Wybrane zagadnienia z patofizjologii układu kory nadnerczy

Przypomnienie z fizjologii

Kora nadnerczy podzielona jest na trzy warstwy - warstwę kłębkowatą (znajdującą się najbardziej zewnętrznie), która produkuje mineralokortykoidy, warstwę pasmowatą (po środku), produkującą glikokortykoidy oraz warstwę siatkowatą (wewnątrz) - androgeny. Na trzy te warstwy działa ACTH, zwiększając produkcję tych hormonów.

Hormony kory nadnerczy można podzielić na trzy grupy:

• mineralokortykoidy - działające na gospodarkę elektrolitową

• glikokortykoidy - wpływające na metabolizm białek, tłuszczy i węglowodanów,

• androgeny - będące jednym ze źródeł testosteronu u mężczyzn, a u kobiet estrogenów w okresie pomenopauzalnym.

Mineralokortykoidy:

• Najważniejszym z nich jest aldosteron, mniej ważne to kortykosteron i kortyzol

• Pobudzają wydzielanie mineralokortykoidów:

• angiotensyna I i II

• zwiększenie stężenia jonów potasu i zmniejszenie stężenia jonów sodu

• zmniejszenie objętości krwi lub płynu zewnątrzkomórkowego

• wydzielanie ACTH przez przysadkę mózgową

• Działanie biologiczne:

• zwiększenie wchłaniania zwrotnego jonów sodu i wydzielanie jonów potasu przez komórki kanalików nerkowych,

• zwiększenie wchłaniania jonów sodu przez komórki gruczołów potowych, ślinowych i nabłonka jelitowego,

• zwiększenie objętości płynu zewnątrzkomórkowego, co powoduje zwiększenie objętości wyrzutowej serca i wzrost ciśnienia tętniczego

Glikokortykoidy:

• Najważniejszym z nich jest kortyzol, mniej ważne to kortykosteron i kortyzon,

• Transportowany one są przez α-globulinę, zwane transkortyną i częściowo albuminą

• Pobudzają wydzielanie glikokortykoidów:

• ACTH

• Wydzielanie transkortyny

• Wzrost wydzielanie występuje rano, a spadek w godzinach nocnych,

• Działanie biologiczne:

• Wpływ na metabolizm węglowodanów:

• Działa antagonistycznie do insuliny,

• Wzmaga glukoneogenezę,

• Powoduje glikogenolizę,

• Zmniejszają zużycie glukozy, kosztem kwasem tłuszczowych

• Zmniejszają transport glukozy przez błonę komórkową

• Zwiększa stężenie glukozy we krwi

• Wpływ na metabolizm białek:

• Zwiększenie katabolizmu białek i mobilizację aminokwasów w tkankach pozawątrobowych zwłaszcza w mięśniach i tkankach kostnej

• Zwiększenie stężenia aminokwasów we krwi

• Zwiększenie transportu błonowego aminokwasów w komórkach wątroby połączone ze zwiększoną syntezą w niej białek z równoczesnym zmniejszeniem tej syntezy w innych tkankach,

• Zwiększenie przemian aminokwasowych w komórkach wątroby (deaminacja, transaminacja, glukoneogeneza)

• Duże zwiększenie syntezy białka w tkankach przewodu pokarmowego,

• Wpływ na metabolizm lipidów:

• Powodują lipolizę w tkance tłuszczowej

• Powodują spalanie kwasów tłuszczowych (zwiększenie ilości acetyloCoA - działanie ketogenne)

• Wzmagają transport kwasów tłuszczowych do komórek

• Zwiększenie całkowitą zawartość tłuszczów w organizmie kosztem białek

• Zmniejsza rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, która gromadzi się na twarzy, karku, tułowiu

• Zwiększenie filtrację kłębuszkową, wzmagają diurezę

• Zwiększenie reaktywności skurczowej miocytów naczyń krwionośnych

• Działanie inotropowe dodatnie

• Potęgują działanie amin katecholowych

• Działanie przeciwzapalne:

• Hamują przechodzenie białek osocza przez naczynia włosowate,

• Hamują wydzielanie histaminy i pirogenów

• Hamują aktywację neutrofilii,

• Hamują tworzenie blizny w miejscu nacieku zapalnego

• Wpływają hamująco na CRH wydzielane przez podwzgórze, oraz na ACTH wydzielane z przysadki.

