, chlorek metylenu, octan etylu)

• organiczny roztwór mieszamy z roztworem wodnym, do uzyskanej emulsji dodajemy środek powierzchniowo czynny i stabilizator emulsji (PAV) - dla wytworzenia emulsji

• lek wprowadzamy do fazy organicznej (jeśli jest lipofilny) lub do fazy wodnej (jeśli jest hydrofilowy)

• nanocząstki otrzymujemy poprzez odparowanie rozpuszczalnika organicznego lub drogą precypitacji poprzez rozciennczanie z wodą.

• suszenie, sterylizacja, przechowywanie

• stosowane polimery:

• PLA

• PLAGA

• PHB

• PCL

• Poliortoestry (czułe na kwasowość układu)

Czynniki wpływające na szybkość uwalniania leków / szybkość degradacji mikro/nanosfer:

• ciężar cząsteczkowy polimeru

• krystaliczność/amorficzność materiału polimerowego

• średnica cząstek

• możliwość wchłaniania wody (pęcznienie, rozpuszczanie)

• temperatura zeszklenia polimeru Tg

• wpływ pH środowiska na degradację polimeru

Metody otrzymywania nanokapsułek/mikrokapsułek

1. Polikondensacja na granicy faz prowadząca do poliamidów

1. dichlorek kwasowy + lek w fazie olejowej (organicznej)

2. diamina w fazie wodnej

3. utworzenie emulsji

4. monomer migruje do granicy faz olej/woda i polimeryzuje na drodze kondensacji zamykając lek

5. trichlorki kwasowe i triaminy dodaje się aby uzyskać układ zsieciowany

NH₂-R -NH₂ + R`(COCl<sub>2­</sub>) (COCl<sub>2­</sub>) -R`-CONH -R- NH₂ + HCl

2. Koacerwacja na granicy faz

1. polimer A przeznaczony do enkapsulacji rozpuszczamy w fazie organicznej

2. cząstki leku dodajemy do fazy organicznej (gdy lek jest nierozpuszczalny w fazie organicznej - powstaje suspensja leku)

3. do suspensji dodajemy polimer B (lub inny nierozpuszczalnik) nierozpuszczalny w fazie z pierwszym, co powoduje separacje faz

4. polimer A ulega wytrąceniu na powierzchni cząsteczek leku formując kapsułkę

3. Koacerwacja złożona

1. przygotowanie dwóch roztworów polielektrolitów o przeciwnych ładunkach A i B

2. dodanie do jednego z nich leku, - powstaje dyspersja leku w roztworze polielektrolitowym A

3. zmieszanie roztworów A i B - zachodzi kompleksowanie i wytrącanie cząsteczek polielektrolitów na cząsteczkach leku np. żelatyna + guma arabska

4. Wielopłaszczyznowe (wielowarstwowe) polielektrolity

1. przygotowanie roztworów polielektrolitów A i B o przeciwnych ładunkach

2. kompleksujemy na przemian polielektrolity:

A + B = AB

AB + A = ABA

ABA + B = ABAB

3. na końcu dodajemy polielektrolitu z lekiem

4. tworzy się wielopłaszczyznowa (multipłaszczyznowa) polielektrolitowa warstwa zawierająca cząsteczki leku

LIPOSOMY (polimerosomy, amfifilne)

• lek zamkniety w sferycznej podójnej warstweilipidowej

• metoda otrzymywania:

1. utworzenie emulsji o/w

w warstwie wodnej - lek, w warstwie organicznej - lotny rozpuszczalnik

2. odparowanie organicznego rozpuszczalnika - cząsteczki lipidów ustawiają się wokół wodnych mikrokropel tworząc pecherzyki

3. SONIFIKACJA - konwersja do uporządkowanych lamelarnych struktur

4. NANOFILTRACJA - w celu uzyskania kontrolowanej dystrybucji wymiaru otrzymywanych liposomów

Metody otrzymywania polimerosomów:

1. Metoda otrzymywania z cienkiej warstwy - otrzymuje się mltimelarne pęcherzyki

2. Odparowanie pęcherzyków metodą odwróconej fazy. Metoda otrzymywania dużych unilamelarnych, oligomelarnych, multimelarnych pęcherzyków.

