CECHY UWARUNKOWANE WIELOCZYNNIKOWO - Dziedziczenie niektórych cech, takich jak wzrost, barwa skóry i zdolności umysłowe, jest determino- wane przez wiele par genów nieallelicznych.
Jeżeli cechy uwarunkowane są wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów nieallelicznych, których efekty su­mują się (efekt kumulatywny), to ten typ dziedziczenia określa się jako poligenowy.
W po­wstawaniu cech zależnych od wielu genów istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe
i dlatego o dziedziczeniu poligenowym mówi się jako o uwarunkowaniu wieloczynnikowym, obejmującym zarówno podłoże genetyczne (poligeny), jak i wpływ czynników śro­dowiskowych.
W szacowaniu wzajemnej roli czynników dziedzicznych i środowiskowych w powstawaniu cechy wieloczynnikowej dużą rolę odgrywają badania częstości występo­wania tej cechy u bliźniąt mono- i dizygotycznych.

ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ - Pojęcie „główny gen zgodności tkankowej" wprowadził G.D. Snell w 1956 r. Okaza­ło się, że nie jest to pojedynczy gen, lecz kompleks genów nazwany głównym układem zgodności tkankowej (MHC - Major Histocompatibility Complex). W 1980 r. Francuz J. Dausset oraz Amerykanie G.D. Snell i B. Benacerraf otrzymali Nagrodę Nobla za ba­dania nad układem zgodności tkankowej. Główną rolą kompleksu MHC jest wiązanie i prezentacja antygenów limfocytom T. MHC u człowieka nazwano kompleksem HLA (Human Leukocyte Antigens), ponieważ antygeny tego układu po raz pierwszy wykryto na krwinkach białych. Produktami genów tego kompleksu są białka na powierzchni błon komórkowych ma­jące charakter alloantygenów, nazwane antygenami zgodności tkankowej lub antygena­mi transplantacyjnymi. U różnych gatunków geny kompleksu MHC wykazują duże po­dobieństwo, co świadczy o konserwatyzmie ewolucyjnym tego kompleksu.

GENETYCZNE ASPEKTY ODPORNOŚCI - W środowisku, w którym żyjemy, występują różnorodne czynniki zakaźne, takie jak wirusy, bakterie, grzyby oraz pasożyty. Mogą one wywoływać chorobę, a nawet dopro­wadzić do śmierci człowieka. Dzięki sprawnie funkcjonującemu układowi immunologicz­nemu większość zakażeń jest krótkotrwała. Poza obroną przed drobnoustrojami patogennymi układ immunologiczny uczestniczy w eliminowaniu komórek wykazujących defek­ty, np. komórek nowotworowych czy zdegenerowanych. Elementy strukturalne i reakcje układu immunologicznego poszczególnych organiz­mów są precyzyjnie kontrolowane i zapisane w genomie.

ZMIENNOŚĆ I MUTACJE - Środowisko, w którym żyjemy, wpływa na materiał genetyczny. Niektóre czynniki śro­dowiskowe, np. promieniowanie jonizujące, ultrafioletowe, szereg związków chemicz­nych, w tym niektóre leki oraz zanieczyszczenia przemysłowe, mogą być przyczyną uszkodzeń DNA. Z roku na rok wzrasta liczba czynników mutagennych w środowisku (czynniki egzogenne). Poza zewnętrznymi czynnikami mutagennymi na komórkę działa­ją jeszcze czynniki endogenne, np. wolne rodniki, zaburzony transport elektronów, zabu­rzenia reakcji oksydacyjno- -redukcyjne. DNA jest uszkadzany także przez niektóre inne reakcje endogenne, np. przez depurynizację i dezaminację cytozyny. Mutacje powstają za­równo w czasie, jak i po replikacji DNA. Szkodliwość mutacji może być różna, od mu­tacji niemych, nieujawniających się fenotypowo, przez liczne choroby do apoptozy i śmierci komórki włącznie. Proces naprawy DNA jest odpowiedzią komórki, której ce­lem jest przywrócenie prawidłowej sekwencji nukleotydów w DNA.

