Wykład V - 4.11.2013
WADY WRODZONE
niedziedziczne
uszkodzenia płodu w łonie matki
zakażenie toksoplazmą
leki o działaniu teratogennym
zespół alkoholizowanego płodu
dziedzczne
chromosopatie - choroby chromosomowe (4%)
genopatie - choroby genowe (96%)
monogenowe (6%)
autosomalne
dominujące
recesywne
sprzężone z chromosomem X
dominujące
recesywne
poligenowe
Cechy autosomalne - kodowane przez geny występujące w chromosomach autosomalnych. Dziedziczone zgodnie z prawami Mendla
Cechy patologiczne
dziedziczą się w sposób dominujący (WW, Ww - ujawnia się choroba; ww - osoba zdrowa; brak nosicielstwa - 1 wadliwy gen powoduje chorobę)
dziedziczą się recesywnie (ww - ujawnia się choroba; WW - brak choroby; Ww - nosiciel)
Krzyżówki
P: Ww x ww
F: Ww Ww Ww Ww
W dominujące - 100% prawdopodobieństwo chorego dziecka
w recesywne - 100% prawdopodobieństwa dziecka, które będzie nosicielem
Krzyżówka mendelejowska - rodzice w sensie genetycznym są homozygotami (jedno - dominującą, drugie - recesywną)
Krzyżówka biologiczna - rodzice w sensie biologicznym są zazwyczaj heterozygotami
P: WW x Ww
F: WW WW Ww Ww
dla dominującej - 100% dzieci chorych
dla recesywnej - 50% chorych
P: Ww x Ww
F: WW Ww Ww ww
dla dominującej - 75% chorych
dla recesywnej - 25% chorych
P: Ww x ww
F: Ww Ww ww ww
dla dominującej - 50% chorych
dla recesywnej - 0% chorych
Dziedziczenie autosomalne dominujące
A - allel dominujący
a - allel recesywny
AA - homozygota dominująca
aa - homozygota recesywna
Aa - heterozygota
Cechy monogenowe autosomalne dominujące:
ujawniają się już u heterozygot
stan AA - rzadki, często letalny
Wady dłoni i stóp
polidaktylia - wielopalczastość (dodatkowe palce u dłoni i stóp - zazwyczaj 1 i 5; leczenie - usuwanie palców)
syndaktylia - palcozrost (dotyczy części miękkich i kostnych)
kamptodaktylia - skrzywienia palców, przykurcz stawów międzypaliczkowych (najczęściej placa 5)
brachydaktylia - krótkopalczastość (najczęściej końców kciuka i palucha i środkowych części wszystkich palców?)
ektodaktylia - wada „szczypiec homara”, brak niektórych palców i palcozrosty dłoni i stóp; etiologia genetyczna i ekologiczna (czynniki teratogenne); różna ekspozycja wady
genotyp: E - allel dominujący
e - allel recesywny
EE, Ee - osoby z wadą
ee - osoby bez wady
Choroby genetyczne:
Pląsawica Huntingtona
mutacja w genie HTT - kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4
ekspansja trójki nukleotydowej CAG (koduje glutaminę)
nieprawidłowe białko gromadzi si e w komórkach nerwowych powodując ich śmierć
objawy: niekontrolowane ruchy, drżenie rąk, nóg, zmniejszenie napięcia mięśni, zaburzenia umysłowe, zaburzenia pamięci, zmiany osobowości, zaburzenia mowy i połykania (główna przyczyna śmierci)
przebieg choroby powolny i postępujący (ujawnia się po 30 latach)
leczenie: objawowe łagodzenia pląsawicy i objawów depresji
cecha dominująca (E)
Nerwiakowłóknowatość = choroba recyklinghausena
plamy na skórze w kolorze kawy z mlekiem, liczne w wieku dojrzewania, wywodzące się z nerwów obwodowych, guzki, włokniaki, nerwiakowłókniaki
często lekki niedorozwój i padaczka
