Wytwarzanie leczniczych produktów roślinnych.
Badania kliniczne leczniczych produktów roślinnych.
1.Wymagania dla produktów leczniczych roślinnych:
- ustawa Prawo Farmaceutyczne
- rozporządzenie Ministra Zdrowia
- dyrektywy
- GMP
- Farmakopea Europejska, Farmakopea Polska, Farmakopee państw członkowskich UE, Farmakopee państw członkowskich EFTA
- Wytyczne WHO
2. Jakość leczniczych produktów roślinnych:
- substancja czynna roślinna (roślinne materiały wyjściowe, tożsamość, czystość składników, markerów, trwałość)
- wytwarzanie - powtarzalność procesów GMP, GACP
- produkt leczniczy roślinny (powtarzalność składu substancji pomocniczych, tożsamość, funkcje, dobór, dawka np. środka konserwującego)
- jakość postaci leku
- metody analityczne (aktualne, odpowiednie do potwierdzenia jakości - walidowane)
3. Standaryzacja:
a) wyznaczenie powtarzalnej farmaceutycznie jakości przez porównanie produktu z substancja referencyjną
b)określenie minimalnej zawartości jednego lub kilku związków lub grupy związków
4. Rodzaje standaryzowanych ekstraktów:
a)typ A - standaryzacja na jeden aktywny składnik lub grupę aktywnych związków, np. Digitalis folium, Belladonnae folium
b)typ B - standaryzacja na składnik ekstraktu …
5. GMP w wytwarzaniu produktów leczniczych roślinnych:
a)Dobra Praktyka Upraw i Zbiorów (GACP) - Europejska Agencja Leków (uprawa i zbiór ze stanu naturalnego i plantacji roślin; cięcie i suszenie roślin)
b)GMP:
- tłoczenie i destylacja
- rozdrabnianie, przetwarzanie wydzielin, ekstrakcje substancji roślinnych, frakcjonowanie, oczyszczanie …
6. Wytwórca musi zapewnić, że czynności są prowadzone zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu/rejestracją produktu.
7. Materiały wyjściowe do produkcji produktów leczniczych roślinnych:
a)Substancja roślinna - Wytwórca: Dane o jakości substancji roślinnej; Dane o produkcji rolniczej; Selekcja nasion, warunki uprawy i zbioru.
b)Przetwór roślinny: Klasyfikacja materiałów roślinnych wg GMP, substancja czynna, produkt pośredni, produkt końcowy zależą od wytwórcy posiadającego zezwolenie na wytwarzanie
8. Dokumentacja:
Specyfikacja materiału wyjściowego
a)dokumentacja o używaniu materiału wyjściowego wytworzonego zgodnie z GMP i dokumentacją rejestracyjną
b)dokumentacja powtarzająca audyt u dostawców materiału wyjściowego pochodzenia roślinnego przeprowadzonym przez wytwórcę lub w jego imieniu
9. Audyt - ocena danej osoby, organizacji, systemu, procesu, projektu lub produktu. Audyt jest przeprowadzany w celu upewnienia się co do prawdziwości i rzetelności informacji, a także oceny systemu kontroli wewnętrznej (wikipedia)
10. Instrukcja przetwarzania:
czyszczenie, suszenie
rozdrabnianie i przesiewanie
opracowanie pisemnych instrukcji i zapisów zapewniających o dokładnym przebadaniu każdego pojemnika substancji roślinnej w celu wykrycia zafałszowania/zmiany innych składników lub obecności substancji obcej (szkło, piasek, metal, sierść itp.)
powinny opisywać prewencyjne przesiewanie lub inne metody usuwania szkodliwych substancji obcych i właściwe procedury czyszczenia/sortowania materiałów przed magazynowaniem zwolnionej substancji roślinnej lub przed rozpoczęciem wytwarzania
instrukcje w zakresie produkcji powinny zawierać dane dotyczące m.in. rozpuszczalnika, czasu i temperatury ekstrakcji …
11. Źródła leczniczego surowca roślinnego:
stanowiska naturalne
kontrolowane uprawy
- kwiat (flos)
- kwiatostan (inflorescentia)
- ziele (herba)
- liść (folium)
- korzeń (radix)
- kłącze (rhizoma)
- owoc nasienie (fructus)
- różne (plecha, przetrwalniki grzybów itd.)