Androgeny:

• Kora nadnerczy stale wydziela męskie hormony płciowe androgeny nadnerczowe (należą do nich przede wszystkim dehydroepiandrosteron oraz androstendiol, a w mniejszej ilości także testosteron)

• Kora nadnerczy wydziela nieznaczne ilości żeńskich hormonów płciowych: estrogeny, progesteron,

• Androgeny u mężczyzn powodują:

• Regulacja spermatogenezy

• Utrzymanie drugorzędowych męskich cech płciowych

• Utrzymanie czynności dodatkowych narządów płciowych

• Hormony anaboliczne (powodują syntezę białek)

• Pobudzenie rozwoju narządów w obszarze zatoki moczowo-płciowych

• Obniżenie brzmienia głosu

• Powstanie typowego owłosienia klatki piersiowej, pach, wzgórka łonowego, zanikania włosów na głowie

• Podnosi libido

Zespół Conna

Zespół Conna, inaczej pierwotny hiperaldosteronizm - zespół chorobowy wywołany zwiększonym wytwarzaniem aldosteronu z jednoczesnym zahamowaniem aktywności reninowej osocza (mała aktywność, sztywny profil). Stwierdzany jest najczęściej u osób między trzecią a piątą dekadą życia.

Przyczyny

Nadmierna produkcja tego hormonu spowodowana jest najczęściej łagodnym guzem nadnercza - gruczolakiem (ok. 40 % przypadków), lub też przerostem warstwy kłębkowej kory nadnerczy (ok. 60 % przypadków). Guz nadnercza bardzo rzadko ma charakter złośliwy. Innymi, rzadkimi postaciami pierwotnego hiperaldosteronizmu (maksymalnie 1 % wszystkich przypadków) jest tzw. hiperaldosteronizm rodzinny. Jedną z jego form jest hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami (ang. glucocorticoid remediable aldosteronism GRA), w którym dochodzi do mutacji, polegającej na rekombinacji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie aldosteronu i kortyzolu i w efekcie na powstaniu genu chimerycznego.

Objawy

• nadciśnienie tętnicze, często oporne na leczenie

• wielomocz

• osłabienie mięśniowe

• obniżenie poziomu potasu we krwi (<3mmol/l)

• wzrost poziomu aldosteronu we krwi

• zwiększone wydalanie aldosteronu z moczem

• bardzo niska aktywność reninowa osocza - często poniżej detekcji.

Diagnostyka

Diagnostyka obrazowa gruczolaków nadnerczy obejmuje tomografię komputerową i rezonans magnetyczny. Ultrasonografia ma mniejsze znaczenie w rozpoznaniu gruczolaków ze względu na ich z reguły niewielkie rozmiary (poniżej 1 cm średnicy). Cennym badaniem, przeprowadzanym w ośrodkach specjalistycznych w przypadach wątpliwych jest scyntygrafia kory nadnerczy. Ponadto możliwe jest także cewnikowanie żył nadnerczowych z pobraniem próbek krwi i następnie oznaczeniem w nich stężenia aldosteronu i aktywności reninowej. Różnice pomiędzy uzyskanymi wartościami wskazują na autonomiczną aktywność nadnercza.

Powikłania

Rozpoznanie pierwotnego hiperaldosteronizmu ma znaczenie z powodu istotnego zagrożenia wystąpieniem w tej jednostce chorobowej zaburzeń rytmu serca, zawału serca oraz udaru mózgu. Ponadto istnieją możliwości przeprowadzenia leczenia przyczynowego, prowadzącego często do pełnego powrotu do zdrowia.