gen NF - 1 w 17 chromosomie
50% przypadków uwarunkowanych nowymi mutacjami
Torbielowatość nerek dorosłych
torbielowatość w nerkach, wątrobie i śledzionie
torbielowatość nerek wieku dziecięcego - dziedziczona monogenowo - recesywnie
Polipowatość rodzinna gruczolakowata jelita grubego
liczne polipy gruczolakowate w dolnym odcinku jelita grubego
przedinwazyjny stan rakowy
objawy: ból brzucha, biegunki, krwawe stolce
wysokie ryzyko uzłośliwienia (70-100%)
gen dominujący APC
leczenie objawowe, pankolektomia - usunięcie jelita grubego
CECHY MONOGENOWE RECESYWNE - tylko u homozygot recesywnych, heterozygoty - nosiciele
Albinizm - bielactwo (uogólniony tyrozynoujemny)
wady metaboliczne, defekt enzymalny
genotyp: aa - bielactwo; AA, Aa - brak bielactwa
defekt przemiany tyrozyny spowodowany brakiem enzymu tyrozynazy na skutek mutacji genu strukturalnego kodującego syntezę tyrozyny
zahamowanie syntezy melaniny w melanocytach (w naskórku, cebulkach włosów, tęczówkach)
melanina gromadzona w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych - melanosomach
fenotyp: różowawa skóra, włosy bezbarwne, tęczówki różowe/niebieskie, zmniejszenie ostrości wzroku, nadwrażliwość na promieniowanie UV, skóra podatna na zmiany nowotworowe
Mukowiscydoza - zwłóknienie, zwyrodnienie torbielowate trzustki
najczęściej choroba autosomalna recesywna rasy białej
1/2000-3000 żywych urodzeń
w Polsce 1/2300
u rasy czarnej 1/17000; u azjatów 1/90000
gen odpowiada za mutacje7 (q) locus (232))
gen CFTR - najważniejszy z genów człowieka, zbudowany z 25 000 nukleotydów, koduje białko CFTR - regulatorowe o charakterze glikoprotein, pełni rolę kanału chlorkoweho - reguluje przepływ jonów chlorkowych w komórkach nabłonkowych i gruczołów wydzielania wewnętrznego
najczęstsza mutacja - delecja trójnukleotydowa (brak 3 nukleotydów, delecja pojedynczgo kodonu, nie całego genu), F 508 - brak kodonu CTT - brak w białku (aminokwasu FTR) fenyloalaniny
zmienione białko degradowane w siateczc endoplazmatycznej, brak białka CFTR w błonie komórkowej, brak aktywności kanału chlorkowego
objawy:
choroba ogólnoustrojowa : uszkodzenia gruczołów wydzielania wewnętrznego, szczególnie układu oddechowego; upośledzony transpotr elektrolitów - nadmiar chlorku sodu - magazynowanie go na zewnątrz komórki - słony pot i ślina; odwrotnie w komórkach oskrzeli - zatrzymanie wody i chlorku sodu wewnątrz, co powoduje gęstą, oblepiającą oskrzela wydzielinę, co utrudnia oddychanie i powoduje przewlekłe stany zapalne wywołane rozwojem bakterii
układ oddechowy
u noworodków - zatykanie oskrzeli śluzem
u dorosłych - gromadzenie wydzieliny w płucach, infekcje dróg oddechowych i powstawanie polipów w nosie, kaszel
układ pokarmowy
niszczy układ pokarmowy
w trzustce gęsty śluz - blokowanie przewodów wyprowadzających enzymy trawienne, które nie docierają do jelit
pokarmy nie są całkowicie trawione, chorzy wolniej rosną
dodatkowo soki zalegające w trzustce niszczą ją, prowadząc do nietolerancji glukozy, a w konsekwencji do cukrzycy
nieprawidłowa praca wątroby - zatykanie przewodów żółciowych przez gęsty śluz, który pochodzi od zastoju żółci, co może powodować marskość wątroby