ZESPOŁY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH - Ocenia się, że u około 7,5% wszystkich zarodków we wczesnym okresie rozwoju wy­stępują anomalie kariotypu a około 15-20% ciąż rozpoznanych klinicznie koń­czy się poronieniem. Dane te dotyczą głównie I i II trymestru ciąży. U około 50-60% za­rodków poronionych w I trymes- trze ciąży występują aberracje chromosomowe.
W późnych poronieniach i martwych porodach niewczesnych (do 28 tygodnia) lub porodach przedwczesnych (po 28 tygodniu) udział aberracji chromosomowych stanowił mniej niż 10%. Około 0,6-1,0% żywo urodzonych noworodków posiada aberracje chro­mosomowe. U człowieka aberracje chromosomowe wyrażają się fenotypowo licznymi nieprawidło­wościami w rozwoju somatycznym i umysłowym. Należy zaznaczyć, że nie wszystkie aberracje chromosomowe prowadzą do zaburzeń fenotypowych np. inwersje pericentryczne i zrównoważone translokacje robertsonowskie przemieszczenie fragmentu chromosomu w obrębie tego samego chromosomu lub do innego chromosomu - łączenie się ramion długich dwóch różnych chromosomów i dochodzi do utraty funkcjonalnie nieistotnej części materiału genetycznego. Część zarodków z trisomią autosomów
i chromosomów płci lub aberracjami strukturalnymi niektórych autosomów, jak również chromosomów płci przeżywa okres prenatalny i aberracje te są stwierdzane u noworod­ków. Na przeżywalność zarodka i płodu oraz długość życia w okresie postnatalnym istotny wpływ ma typ występującej aberracji chromosomowej.

EKOGENETYKA I FARMAKOGENETYKA - Ekogenetyka zajmuje się badaniem nietypowych reakcji organizmów na czynniki środo­wiskowe, stara się odpowiedzieć na pytanie, dlaczego tylko niektórzy osobnicy określonej populacji reagują na szkodliwe działanie czynników środowiskowych zatruciem lub choro­bą, a inni w tych samych warunkach pozostaną zdrowi. Decydują o tym czynniki genetycz­ne człowieka. Niektóre nietypowe reakcje na działanie czynników środowiskowych, w tym reakcje na leki, są determinowane przez jeden zmutowany gen lub przez wiele genów. Od dawna znany jest fakt, że nie wszyscy ludzie reagują jednakowo na leki. Jeżeli na osi X zaznaczymy natężenie reakcji na podany lek, a na osi Y liczbę osób, u których ta reakcja wystąpiła, to otrzymamy krzywą rozkładu normalnego. Jeżeli np. podamy każdej osobie po 1 tabletce polopiryny, to na początku krzywej znajdą się ci, którzy zareagują na nią nieznacznym obniżeniem temperatury ciała, a po prawej ci, u których nastąpi najwięk­sze obniżenie temperatury. Najwięcej będzie takich, którzy zareagują średnim spadkiem temperatury ciała. Reakcja na leki jest uwarunkowana przez bardzo liczne czynniki, ta­kie jak wiek pacjenta, płeć, współistniejąca choroba, masa ciała, stan odżywienia, poziom hormonów, indukcja enzymów mikrosomalnych wątroby, pora roku, a nawet dnia.

Farmakogenetyka - a to gałąź ekogenetyki zajmująca się uwarunkowanymi genetycz­nie, nietypowymi reakcjami na leki. Reakcja na leki jest uwarunkowana wieloczynnikowo. Za dawkę normalną przyj­muje się taką ilość leku, która u 50% popu­lacji wywołuje pożądany efekt leczniczy. Zdarzają się jednak niespodziewane reakcje na podany lek. Opisano także przypadki bra­ku reakcji nawet na wielokrotnie większe dawki leku, jak i bardzo silne reakcje na małe dawki. Znane są również reakcje para­doksalne, które nie występują normalnie po danym leku.

WYBRANE ELEMENTY PORADNICTWA GENETYCZNEGO - Liczne choroby lub wrodzone wady rozwojowe występujące u człowieka są uwarunko­wane czynnikami genetycznymi. Choroby genetyczne, które występują u kilku członków ro­dziny, w tym samym lub w kilku pokoleniach, pozwalają przypuszczać, że są dziedziczne.