Leczenie

Leczeniem z wyboru pierwotnego hiperaldosteronizmu w przebiegu gruczolaka nadnercza jest obecnie adrenalektomia (usunięcie całego nadnercza) lub usunięcie guza, najczęściej metodą laparoskopową. Leczenie farmakologiczne (m.in, podawanie antagonisty receptora dla aldosteronu - spironolaktonu lub nowszego leku eplerenonu) zarezerwowane jest dla przerostu kory nadnerczy oraz dla przypadków gruczolaka, z różnych powodów dyskwalifikowanych od zabiegu operacyjnego. U ok. 30 % chorych po adrenalektomii możliwe jest całkowite odstawienie leków hipotensyjnych ze względu na pełną normalizację ciśnienia tętniczego.

Hiperaldosteronizm wtórny

- pozanadnerczowe przyczyny wytwarzania aldosteronu

Przyczyny

• niedokrwienie nerek (zweżenie t.nerkowej, nadciśnienie złośliwe > wzrost sekrecji reniny)

• spadek obj. wewnątrzwydzielniczej (zastoinowa niewydolność serca, diuretyki, hipoproteinemia-marskość wątrby i z.nerczycowy)

• utrata sodu (przewlekła niewydol.nerek, cewkowa kwasica nerkowa, z.Barttera, antykoncepcja hormonalna, guzy wydzielające reninę)

• hipowolemia > aktywacja RAA (chorzy z obrzękami)

Kliniczne konsekwencje nadmiaru aldosteronu:

• - retencja sodu i utrata potasu i wodoru

• - wzrost przestrzenie pozakom. i wzrost ciś.tt

• - utrata potasu > osłabiebie, nykturia, uszkodzenie nerki > oporność na ADH > utrata zdolności zagęszczania moczu > poliuria i pragnienie

• - alkaloza metaboliczna

• - przerost komór serca, retinopatie, uszkodzenie nerek

Choroba Addisona

Choroba Addisona, pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (ang. adrenal hypofunction, adrenal insufficiency, Addison's disease) - schorzenie układu dokrewnego, zespół objawów spowodowanych przewlekłym niedoborem hormonów produkowanych przez korę nadnerczy.

Epidemiologia

Częstość występowania wynosi 4-11 przypadków na 100 000 osób. Choroba Addisona może dotyczyć ludzi w każdym wieku, o różnej płci czy rasie, ale zwykle chorują dorośli w 3.-4. dekadzie życia. Choroba znacznie częściej dotyczy kobiet. Badania nie wykazały zależności pomiędzy częstością występowania choroby a rasą.^[2]

Etiopatogeneza

• Autoimmunologiczne zapalenie (70-90%), choroba ma związek z antygenami HLA-DR3

• Gruźlica (15-30%)

• Inne choroby zakaźne

• Przerzuty nowotworowe i nowotwory pierwotne

• Zaburzenia metaboliczne

• Zaburzenia wrodzone:

• wrodzony przerost nadnerczy

• zespół Allgrove'a

• hipoplazja nadnerczy

• defekt receptora ACTH

• Uszkodzenie nadnerczy spowodowane lekami

• Stan po obustronnej adrenalektomii

• Skaza krwotoczna - wylewy krwi do nadnerczy (zespół Waterhouse'a-Friedriechsena).

Objawy

• narastające osłabienie, skłonność do zasłabnięć (spowodowana hipotonią ortostatyczną albo hipoglikemią)

• osłabienie siły mięśniowej, męczliwość

• utrata apetytu

• spadek masy ciała

• nudności, wymioty

• drażliwość

• biegunka

• obniżenie nastroju

• niedociśnienie tętnicze, też hipotonia ortostatyczna

• przebarwienia skóry znane jako melasma suprarenale, szczególnie dotyczy okolic eksponowanych na słońce, a także łokci, linii zgięciowych dłoni, otoczek sutkowych i blizn

• hipoglikemia (szczególnie u dzieci)

• zaburzenia miesiączkowania, amenorrhoea

• tężyczka

• cierpnięcie kończyn

• eozynofilia

• poliuria.

