Zapobieganie nudnościom i wymiotom po planowych operacjach - badanie IMPACTA

A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting
C.C. Apfel, K. Korttila, M. Abdalla, H. Kerger, A. Turan, I. Vedder, C. Zernak, K. Danner, R. Jokela, S.J. Pocock, S. Trenkler, M. Kredel, A. Biedler, D.I. Sessler, N. Roewer, for the IMPACT investigators
The New England Journal of Medicine, 2004; 350: 2441-2451
Data utworzenia: 03.02.2005
Ostatnia modyfikacja: 03.02.2005
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Chirurgia 2004/06

Wprowadzenie

U około 30% chorych poddawanych znieczuleniu ogólnemu występują w okresie pooperacyjnym nudności lub wymioty. Wielu chorym dokuczają one bardziej niż ból, a ponadto zwiększają ryzyko zachłyśnięcia i innych powikłań oraz wydłużają czas pobytu na oddziale opieki pooperacyjnej. Najlepiej poznanymi metodami zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych - antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT₃ (np. ondansetronu, p. Med. Prakt. 6/98, s. 79), deksametazonu lub droperydolu, a także stosowanie do znieczulenia propofolu zamiast anestetyków wziewnych, azotu zamiast podtlenku azotu i remifentanylu zamiast fentanylu (p. wytyczne American Gastroenterological Association, Med. Prakt. 4/2003, s. 100). Mimo dużej liczby dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych nie można bezpośrednio porównać skuteczności tych interwencji i ocenić, czy stosowanie kilku metod jednocześnie przynosi chorym dodatkową korzyść.

Pytanie kliniczne

Który z uznanych sposobów zapobiegania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (profilaktyczne stosowanie ondansetronu, deksametazonu lub droperydolu albo stosowanie w znieczuleniu propofolu zamiast anestetyków wziewnych, azotu zamiast podtlenku azotu i remifentanylu zamiast fentanylu) jest skuteczniejszy i czy łączenie 2 lub 3 metod przynosi dodatkowe korzyści chorym poddawanym planowym operacjom w znieczuleniu ogólnym?

Metodyka

Badanie z randomizacją, próba otwarta (osoby oceniające punkty końcowe nie znały przynależności do grup); analiza ITT

Lokalizacja

28 ośrodków w 7 krajach europejskich, głównie w Niemczech

Badani

Kryteria kwalifikacji: planowa operacja w znieczuleniu ogólnym, której przewidywany czas trwania wyniósł >=1 godzinę, ryzyko wystąpienia pooperacyjnych nudności i wymiotów wynoszące >40% (ustalone na postawie obecności >=2 spośród następujących czynników: płeć żeńska, niepalenie tytoniu, choroba lokomocyjna lub pooperacyjne nudności i wymioty w wywiadach, przewidywane stosowanie opioidów po operacji; wg autorów badania każdemu z tych czynników towarzyszy zwiększone ryzyko nudności i wymiotów o 10%, a ryzyko wyjściowe - bez żadnego z czynników ryzyka - wynosi ok. 10%).

Kryteria wykluczenia: m.in. przeciwwskazania do stosowania badanych leków, podawanie leków powodujących nudności i wymioty lub leków przeciwwymiotnych w ciągu ostatnich 24 godzin przed operacją i przewidywana konieczność wentylacji mechanicznej po operacji.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji*

kobiety	82%
palenie tytoniu	19%
pooperacyjne nudności i wymioty lub choroba lokomocyjna w wywiadzie	55%
stosowanie opioidów w okresie pooperacyjnym	78%
rodzaj operacji
wycięcie macicy	17%
inna operacja ginekologiczna	28%
operacja tarczycy	6%
operacja ortopedyczna	15%
wycięcie pęcherzyka żółciowego	8%
operacja przepukliny	3%
operacja sutka	3%
inne operacje ogólnochirurgiczne	12%
operacja w obrębie głowy i szyi	9%

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do grup, w których otrzymywali jedną z 64 (2⁶) kombinacji następujących interwencji:
- ondansetron albo bez ondansetronu,
- deksametazon albo bez deksametazonu,
- droperydol albo bez droperydolu,
- propofol albo anestetyk wziewny,
- azot albo podtlenek azotu,
- remifentanyl albo fentanyl.