Cele i zadania poradnictwa genetycznego - Poradnictwo genetyczne jest formą specja­listycznej pomocy medycznej, której celem jest udzielenie informacji i porady osobom konsultowanym
i członkom ich rodzin, u których istnieje podwyższone ryzyko wystą­pienia choroby uwarunkowanej genetycznie. W praktyce poradnictwa przyjmuje się na­stępujące kategorie ryzyka genetycznego: ma­łe - poniżej 5%, umiarkowane - 5-10% i wy­sokie - powyżej 10%. Istotna jest również znajomość populacyjnego ryzyka wystąpienia określonej choroby wieloczynnikowej lub wrodzonej wady rozwojowej . Pierwszy członek rodziny, u którego wy­kryto chorobę genetyczną, stanowiący punkt wyjścia do prześledzenia dziedziczenia da­nej cechy w rodzinie nazywany jest probandem. Często probandem jest chore dziecko, dlatego do poradni genetycznej powinni zgłosić się oboje rodzice (partnerzy). Zadaniem lekarza poradni genetycznej jest wyjaśnienie osobom konsultowanym lub rodzicom (opiekunom) probanda nastę­pujących problemów:

• czy dana choroba lub wrodzona wada roz­wojowa jest uwarunkowana genetycznie,

• dostarczenie informacji medycznej na te­mat rozpoznanej choroby genetycznej,

• oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby genetycznej u innych członków rodziny,

• czy istnieje podwyższone ryzyko urodze­nia dziecka z chorobą genetyczną lub wrodzonymi wadami rozwojowymi,

• czy istnieje możliwość zmniejszenia tego ryzyka lub złagodzenia skutków wywoła­nych zmianami genetycznymi.

W ramach poradnictwa genetycznego par małżeńskich należy przedyskutować proble­my dotyczące możliwości posiadania i pla­nowania potomstwa jak również ustalić, czy nie występują okoliczności, w których nale­ży poinformować konsultowanych o możli­wości przeprowadzenia przedurodzeniowej (prenatalnej) diagnostyki w planowanej ciąży. Porada genetyczna w przy­padkach, gdy urodziło się już dziecko z cho­robą uwarunkowaną genetycznie, pozwala małżonkom na świadome podjęcie decyzji dotyczącej dalszej prokreacji. Decyzja o poddaniu się badaniu prenatalnemu w cza­sie ciąży należy do rodziny, a nie do lekarza. Poradnictwo genetyczne jest również istotnym elementem w procesie profilaktyki wrodzonych wad rozwojowych, gdyż około 70% wszystkich rodzin zarejestrowanych w poradniach genetycznych to rodziny, w których urodziło się dziecko z wadami rozwojowymi. Należy pamiętać, że urodze­nie się dziecka z wadami wrodzonymi stano­wi dla jego rodziny, a w szczególności dla matki, duży wstrząs psychiczny. Zatem wczesna i odpowiednia pomoc, w postaci wsparcia medycznego, psychologicznego, edukacyjnego i społecznego, skraca ten nie­korzyst- ny okres i pozwala na stopniowe po­konywanie zaistniałego problemu. Niezwykle istotny jest również sposób in­formowania rodziców o urodzeniu się dziec­ka z wadami rozwojowymi. Zadaniem leka­rzy pierwszego kontaktu jest przekazywanie podstawowych informacji po urodzeniu się dziecka z wadami wrodzonymi, a następnie skierowanie tych rodzin do poradni gene­tycznej. Czas i okoliczności informowania mogą się zmieniać w zależności od kategorii wady, gdyż różne wady wrodzone mogą być rozpoznawane w różnym czasie, i często przez różnych specjalistów. Optymalny spo­sób informowania rodziców w przypadku urodzenia się dziecka z wadami wrodzonymi powinien obejmować następujące zasady:

• informacja powinna być przekazywana jednocześnie obojgu rodzicom,

• po potwierdzeniu rozpoznania,

• najlepiej w obecności dziecka,

• zawsze przez odpowiednio wyszkolonego lekarza, a najlepiej jeszcze przed wypisa­niem dziecka ze szpitala - jednocześnie przez położnika i pediatrę,

w miejscu i okolicznościach zapewniają­cych pełną prywatność i dostateczną ilość czasu na przeprowadzenie rozmowy, w sposób dostosowany indywidualnie do każdego przypadku.

Poradnictwo genetyczne ma również istot­ne znaczenie w nowotworach dziedzicznych. Wykazano, że 5-10% wszystkich nowo­tworów, w tym najczęściej występujących u człowieka, takich jak rak sutka i jajnika, jelita grubego, czy rzadziej występujących, np. rak rdzeniasty tarczycy, uwarunkowanych jest predyspozycjami genetycznymi, wykazującymi rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego. Zadaniem poradnictwa genetycznego w nowotworach jest:
- badanie rodzin z zespołami wysokiej predyspozycji do wystąpienia nowotworów,
- potwierdzenie lub wykluczenie istnienia predyspozycji
- uwarunkowanie postępowania profilaktyczno - leczniczego u członków rodzin
- udzielenie konsultowanym podstawowych informacji o genetyce nowotworów.