Leczenie

Leczenie choroby Addisona polega na uzupełnianiu niedoborów hormonów produkowanych przez korę nadnerczy. Leki podaje się w określonych godzinach i dawkach symulując fizjologiczne, zależne od pory dnia, wydzielanie. W szczególnych sytuacjach, takich jak np. stres, operacja czy ciąża, istnieje konieczność odpowiedniego dostosowania dawki do zwiększonego zapotrzebowania.

W leczeniu stosuje się substytucję kortykosterydową, mineralokortykoidową i androgenową.

Glikokortykosteroidy

Stosuje się hydrokortyzon w dawce 20-30 mg na dobę, w 2 lub 3 dawkach symulujących dobowy rytm wydzielania kortyzolu. W niektórych przypadkach istnieje konieczność zmniejszenia dawki. Dzieje się tak w przypadku wystąpienia na początku leczenia bezsenności czy zdenerwowania. Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca również wymagają korekcji dawek (niekiedy konieczne jest zastąpienie hydrokortyzonu prednizolonem w odpowiednio przeliczonych dawkach). Natomiast u ludzi otyłych i przyjmujących leki przeciwdrgawkowe istnieje konieczność zintensyfikowania leczenia.

W sytuacjach stresowych zapotrzebowanie zwiększa się o dodatkowe 10-30 mg. W przypadku wymiotów czy biegunki sterydy należy podawać domięśniowo w dawce 50 mg bursztynianu hydrokortyzonu co 12 godzin.

Do sytuacji silnie stresowych należą operacja czy ciąża. Stosuje się wtedy duże dawki sterydów w ściśle określonym schemacie dawkowania.

Wtórna niedoczynność kory nadnerczy

Przyczyny

• - w niedoczynności przysadki

• - u chorych leczonych kortykosterydami (p/zapalne i immunosup.) na:

• *astmę

• *zapalenie stawów

• *zapalenie jelit

• - u chorych z z.Sheehana

• - gruczolaki chromofobowe

• - guz kieszonki Rathkego (craniopharyngioma)

• - guzy i ziarniniaki, urazy i infekcje wywołujące destrukcję cześci gruczołowej przysadki

• - niedobór ACTH

• - brak ACTH > spadek kortyzolu i androgenów, poziom aldosteronu prawidłowy

Objawy

• - osłabiebie

• - łatwe męczenie

• - anoreksja

• - nudności

• -wymioty

• - w pierwotnej hiperpigmentacja skóry i śluzówek

• - we wtórnej brak hiperpigmentacji skóry i śluzówek a są głównie częste bóle stawowe i mięśniowe

• - hipoglikemia (upośledzenie glukoneogenezy)

• - brak objawów braku mineralokortykoidów - prawidłowa produkcja aldosteronu

• - hiponatriemia w wyniku niezdolności wydalania wody

• - brak hiperkaliemii

• - niedociśnienie (90%)

• - objawy ortostatyczne, omdlenia

• - arytmie sercowe

• - wstrząs oporny na leczenie (brak reakcji mm.gładkich na katecholaminy)

• - utrata owłosienia u kobiet (spadek androgenów)

• - zaburzenia CSN (zab. osobowości, wzros wrażliwości na bodźce zapachowe i smakowe)

• - kryza nadnerczowa:

• gorączka

• osłabiebie

• apatia

• wymioty powodujące odwodnienie

• hiponatriemia, hiperkaliemia, limfocytoza, eozynofilia, hipoglikemia

• - objawy hematologiczne NieN: anemia normocytowa, normochromiczna

• - obustronne zwapnienie w nadnerczach (RTG TK)

• - EKG - niski woltaz załamków, pionowa oś serca,

• - podwyższenie cytokin (IL-6, IL-1, TNF)

Rozpoznanie:

• endokrynopatie,

• zaburzenia funkcji gonad i tarczycy

• akromegalia

• mlekotok,

• zaburzenia miesiączki

Zespół Cushinga

Zespół Cushinga (łac. syndroma Cushing, ang. Cushing's syndrome) - to zespół objawów chorobowych związanych z występowaniem podwyższonego poziomu kortyzolu (lub innych steroidów nadnerczowych) w surowicy krwi. Najczęstszą przyczyną występowania zespołu Cushinga jest długotrwałe podawanie glikokortykosterydów w leczeniu innych chorób.

