ANTYBIOTYKI I ANTYBIOTYKOTERAPIA

1. Odkrycie pierwszego antybiotyku (penicyliny)-> Alexander Fleming 1929r.

2. Antybiotyk- substancja pochodzenia biologicznego, która w małych ilościach hamuje wzrost innych drobnoustrojów.

3. Chemioterapeutyk- substancja o aktywności przeciwdrobnoustrojowej, uzyskana na drodze chemicznej, nie posiadająca naturalnego wzorca w przyrodzie ( np. sulfonamidy, chinoliny, nitrofurany, nitroimidoizole ).

4. Właściwości antybiotyków:

- substancje naturalne, biologicznie czynne;

- wydzielane przez mikroorganizmy (grzyby, bakterie);

- zwykle pochodzenia organicznego, z modyfikacją w celu podwyższenia „siły” działania;

- działają na strukturę drobnoustrojów, ale nie działają na struktury gospodarza;

- stosowane w celu wyeliminowania patogennego dla organizmu gospodarza drobnoustroju.

5. Wprowadzanie do antybiotykoterapii- pożądane cechy antybiotyku:

- powinien wykazywać toksyczność wybiórczą (lek powinien być szkodliwy dla patogenu a nieszkodliwy dla gospodarza);

- nie powinien działać toksycznie po podaniu sumarycznej dawki leczniczej, czyli po przeprowadzeniu pełnego leczenia;

- nie powinien działać alergizująco i anafilaktycznie na pacjenta;

- musi być chemicznie trwały ( jak najdłużej zachować swoje właściwości) i powinien nadawać się do przechowywania w powszechnie dostępnych warunkach (lodówka) pod postacią proszku lub roztworu;

- powinien być tani;

- nie powinien łączyć się z białkami krwi w sposób obniżający jego skuteczność;

- nie powinien wywoływać oporności bakterii na swoje działanie;

- nie powinien ulegać degradacji w organizmie pacjenta do związków toksycznych;

- powinien dobrze rozpuszczać się w wodzie, roztworach soli, w soku żołądkowym i jelitowym oraz w płynach tkankowych. Należy zwrócić uwagę na przenikalność antybiotyku przez układ pokarmowy do tkanek do płynu mózgowo- rdzeniowego do żółci, moczu, mleka matki karmiącej.

6. Pochodzenie:

• Naturalne- metabolity pleśni, grzybów, bakterii (promieniowców), np. penicylina benzylowa, streptomycyna;

• Półsyntetyczne- produktem wyjściowym jest naturalny antybiotyk poddany modyfikacji, np. ampicylina, cefatoksym;

• Syntetyczne- powstają w wyniku pełnej syntezy, odtworzenie naturalnej struktury antybiotyku, np. aztreonon.

7. Efekt działania antybiotyków i chemioterapeutyków:

1. Bakteriobójczy:

- zależy od maksymalnego stężenia (aminoglikozydy, chinoliny).

- zależy od czasu działania w którym stężenie przekracza wartość MIC (beta- laktamy)

2. Bakteriostatyczny (makrolity, tetracykliny, linkozamidy, ketolidy, chloramfenikol, sulfonamidy).

8. Zakres działania antybiotyków i chemioterapeutyków:

• Wąskie spektrum (ograniczone do określonych grup drobnoustrojów, np. penicylina, wankormycyna);

• Szerokie spektrum ( obejmuje bakterie Gram (+) i (-), beztlenowe, atypowe, np. chinoliny, cefalosporyny, karbapenemy).

9. Definicje:

• MIC (minima inhibitory concentration)

- miara aktywności bakteriostatycznej antybiotyku;

- najmniejsze stężenie antybiotyku (w µg/l lub mg/l) hamujące wzrost drobnoustrojów i zatrzymanie procesów życiowych bakterii, przy określonej gęstości i w określonym czasie.

• MBC- miara aktywności bakteriobójczej antybiotyku- najmniejsze stężenie bakteriobójcze (w µg/l lub mg/l) tj. stężenie antybiotyku, przy którym ginie 99,9% kom. Bakterii.

• Preparaty bakteriobójcze- stosunek wartości MBC/MIC ≤ 4

• Zbliżona aktywność bakteriobójcza- MBC zbliżona co MIC

• Efekt inokulum- oznacza zmiany wrażliwości drobnoustrojów w zależności od inokulum

• Efekt postantybiotykowy- zahamowanie wzrostu bakterii krótkotrwałe eksponowanych na antybiotyk, nawet wtedy, gdy stężenie leku w gonisku zakażenia spada poniżej wartości najniższego stężenia hamując

- aminoglikozydy (do 84)

- beta-laktamy (do 24 tylko u Gram (+) )

10. Racjonalna chemioterapia:

- skuteczność- zdolność do wyleczenia zakażenia( bakteriologicznego lub klinicznego) zależy od aktywności wobec czynnika zakażającego, farmakokinetyki; i zastosowanej dawki;

- bezpieczeństwo;

- możliwie niski koszt leczenia;

- możliwie wygodne stosowanie;

- jak najmniejsze szerzenie oporności

Decyzja o wyborze leku opiera się na danych:

- znajomości drobnoustrojów stanowiących potencjalną etiologię zakażenia i ich lekowrażliwość;

- jak ciężki jest przebieg zakażenia;

- możliwość przyjmowania leków doustnie;

- uczulenie na antybiotyki w wywiadzie;

- wydolność nerek i wątroby;

- uprzednio stosowane antybiotyki.

Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

11. Terapia empiryczna:

- gdy istnieje konieczność rozpoczęcia leczenia u chorego przed uzyskaniem wyników badania mikrobiologicznego;

- wybiórczo na podstawie znajomości:

• aktywności przeciwbakteryjnej leku;

• właściwości farmakokinetycznych i farmakologicznych;

• aktualnej sytuacji epidemiologicznej i wrażliwości szczepów w odpowiednim środowisku.

- należy wykonać badanie mikrobiologiczne w celu skorygowania leczenia;

- najczęstsza przyczyna selekcji szczepów opornych;

- w przeciwieństwie do terapii celowanej stosuje się antybiotyki o szerokim spektrum.

12. Terapia celowana:

- dobór leku na podstawie mikrobiologicznego badania wrażliwości drobnoustrojów;

- daje największa pewność skuteczności leczenia;

- warunek- możliwość pobrania materiału, który pozwoli na rzetelną informację o etiologii zakażenia.

13. Mechanizmy działania antybiotyku na komórki bakteryjne:

• tworzenie ściany komórkowej (antybiotyki beta-laktamowe- transpeptyzacja; glikopeptydy- synteza peptydoglikenu)

• blokowanie kwasów nukleinowych ( chinoliny- hamuje replikację DNA; ryfampicyna- hamuje syntezę DNA)

• konkurencyjne wnikanie w łańcuch metaboliczny ( sulfonamidy, trimetoprim )

• uszkodzenie błony protoplazmatycznej (polimyksyna- zmiany w błonie; gramicydyna)

• blokowanie syntezy białka ( aminoglikozydy, linkozamidy- jako wynik blokowania funkcji rybosomów, mekrolidy, tetracykliny, chloramfenikol- jako wynik wiązania tRNA )

14. Oznaczanie wrażliwości na antybiotyki:

Antybiogram- wynik badania wrażliwości danego drobnoustroju na leki przeciwdrobnoustrojowe.

- wykorzystanie różnych metod ( jakościowych, ilościowych);

- dobór badanych antybiotyków oraz metod w zależności od identyfikacji ( rekomendacje);

- tylko dla drobnoustrojów będących potencjalnym patogenem (zanieczyszczenia, mikroflora fizjologiczna)

15. Antybiotyki beta- laktamowe:

-obecność w cząsteczce pierścienia beta- laktamowego zawierającego wiązanie amidowe, odpowiedzialnego za działanie przeciwbakteryjne (np. penicylina);

- najliczniejsza, najczęściej stosowana grupa antybiotyków;

- niewielka toksyczność;

- synergizm do aminoglikozydów;

- 5 głównych grup: penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, inhibitory beta- laktamaz;

- poszczególne grupy różnią się:

• zakresem działania przeciwbakteryjnego

• kinetyką

• łatwością narastania oporności

• wskazaniami do stosowania

- podstawowy mechanizm działania polega na wiązaniu z enzymami, odpowiedzialnych za syntezę ściany kom. (transpeptydaza), co prowadzi do ich unieczynnienia i zahamowania tworzenia peptydoglikanu

- miejsce docelowe - białka wiążące penicyliny (PBP, penicyliny)

- zaburzenie struktury ściany początkowo uniemożliwia namnażanie bakterii, prowadzi do lizy komórki rozsadzonej ciśnieniem osmotycznym ( u gram ujemnych autolizyny)

- efekt bakteriobójczy;

- nieaktywne wobec bakterii pozbawionych ściany kom. I pasożytów wewnątrzkomórkowych

16. Beta- laktamowe penicyliny

- pierścień beta- laktamowy połączony z tiazolidyną;

- farmakokinetyki;

- dobrze przenika do miejsc ukrwionych i oddzielonych barierą śródbłonka;

- wysokie stężenie występuje w : moczu, żółci, płynie tkankowym

- w jamach surowiczych, wydzielinie oskrzeli i uchu ( stężenie mniejsze, w PMRwzrasta w stanie zapalnym);

- działania niepożądane -> nadwrażliwość;

- oporność (enzymatyczna, receptorowa)

PENICYLINY:

- naturalne (lenzylopenicylina G, fenoksymetylopenicylina V, feneticylina)

- przeciwgronkowce (metycylina, nafcylina, p. izosazdilowe: oksyfacylina, kloksacylina)

- oporne na beta- laktamozy

- szeroki zakres działania: aminopenicyliny, karboksypenicyliny, ureidopem

Spektrum działania:

- naturalne: paciorkowce β-hemolizujące, dwoinka zapalenia płuc, laseczki Clostridium i Bacillus, Neisseria,

-przeciwgronkowcowe: Staphylococcus spp. - aktywność obniżona na skutek modyfikacji cząsteczek,

- szeroki zakres działania:

• aminopenicyliny (poszerzenie aktywności o niektóre gram ujemne ) pałeczki jelitowe, Haemophillus spp

• karboksypenicyliny ( Pseudomonas aeruginosa)

• ureidopenicyliny ( najszerszy zakres działania ) pałeczki jelitowe ( beta- laktamaza)

17. Cefalosporyny

- prekursory wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium acremonium (1948, Giuseppe Brotzu);

Droga podania:

a) doustna:

• I generacja (cefaleksyna, cefradyna, cefadroksyl)

• II generacja (cefaklor, aksetyl, cefuroksym)

• III generacja (cefiksym, cefibuten, cefpodoksm)

b) parenteralne

• I generacja (cefalotyna, cefazolina, cefradyna)

• II generacja (cefamandol, cefuroksym, cefoksytyna)

• III generacja (cefotaksym, cefoperazon, ceftazydym)

• IV generacja (cefepim, cefpirom)

I GENERACJA:

- ziarenkowce Gram (+):

• Streptococcus (oprócz Enterococcus i S. pneumoniae - PRSP),

• Staphylococcus (oprócz S. aureus - MRSA, MRCNS)

- pałeczki Gram (-): z gatunków Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilit.

- I generacja cefalosporyn nie jest aktywna wobec pozostałych pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae, Pseudomonas i Acinetobacter, a także Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis.

II GENERACJA:

- jak generacja I

+ ziarenkowce Gram ujemne ( Neisseria spp, Maraxella spp)

+ beztlenowce ziarenkowce

+ Haemophillus spp.

+ beztlenowe pałeczki Gram (-) ( tylko cefoksytyna i cefotetan)

III GENERACJA:

- ziarenkowce Gram (+):

• Streptococcus (oprócz Enterococcus),

• Staphylococcus (cefotaksym i ceftriakson) (oprócz MRSA i MRSE)

• Neisseria, Moraxella, w tym szczepy β-laktamo(+),

• Beztlenowe ziarenkowce,

- pałeczki Gram (-):

• Haemophilus influenzae, w tym szczepy β-laktamo(+),

• Wszystkie gatunki pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae,

• Pseudomonas (ceftazydym, cefoperazon),

• Acinetobacter.

IV GENERACJA:

- jak generacja III

+ szczepy z derepresorowanymi cefalosprynozami A.C

- dobra aktywność przeciwgronkowcowa

18. Inhibitory beta- laktamaz:

- wprowadzone do leczenia w celu przełamania oporności bakterii wynikającej z syntezy enzymów hydrolizujących wiązanie amidowe pierścienia beta-laktamowego

- struktura antybiotyku beta-laktamowego

- brak dostatecznej aktywności;

- potęgują aktywność beta- laktamu chroniąc go przed działaniem beta- laktamaz ;

- „cząst. samobójcy”- nieodwracalne połączenie z beta- laktamazą ;

- stosowanie w skojarzeniu z penicylinami:

• Kwas klawulanowy + andoksycylina (Augmentin, Forcid)

• Kwas klawulanowy + tikarcylina (Timentin)

• Sulbaktam + ampicylina (Unasyn)

• Tazobaktam + piperacylina (Tazocin)

- cefoperazon + sulbaktam

19. Kwas klawulanowy:

- hamuje liczne, ale nie wszystkie beta-laktamazy (gronkowce, TEM, ESBL)

- posiada własne działanie przeciwbakt. (nie ma znaczeni klinicznego, oprócz Camphylobacter jejuni)

- w skojarzeniu z tikarcyliną stosowany do leczenia ciążkich zakażeń u chorych hospitalizowanych , posocznic, zakażeń wewnątrzbrzusznych, kości i stawów, skóry i tkanek miękkich, LRTI, powikłanych ZUM

20. Sulbaktam:

- posiada pewną własną aktywność przeciwbakt., głównie wobec Acinetobacter spp.,

- w skojarzeniu z ampicyliną zwiększa jej biodostępność,

- wskazania: zakażenia wew.-brzuszne, skóry, tk. miękkich, ginekologicznych, ZUM (zap. Uk. Mocz.), profilaktyka w chirurgii