Warunki określające zasadność przeprowadzenia poradnictwa genetycznego [za Mazurczak T., 1997]

1. Znane lub podejrzewane choroby dziedziczne w rodzinie np.: choroby jednogenowe, wrodzone wady rozwojowe, nowotwory dziedziczne.

2. Posiadanie dziecka z wrodzonymi wadami rozwojowymi lub cechami dysmorfii.

3. Objawy upośledzenia umysłowego, zwłaszcza gdy współistnieją zaburzenia metaboliczne, wrodzone wady rozwojowe lub obciążony jest wywiad rodzinny.

4. Osoby z niepowodzeniami rozrodu, powtarzające się poronienia samoistne.

5. Zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego, pierwotny brak miesiączki, azoospermia.

6. Kobieta przed ciążą lub w trakcie jej trwania, która była narażona na działanie promieniowania jonizu­jącego lub mutagenne czy teratogenne związki chemiczne.

7. Pokrewieństwo współmałżonków.

8. Kobiety po 35. roku życia, które planują bądź zaszły w ciążę

Okoliczności, w których należy poinformować konsultowanych o możliwości przeprowadzenia
diagnostyki prenatalnej [za Mazurczak T., 1997]:
1. Kobieta urodziła już dziecko z aberracją chromosomową.

2. Jedno z małżonków jest nosicielem zrównoważonej translokacji lub innej nieprawidłowości chromoso­mowej.

3.Kobieta jest nosicielką choroby dziedzicznej sprzężonej z chromosomem X.

4.Istnieje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej (jedna z wcześniejszych ciąż koń­czyła się urodzeniem dziecka z tego typu wadą).

5.W rodzinie istnieje zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z określoną chorobą jednogenową (np. me­taboliczną).

6.Wynik badania ultrasonograficznego (przed 20 tyg. ciąży) wskazuje, że płód obarczony jest wadami
roz­wojowymi.

7.Wyniki badania poziomu alfa-fetoproteiny, estriolu i gonadotropiny kosmówkowej (hCG) wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia aberracji chromosomowej lub wady OUN u płodu.

8.Kobieta planująca ciążę ma więcej niż 35 lat (niezależnie od liczby już posiadanych zdrowych dzieci)

MAPOWANIE CHROMOSOMÓW - Gdyby ludzki genom porównać do encyklopedii, w której każdy gen byłby zdaniem zbudowanym z trójliterowych słów utworzonych z 4 liter (A, C, G, T), wówczas informa­cja o fenotypie człowieka wypełniłaby 26 tomów. Ustalenie kolejności genów w chromosomach jest trudne. Collins porównał mapowa­nie chromosomów do odszukania określonej żarówki w jednym z domów położonych między wschodnim a zachodnim wybrzeżem Stanów Zjednoczonych. Międzynarodowy program Humań Genome Project (HGP) zlokalizował sekwencje nukleotydów w ludzkim genomie i ustalił przypuszczalną liczbę genów na 35 tysięcy.

WYBRANE ZAGADNIENIA Z BIOTECHNOLOGII - Biotechnologia jest interdyscyplinarną dziedziną nauki obejmującą różne kierunki technicznego wykorzystania materiałów i procesów biologicznych. W szczególności obejmuje ona procesy biosyntezy i biotransformacji przebiegające przy udziale drobno­ustrojów, kultur komórkowych oraz enzymów a także izolację tak otrzymywanych bioproduktów. Dynamiczny i wielokierunkowy rozwój współczesnej biotechnologii jest związany z rozwojem licznych dyscyplin naukowych, głównie biologicznych, chemicz­nych i inżynieryjnych. W nowoczesnej biotechnologii stosowane są szczepy drobnoustro­jów lub linie komórkowe, skonstruowane metodami inżynierii genetycznej oraz enzymy modyfikowane technikami inżynierii białka. Biotechnologia stosuje wiele różnorodnych metod badań, m.in.: selektywną fuzję ko­mórek roślin, zwierząt i mikroorganizmów, fuzję komórek nowotworowych, rekombina­cję genetyczną in vitro i klonowanie genów. Dzięki biotechnologii uzyskano wiele ważnych dla człowieka substancji chemicznych, biologicznie i farmakologicznie czynnych. Są to m.in. antybiotyki, hormony, szczepion­ki, interferon, interleukiny, witaminy i enzymy. Rozkwit biotechnologii nastąpił w ostatnim dziesięcioleciu. Opracowano nowoczesne metody izolowania i uzyskiwania genów, które mogą podlegać sklonowaniu lub przenie­sieniu do komórek innego organizmu. Uzyskano liczne odmiany roślin zmodyfikowanych genetycznie, syntetyzujących nietypowe dla siebie związki, wykorzystywane następnie przez człowieka. Skonstruowano rośliny i zwierzęta transgeniczne. W roku 1997 została ogłoszona praca o sklonowaniu ssaka - owcy Dolly.