Choroba Cushinga (łac. morbus Cushing) - jest stanem chorobowym powodującym identyczne objawy chorobowe, spowodowane jest jednak nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolaka przysadki mózgowej.

Objawy chorobowe

• przyrost masy ciała i w następstwie otyłość; otyłość cushingoidalna - nagromadzenie tkanki tłuszczowej na karku, w okolicach nadobojczykowych, twarzy (tzw. twarz księżycowata) i tułowiu

• ścieńczenie skóry, szerokie rozstępy na skórze brzucha, ud, pośladków, piersi i niekiedy ramion, o barwie purpurowoczerwonej

• trądzik, hirsutyzm

• zaburzenia miesiączkowania

• zaburzenia emocjonalne (depresja, chwiejność emocjonalna, upośledzenie czynności poznawczych, zaburzenia snu)

• nadciśnienie tętnicze

• osteoporoza, złamania kompresyjne kręgów

• cukrzyca lub nieprawidłowa tolerancja glukozy

• osłabienie siły mięśniowej związane z zanikiem tkanki mięśniowej spowodowane katabolicznym działaniem glikokortykosterydów

• charakterystyczna budowa ciała - otłuszczenie twarzy i tułowia i chude kończyny górne i kończyny dolne

• u dzieci - opóźnienie wzrostu kostnego z następową karłowatością

Przyczyny

• każde długotrwałe stosowanie glikokortykosterydów (lub ACTH) w przebiegu leczenia innych chorób (np. astma oskrzelowa, RZS, kolagenozy)

• hiperkortyzolizm endogenny zależny od ACTH

• guz przysadki wydzielający ACTH (choroba Cushinga)

• ektopowe wydzielanie ACTH przez guzy hormonalnie czynne (np. rak płuca owsianokomórkowy, rzadziej rakowiak)

• hiperkortyzolizm niezależny od ACTH

• gruczolak nadnercza

• rak nadnercza

• przerost nadnerczy

Diagnostyka

• testy charakterystyczne dla choroby:

• test hamowania z deksametazonem

• dobowe wydalanie z moczem wolnego kortyzolu i 17-hydroksysteroidów

• ocena rytmu dobowego kortyzolu

• stężenie wolnego kortyzolu i ACTH w osoczu

• test stymulacyjny z CRH (hormonem uwalniającym kortykotropinę)

• MRI przysadki mózgowej

• tomografia komputerowa nadnerczy z użyciem środka kontrastowego

• cewnikowanie zatok skalistych dolnych

• późnowieczorne stężenie kortyzolu w ślinie

• testy niecharakterystyczne dla choroby

• glikozuria i hiperglikemia

• policytemia

• neutrofilia i limfopenia

• hiperlipidemia

• obniżenie stężenia potasu i zwiększenie stężenia sodu w surowicy krwi

• rtg kręgosłupa lędźwiowego ujawniające zaawansowaną osteoporozę

Leczenie

W zależności od przyczyny stosuję się leczenie operacyjne, radioterapię lub farmakopterapię. Najskuteczniejszym i dającym szansę na stałe wyleczenie jest leczenie operacyjne, które jednak nie zawsze jest możliwe. W zależności od przyczyny schorzenia, możliwe jest:

• mikrochirurgiczne usunięcie przez zatokę klinową gruczolaka przysadki mózgowej

• obustronna adrenalektomia w przypadku w przypadku nowotworów nadnerczy z wyjątkiem gruczolaka, kiedy wystarcza jednostronna adrenelektomia.

• Po leczeniu chirurgicznym, lub też w przypadku niemożności jego przeprowadzenia, stosuje się miejscową radioterapię i farmakoterapię lekami hamującymi syntezę steroidów nadnerczowych.

• Ważne też jest stosowanie diety wysokobiałkowej oraz wyrównywanie stężeń potasu.

---