12. Farmakopea Polska VI (2002) ok. 50 gatunków roślin leczniczych
Farmakopea Królestwa Polskiego (1817) ok. 300 gatunków roślin leczniczych
13. Krajowe (rodzime) gatunki roślin leczniczych:
Ok. 400 gatunków w tym wykorzystywane w medycynie ludowej
Ok. 120 jako rośliny zielarskie (przemysł zielarski)
Ok. 50 gatunków farmakopealnych roślin leczniczych
14. Gatunki rzadkie: arnika górska, miłek wiosenny, rutnica lekarska (3)
15. Gatunki stosunkowo częste w niektórych regionach: m.in. arcydziegiel litwor, centuria pospolita, mącznica lekarska (11)
15. Warunki zbioru substancji roślinnych ze stanowisk naturalnych
Zbiór ze stanowisk naturalnych
Stanowiska ekologicznie czyste - nie w pobliżu dróg i obiektów przemysłowych
16. Drogi pozyskiwania surowców zielarskich (tendencje):
firmy zajmujące się skupem i konfekcjonowaniem ziół jako dostawy dla przemysłu
umowy …
własne plantacje, np. Labofarm, …
17. Badania aktywności farmakologicznej ekstraktów roślinnych:
a)badania w warunkach in vitro
badania aktywności enzymatycznej (efekty hamujące aktywność enzymatyczną)
badania na liniach komórkowych - aktywność przeciwnowotworowa, właściwości hepatoprotekcyjne
badania aktywności przeciwdrobnoustrojowej (np. test wczesnej indukcji antygenowej)
b) badania w warunkach in vivo (aktywność przeciwnowotworowa, właściwości przeciwzapalne, aktywność przeciwbólowa)
c) badania w warunkach ex vivo (izolowane narządy) - aktywność spazmolityczna
d)badania kliniczne - „O jakości leku decyduje ostatecznie efekt kliniczny, terapeutyczny. Nie efekt farmakologiczny lecz efekt kliniczny.”
18. Badania kliniczne - badania produktu leczniczego z udziałem ludzi w celu określenia jego bezpieczeństwa i skuteczności. Obejmują one:
ustalenie lub weryfikacje działania klinicznego, farmakologicznego i/lub farmakodynamicznego
identyfikacja skutków niepożądanych danego produktu
badanie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku
19. Badania randonizowane, z podwójnie ślepą próbą, wobec placebo lub leku referencyjnego, poddane analizie statystycznej.
20. Badania kliniczne:
a)przegląd systematyczny - wszystkie przeprowadzone i opublikowane badania kliniczne leku
b)meta analiza - wiarygodne badania kliniczne o wysokiej jakości, 3 kryteria spośród 5 wg skali Jadad:
jest opisane jako randonizowane
jest opisane jako podwójnie zaślepione
podaje liczbę i powody wycofania pacjentów z badań w jakiejkolwiek grupie (badawczej czy kontrolnej)
opisuje metodę tworzenia sekwencji randomizacji i metoda ta jest odpowiednia (np. generowanie komputerowe)
opisuje metodę podwójnego zaślepienia i jest ona odpowiednia
21.Największą liczbą przeprowadzonych metaanaliz badań klinicznych wysokiej jakości wyróżniają się:
liść miłorzębu japońskiego
ziele dziurawca zwyczajnego
cebula czosnku
22. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wyciągów z liścia miłorzębu japońskiego udowodniono zaburzeniami układu krążenia:
w terapii zespołów otępiennych, w tym choroba Alzheimera w stanach łagodnym i umiarkowanym
w chromaniu przestankowym będącym objawem niedokrwienia kończyn dolnych
w leczeniu „szumu w uszach”
23. Ekstrakt z ziela dziurawca zwyczajnego standaryzowany na zawartość hiperycyny wchodzący w skład m.in. Deprim, Remotive:
skuteczniejszy w porównaniu do placebo
porównywalnie skuteczny w stosunku do syntetycznych standardowych leków przeciwdepresyjnych przy większym bezpieczeństwie stosowania w krótkotrwałym (4-6 tygodni) leczeniu depresji o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu
24. Metaanalizy badań cebuli czosnku potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w profilaktyce i leczeniu chorób układu krążenia w stosunku do placebo:
zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w surowicy krwi
zmniejsza poziom triglicerydów
25. Surowce roślinne, dla których skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono metaanalizą:
kwiatostan głogu - ekstrakt w terapii wspomagającej leczenie konwencjonalne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca
kłącze imbiru - jako środek w leczeniu przypadłości (mdłości i wymiotów) towarzyszących ciąży
liść bluszczu - suchy wyciąg jako lek regulujący funkcje układu oddechowego u dzieci chorych na przewlekłą astmę
26. Do surowców i wyprodukowanych z nich preparatów roślinnych stosowanych w lecznictwie bez potwierdzonej skuteczności należą m.in.:
korzeń kozłka
kłącze pluskwicy europejskiej
ziele jeżówki purpurowej
nasiona kasztanowca
owoc ostropestu plamistego
Brak dowodów nie jest tym samym co dowody o nieskuteczności działania danej substancji leczniczej.
4