Ponieważ nie wiadomo, czy stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej wpływa na nudności i wymioty, w 3 ośrodkach dodatkowo przydzielano chorych do grup, w których w mieszaninie oddechowej otrzymywali podtlenek azotu i 30% tlenu, azot i 30% tlenu oraz azot i 80% tlenu.

Wszyscy chorzy otrzymywali premedykację (benzodiazepina), a na 3 minuty przed wprowadzeniem do znieczulenia - fentanyl (pojedyncze wstrzyknięcie i.v. 100-200 µg) albo remifentanyl (ciągły wlew i.v. 0,25 µg/kg/min). Do znieczulenia wprowadzano, podając propofol (pojedyncze wstrzyknięcie i.v. 2-3 mg/kg), a następnie podawano rokuronium, intubowano chorego i rozpoczynano wentylację mechaniczną z użyciem mieszaniny gazów zgodnie z randomizacją.

Znieczulenie prowadzono, podając propofol w ciągłym wlewie i.v. (dawka początkowa ok. 80 µg/kg/h) albo stosując anestetyk wziewny (izofluran, desfluran lub sewofluran) w standardowym stężeniu (dawki leków ustalał anestezjolog prowadzący znieczulenie).

Jeżeli podczas operacji częstotliwość rytmu serca lub ciśnienie tętnicze zmieniło się o >20% w porównaniu z wartością przez zabiegiem, podawano dodatkową dawkę fentanylu (50-100 µg i.v.) albo nieco zwiększano szybkość wlewu remifentanylu.

Chorym, którzy zgodnie z randomizacją otrzymywali deksametazon (4 mg i.v.) lub droperydol (1,25 mg i.v.), lek podawano podczas pierwszych 20 minut operacji, natomiast chorym, którzy otrzymywali ondansetron (4 mg i.v.) - podczas ostatnich 20 minut zabiegu. W celu złagodzenia bólu w czasie operacji podawano niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Chorym, którzy zgodnie z randomizacją otrzymywali remifentanyl, pod koniec operacji podawano morfinę (50 µg/kg i.v.) lub równoważną dawkę innego opioidu; w pozostałych przypadkach decyzję o stosowaniu i dawce opioidów po operacji podejmował anestezjolog. Wszystkim chorym, którzy prosili o lek przeciwwymiotny lub u których wystąpiły wymioty, podawano ondansetron (4 mg), a w razie utrzymywania się dolegliwości - dodatkowo deksametazon (4 mg) lub droperydol (1,25 mg).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- nudności lub wymioty w ciągu 24 godzin po operacji

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 5199 chorych. Nudności lub wymioty pooperacyjne wystąpiły łącznie u 34% chorych (w tym nudności u 31% i wymioty u 14%) i były najczęstsze (59%) w grupie otrzymującej jednocześnie anestetyk wziewny i podtlenek azotu w mieszaninie oddechowej oraz fentanyl, bez leków przeciwwymiotnych, natomiast najrzadziej (17%) występowały w grupie otrzymującej jednocześnie propofol, azot w mieszaninie oddechowej, remifentanyl i wszystkie 3 leki przeciwwymiotne. Ryzyko nudności i wymiotów nie zależało od rodzaju operacji, z wyjątkiem operacji wycięcia macicy, po której było prawie 2-krotnie większe w porównaniu z innymi operacjami.