3. Mrożenie i topnienie multimelarnych pęcherzyków. Metoda otrzymywania multimelarnych polimerosomów - odparowanie w ciekłym azocie i topnienie w wodzie lub rozpuszczalniku hydrofobowym (40C). Na końcu otrzymane polimerosomy przechowuje się w temperaturze pokojowej do stabilizacji dwuwarstwy.

4. Dehydratacja, rehydratacja pęcherzyków. Multilamelarne polimerosomy otrzymane w metodzie 1,2, lub 3 poddaje się liofilizacji. Otrzymany liofilzoway produkt zostaje rozproszony w warstwie wodnej (hydrofobowej) i tworzą się oligolamelarne lub multilamelarne polimerosomy.

5. Pęcherzyki otrzymywane metodą wytłaczania. Pęcherzyki o podobnych wymiarach (niska dystrybucja wymiaru) otrzymywane w wyniku wytłaczania multilamelarnych polimerosomow poprzez membranę poliwęglanową o roznych wymiarach porów (50-400m). Najczęściej 10 cykli wystarcza do otrzymania homogenicznej formulacji o takim samym wymiarze pęcherzyków.

6. Metoda napełniania przy pomocy pH gradientu. Ta metoda używana jest do napełniania pęcherzyków polimerosomów lekami posiadającymi możliwosc jonizacji. Oparta jesto tworzenie się pH gradientu pomiędzy wewen. Warstwą wodną lizosomalną fazą a zewn. Środowiskiem hydrofobowym.

Zalety:

a). niska toksyczność

b). wysoka wydajność transfekcji

c). mogą przenikać przez błony komórkowe

Wady:

1. Krótki czas cyrkulacji w wyniku fagocytozy (nie zdobędą celu):
   Metody wydłużenia czasu cyrkulacji : zmniejszenie wymiarów, zwiększenie sztywności…….

2. Niestabilność liposomów (niska stabilność mechaniczna, łatwa hydroliza)

- fosfolipidy łatwo hydrolizują

- otwarcie wiązań estrowych

- wymywanie leku

3. Niedogodność procesu formowania liposomów - wpływ rozpuszczalnika, temperatury, sił mechanicznych.

4. Po wprowadzeniu do organizmu In vivi zmienne pH powoduje zmiany w strukturze podwójnej warstwy lipidowej.

Nowe zastosowania

1. Zastosowanie systemów uwalniania leków oparte o technologię cząsteczek nanomagnetycznych (Licencja Nanoset, LLC)

2. Obecnie są stosowane jako obrazowanie MR, jako czynniki kontrastowe

Zasada działania

1. Przyłączenie leku do nanomagnetyczngo materiału, który reaguje na zewn.przyłożone pole elektryczne.

2. Właściwości materiału muszą spełniać odpowiednie warunki jako systemy uwalniania leków

Kierunkowy transport do określonych specyficznych miejsc w organizmie.

Możliwa weryfikacja ich położenia przy pomocy MRI

Aktywacja transportu w limitowanym obszarze na zjadanie.

POWIERZCHNIOWA ELUCJA STEROWANA

TNT (Tergeted Nano Therapeutics) system atakuje raka 3 stopniowo :

1. Pacjent otrzymuje prostą infuzję zawierająca tryliony biocząstek, magnetycznych nanosfer powiązanych z p/c przeciw nowotworom

2. Bioczastki poprzez układ krwionośny migrują w okolice nowotworu i akumulują się w wyniku oddziaływania Ag-p/c.

3. Włączone jest odpowiednie pole magnetyczne w obszarze nowotworu i następuje koncentracja magnetycznych cząstek. Pole magnetyczne powoduje wzrost temperatury bioczastek, zabicie kom. rakowych w ciągu kilku minut.

Guided Drug Delivery - kierowane uwalnianie leków:

1. Nowotwór lity.

2. Użycie magnetycznego pola do koncentracji cząstek

3. Modulacja pola aby uwolnić lek z czastek.

---