21. Tazobaktam:

- najszerszy zakres;

- słabszy od nich inhibitor induktor beta- laktamaz

- wskazania: LRTI, ZUM, zakażenia wewnątrzbrzuszne, skóry i tkanej miękkich, zakażenia mieszane (tlenowcowi- beztlenowcowe) o różnej lokalizacji

22. Karbapenemy:

- pochodne tienamycyny

- w przeciwieństwie do innych β-laktamaz - łańcuch boczny ustawiony w pozycji trans - wysoka oporność na działanie beta-laktamaz bakteryjnych,

- silne induktory beta-laktamaz

- w przeciwieństwie do innych beta- laktamów efekt postanytbiotykowy

- Stenotrophomonas malthopilia- naturalna oporność - metalo- beta- laktamazy

- w lecznictwie:

• Imipenem

• Meropenem

• Penipenem (Japonia)

• Ertapenem ( brak aktywności wobec Pseudomonas aeruginosa)

• Doripenem

- aktywność karbapenemów:

Gram (+) Gram (-)

Imipenem

Doripenem

Ertapenem

Meropenem

a) IMIPENEM:

- najmniejsza cząsteczka wśród beta-laktamaz (→ łatwa penetrcja do przestrzeni około plazmatycznej bakterii Gram (-),

- rozkładany przez dehydropeptydazę nerki ldzkiej, stosowany w połączeniu 1:1 z cilestatyną (inhibitor tego enzymu)

- najszersze spektrum substratowe wobec wszystkich bakterii tlenowych i beztlenowych Gram + i -

- w spektrum nie mieszczą się Staphyllococcus , MRSA i MRCNS, Enterococcus faecilium, Corynobacterium jeikeium, Stenotrophomonas matlophilia i bakterie atypowe

b) MEROPENEM:

- różnica w budowie cząsteczki (gr. metylowa w pozycji C-1 odpowiada za wyższe niż inne aktywności wobec bakterii Gram (-)

- stosowany od 1996 r., nie jest rozkładany przez dehydropeptydazę nerki ludzkiej,

- znacznie lepiej tolerowany niż imipenem

- niższe ryzyko wystąpienia drgawek i innych działań ubocznych

- zakażenie w obrębie jamy brzusznej, pozaszpitalne zapalenie płuc, ostre zakażenie ginekologiczne, zakażenie skóry i tkanek miękkich (stopa cukrzycowa)

c) ERTAPENEM:

- zarejestrowany w 2003 r., dopuszczony do leczenia zakażeń pozaszpitalnych, w celu leczenia zakażeń u chorych

- wskazania:

• zakażenia w obrębie jamy brzusznej,

• pozaszpitalne zapalenie płuc,

• ostre zakażenia ginekologiczne,

• zakażenia skóry i tk. miękkich,

• w przypadku stopy cukrzycowej,

• wskazany w zapobieganiu zakażenia miejsca operowanego po planowanym zabiegu chirurgicznym okrężnicy lub odbytnicy u osób dorosłych

- naturalna oporność: Carynobacterium jejkeium, Enterococcus spp. , pałeczki niefermentujące (SMAL, PSE, AER, ACI, BURK) , Lactobacillus spp., bakterie atypowe

- zarejestrowany w USA 2007, Europa 2008

- wskazania: szpitalne zapalenie płuc (VAP), powikłanie

d) DORIPENEM:

- aktywność wobec:

• pałeczek jelitowych z rodziny Enterobacteriaceae (również ESBL i Ampc?)

• Pseudomonas aeruginosa,

• Acinobacter spp.,

• Haemophilus,

• Streptococcus,

• Pałeczki Legionella,

• Liczne beztlenowce

- naturalna oporność: Enterococcus faecilium, Stenotrophomonas malthophylia, Lagionella spp.

23. MONOBAKTAMY:

- AZTREONAM:

• tylko 1 pierścień beta-laktamowy,

• preparat całkowicie syntezowany, o dobrym profilu bezpieczeństwa,

• brak działania nefotoksycznego, słabe właściwości immunogenne, nie zaburza krzepnięcia krwi,

• spektrum działania obejmuje wyłącznie tlenowe bakterie Gram (+)

Antybiotyki beta- laktamowe

Monobaktamy- aztreonam

- aktywność wobec pałeczek jelitowych z rodziny Enterobacteriaceae (Neisseria gonnorhoeae, Neisseria meningitis (penicylinazo - dodatni), Haemophilus (beta-laktozo-dodatni), Pseudomonas aeruginosa

- hydrolizowane przez ESBL

- słaby induktor beta- laktamaz

- zastosowanie aztreonomu w monoterapii jest ograniczone (wąskie spektrum)

- podaje się domięśniowo lub dożylnie; z przewodu pokarmowego wchłania się słabo

8

---