Stosowanie któregokolwiek z 3 leków przeciwwymiotnych wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka nudności i wymiotów pooperacyjnych o około 26% (tab. 2). Częstość występowania objawów niepożądanych nie zależała od stosowanego leku. Stosowanie 1, 2 lub 3 leków przeciwwymiotnych zmniejszyło ryzyko nudności i wymiotów, w porównaniu z 52% w grupie nieotrzymujących żadnego z tych leków, odpowiednio do 37, 28 i 22%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka nudności i wymiotów o 26% (95% CI: 23-30) po zastosowaniu każdego kolejnego leku przeciwwymiotnego.

Stosowanie propofolu zamiast anestetyku wziewnego oraz azotu zamiast podtlenku azotu w mieszaninie oddechowej również zmniejszyło ryzyko nudności i wymiotów pooperacyjnych (tab. 2). Ponadto podawanie propofolu zamiast anestetyku wziewnego wiązało się z rzadszą potrzebą stosowania leków kurczących naczynia (np. adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy lub fenylefryny) podczas operacji (15 vs 20%; RRR*: ok. 25%, 95% CI: 11-27; NNT*: ok. 20, 95% CI: 14-46).

Tabela 2. Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem ich wystąpienia

Interwencja	Nudności i wymioty (%)	RRR* (95% CI)	NNT* (95% CI)
deksametazon vs bez deksametazonu	28,5 vs 38,5	26% (20-32)	10 (8-14)
droperydol vs bez droperydolu	28,5 vs 38,7	25% (18-30)	11 (9-15)
ondansetron vs bez ondansetronu	28,8 vs 38,2	26% (20-32)	11 (8-14)
propofol vs anestetyk wziewny	31,1 vs 38,4	19% (12-25)	14 (10-23)
azot vs podtlenek azotu	31,1 vs 35,4	12% (4-19)	24 (15-68)
		RRI* (95% CI)	NNH* (95% CI)
remifentanyl vs fentanyl	34,7 vs 33,0	5% (od -3 do 14)	-

* RRR, RRI, NNT i NNH obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach

Nie wykazano znamiennego wpływu stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej na ryzyko nudności i wymiotów pooperacyjnych.

Stosowanie remifentanylu zamiast fentanylu nie wpłynęło znamiennie na ryzyko nudności i wymiotów pooperacyjnych, natomiast wiązało się z częstszą potrzebą stosowania leków kurczących naczynia (21 vs 13%; RRI*: ok. 62%, 95% CI: 21-115; NNH*: ok. 13, 95% CI: 7-36) i częstszym występowaniem dreszczy (6,7 vs 3,3%; RRI*: ok. 103%, 95% CI: 33-209; NNH*: ok. 30, 95% CI: 15-91).
(* obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Wnioski

U chorych poddawanych planowym operacjom i obciążonych zwiększonym ryzykiem nudności i wymiotów pooperacyjnych stosowanie deksametazonu, droperydolu lub ondansetronu równie skutecznie zmniejszyło ryzyko nudności i wymiotów po operacji. Objawy te występowały także rzadziej wśród chorych, u których stosowano propofol, w porównaniu z anestetykiem wziewnym, oraz azot zamiast tlenku azotu w mieszaninie oddechowej. Efekty poszczególnych ocenianych interwencji były niezależne.

Według autorów badania nudnościom i wymiotom pooperacyjnym powinno się zapobiegać, stosując w pierwszej kolejności deksametazon, następnie propofol zamiast anestetyku wziewnego, a dopiero w razie nieskuteczności tych leków podawać antagonistę receptora serotoninowego 5-HT₃.

Autor komentarza redakcyjnego (P.F. White, Lancet, 2004; 350: 2511) podkreśla również możliwość stosowania droperydolu, zwracając uwagę, że obawy związane z przedłużaniem odstępu QT u osób otrzymujących ten lek nie znalazły potwierdzenia w zwiększeniu ryzyka klinicznie istotnych objawów niepożądanych.

Opracowali: lek. Wojciech Wysocki, lek. Jan Brożek, Roman Jaeschke MD MSc
Konsultował prof. dr hab. med. Krzysztof Duda
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii CM UJ w Krakowie

---