Główne cele badań biotechnologicznych [za Stec, 2000]:

• Ochrona zdrowia - immunoprewencja (szczepionki), bioterapeutyki (naturalne i sztuczne), zestawy diagnostyczne, zdrowa żywność.

• Zabezpieczenie zasobów żywności: genetycznie modyfikowane rośliny dające wysokie plony i produkty o wysokich walorach odżywczych; genetycznie modyfikowane rośliny o pożądanych cechach, hodowane w warunkach niekorzystnych kli­matycznie (susze, powodzie zasolenie, wysoka zawartość metali w glebie); genetycznie modyfikowane zwierzęta produkujące białka o korzystnym składzie aminokwasów.

• Odnawialne źródła produktów dla wykorzystania w przemyśle: biokatalizatory; biomasa i jej przetwarzanie w surowce chemiczne (np. propanadiol-1,3 z glukozy do wytwarzania poli­merów); zastępowanie produktów przetwarzania ropy naftowej.

• Odnawialne źródła surowców energetycznych: uzyskiwanie „bioetanolu" z produktów fermentacji odpadów celulozowych; nowe wydajne biokatalizatory.

GENETYCZNE I ŚRODOWISKOWE UWARUNKOWANIA NOWOTWORÓW - Transformacja nowotworowa jest procesem wieloetapowym, który poprzedza inicjacja transformacji nowotworowej na poziomie pojedynczej komórki. Inicjacja procesu nowo­tworowego jest poprzedzona etapem preinicjacji, w którym komórka jest narażona na działanie fizycznych, chemicznych i biologicznych czynników mutagennych lub karcynogennych. Istotną rolę na etapie preinicjacji odgrywa osobnicza sprawność metabolizo­wania, np. chemicznych czynników pre- i karcynogennych, lub dokonywania napraw po­wstałych uszkodzeń DNA. Niesprawny aparat enzymatyczny, uczestniczący w procesie detoksykacji albo naprawy uszkodzeń DNA, będzie promował powstawanie nowych mu­tacji, a w konsekwencji proces inicjacji procesu nowotworowego.Przyjmuje się, że tylko utrwalone mutacje, powstałe w kilku lub większej liczbie ge­nów, mogą prowadzić do pełnej transformacji nowotworowej komórki. Każdy z zasadni­czych etapów rozwoju procesu nowotworowego - inicjacja, promocja i progresja - cha­rakteryzuje się stopniową destabilizacją genetyczną komórki, poprzez nabywanie kolej­nych mutacji w obrębie różnych genów i powstawanie aberracji chromosomowych.

GENETYKA POPULACYJNA - Zdrowotność populacji zamieszkujących poszczególne kontynenty jest zróżnicowana. Różnice te dotyczą także występowania chorób uwarunkowanych genetycznie. Wśród popu­lacji polskiej częstość występowania chorób genetycznych nie odbiega od szacunkowych da­nych wśród niektórych populacji europejskich. W Polsce rodzi się rocznie ok. 2,5-3% dzie­ci
z różnymi genetycznymi upośledzeniami, a w pierwszym roku życia umiera 1/3 z nich. Obciążeniem genetycznym populacji ludzkich zajmuje się genetyka populacyjna. Jed­nym z jej zadań jest ocena częstości występowania danego allela w populacji. Częstość występowania chorób uwarunkowanych genetycznie stanowi wyjściową informację dla określenia liczby heterozygot w populacji.

Genetyka semestr VI

Genetyka semestr VI

6

---