układ rozrodczy
nieprawidłowości w układzie rozrodczym mężczyzn - zatykanie śluzem kanalików nasiennych - niepłodność
u kobiet zmieny w śluzie dróg rodnych - brak jajeczkowania i krwawień (również z powodu przewlekłego niedożywienia) - może wystąpić niepłodność
wykrywanie: ocena zmian w płucach, testy trzustkowe, badanie stężenia jonów Cl- w pocie i śluzie, badanie poziomu Na+, analiza DNA w badaniach prenatalnych, diagnostyka genetyczna mutacji mukowiscydozy w pojedynczych komórkach - oocytach, plemnikach, badanie przesiewowe noworodków, leczenie przedobjawowe
mutacje nowe - opisany 1 przypadek na świcie
leczenie: dieta wysokokaloryczna, preparaty enzymatyczne - wyrównanie niedoborów enzymów trzustkowych, antybiotykoterapia dróg oddechowych, drenaż płuc, inhalacje, przeszczepy płuc, podawanie enzymu DNAzy - fragmenty DNA śluzu, leki mukolityczne - zmniejszenie lepkości wydzieliny przez destrukcję mukoprotein, antytrypsyna - zmniejszenie stanu zapalnego płuc
leczenie przyczynowe: genowa terapia somatyczna - wprowadzenie dzikiego genu CFTR, transfekcja komórek nabłonka oddechowego, prawidłowy gen CTFR do tkanek nabłonka dróg odechowych poprzez inhalację; nośniki genu CTFR - adenowirusy, retrowirusy, liposomy
Fenyloketonuria
mutacja punktowa C - T: zmiana w łańcuchu polipeptydowym arganiny na tryptofan
locus 12 q 24
1/2000-20000 żywych urodzeń
niezdolnośc do metabolizowania fenyloalaniny (aminokwas egzogenny)
fenyloalanina - hydroksylacja w wątrobie (hydroksylaza fenyloalaninowa) - tyrozyna (aminy biogenne - adrenalina, hormony tarczycy - tyroksyna, trójjodotyrozyna, melanina)
u chorych: fenyloalanina - dezaminacja - kwas fenylopirogronowy - konwercja - kwas hydroksyfenylooctowy
fenotyp: jasne włosy i skóra, obniżone IQ
objawy chorobowe około 3 miesiąca życia (wcześniej enzymy pobierane są od matki)
objawy: wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, zaburzony rozwój psychoruchowy, napady padaczkowe, mysi zapach moczu (kwas hydroksyfenylooctowy)
wykrywanie: kwas fenylopirogronowy + FeCl3 + środowisko kwaśne - zabarwienie oliwkowo - zielone; test Guthriego (mikrobiologiczny - zmutowany szczep wymaga do wzrostu fenyloalaniny); DNA - badania prenatalne i nosicielstwa
leczenie przeobjawowe: dieta eliminacyjna (bez fenyloalaniny = bezmleczna) - modyfikacja fenotypu pod wpływem środowiska - fenokopia; podawanie tyrozyny
Galaktozemia
zaburzenie w przemianie galaktozy
galaktoza - galaktokinaza - galakto-1-fosforan - galaktozo-1-fosforanourydlotransferaza - urydynodifosforan galaktozy (brak któregoś z enzymów - najczęściej drugiego)
locus 9 p
1/12000-30000 żywych urodzeń
objawy: ciezkie zaburzenia przemiany materii, powiększenie wątroby i śledziony, zahamowanie rozwoju fizycznego i psychicznego, biegunka, wymioty, postępujące wyniszczanie organizmu
wykrywanie: oznaczanie aktywności urydylotransferazy
leczenie: objawowe - dieta eliminująca (bez galaktozy = bezmleczna)
plejotropia: 1 zmutowany gen - wiele fenotypów (np. fenyloketonuria, galaktozemia)