Badania eksperymentalne
(losowe badania kontrolowane)
CZĘŚĆ I

• Epidemiologia eksperymentalna (poza badaniami typu etiologicznego) ma szerokie zastosowanie - po zakończeniu pewnego etapu badań nad etiologią choroby zachodzi konieczność określenia skuteczności opracowanego programu zapobiegania lub leczenia

(ocena programów w eksperymencie epidemiologicznym jest zbędna w przypadku oczywistych korzyści lub zysków np.- wprowadzenie penicyliny/ zapewnienie czystego powietrza/ zapewnienia dobrej jakości wody)

• Realizuje się wiele programów niesprawdzonych (ocena ich skuteczności jest intuicyjna) np. wielokrotnie w historii entuzjastyczne przyjmowano nowe sposoby leczenie chorób nowotworowych

• Badania doświadczalne (wg. definicji) polegają na wywołaniu jakiegoś zjawiska przyrodniczego w ściśle określonych warunkach pozwalających prześledzić dokładny przebieg tego zjawiska, przy czym interesujący badacza proces jest kierowany przez niego świadomie

Różnica pomiędzy metodą obserwacyjną i doświadczalną polega na tym, że:

• W badaniu obserwacyjnym analizuje się zjawisko w takiej postaci, w jakiej ono wystąpiło spontanicznie w przyrodzie

• W doświadczeniu stwarza się warunki dla wywołania tego procesu

„Nienaturalność” warunków doświadczalnych polega na tym, że badacz sam ustala, które czynniki i o jakim natężeniu są dla danego zjawiska ważne, natomiast stara się eliminować te, które zakłócają przebieg zjawiska

!!! Istota eksperymentu polega na rozlosowaniu obiektów (osób) do testowanego czynnika (zabiegu) lub grupy kontrolnej

• W klasycznym eksperymencie na zwierzętach warunki prowadzenia obserwacji są uproszczone dzięki swobodnemu stymulowaniu przez badającego odpowiednich sytuacji w grupie kontrolnej i w grupie eksperymentalnej (dodatkowe zmienne zakłócające są utrzymywane w trakcie doświadczenie „na stałym poziomie” [„kontrolowane”] przez eksperymentatora)

• W doświadczeniach na populacjach ludzkich jest praktycznie niemożliwe zapewnienie:

• Identycznych warunków, w jakich przeprowadza się obserwacje

• Pełnej jednorodności materiału

(Znaczenie czynników zakłócających można w istotny sposób zredukować przez losowy dobór grupy - można wówczas przyjąć, że dodatkowe czynniki ryzyka (wiek/ płeć/ itd) będą w obydwu grupach rozkładać się w sposób przypadkowy i podobny)

• Z powodu dużej zmienności osobniczej reakcji prawie we wszystkich eksperymentach medycznych musi być wprowadzona równolegle grupa kontrolna

• (Bardzo rzadko zmienność zjawisk jest tak mała, aby możliwe było zastosowanie tzw. historycznych grup kontrolnych - porównanie nowych rezultatów badań z danymi uzyskanymi w przeszłości)

• GRUPA ZABIEGOWA - to w badaniach eksperymentalnych grupa osób, wobec której podejmuje się określone postępowanie

• GRUPA KONTROLNA - to w badaniach eksperymentalnych jednostki, wobec których nie podejmuje się określonego postępowania

Formułowanie celu badania eksperymentalnego (1):

• Zadaniem eksperymentatora jest sformułowanie celu i założeń, czyli hipotez badawczych

• Dobra hipoteza badawcza powinna być (!!! Oczywiście):

• Merytorycznie wartościowa

• Określać dokładny poziom początkowy eksperymentu

• Określać dokładny poziom końcowy eksperymentu

Hipoteza badawcza musi ściśle określić:

• Mierzalny poziom wyjściowy, np. przed zabiegiem

• Poziom końcowy po zabiegu

!!! Należy zdefiniować poziom początkowy (wyjściowy) układu doświadczalnego i jego poziom końcowy, (czyli odpowiedni) po wprowadzeniu czynnika doświadczalnego

Poziom wyjściowy i końcowy doświadczenia (1):

• Przykład:

PYTANIE: „Czy aminofilina jest skutecznym lekiem w chorobie wieńcowej serca?”

• ??? O jaki poziom wyjściowy chodzi

• ??? Czy celem badania jest określenie wpływu tego środka na występowanie bólu?

• ??? Czy chodzi o zbadanie wpływu leku na przebieg choroby (przeciwdziałanie ujemnym skutkom choroby u osób, które na nią już poprzednio chorowały?

• KONIECZNOŚĆ - sprecyzowania poziomu początkowego (wyjściowego) przed zadziałaniem czynnika doświadczalnego

EFEKT:

PYTANIE: „Czy aminofilina zmniejsza śmiertelność chorych na zawał mięśnia sercowego?”

• Stan wyjściowy (chorzy z zawałem mięśnia sercowego) został zdefiniowany

• Znany jest mierzony skutek (śmiertelność)

• ??? Nieznane jest stadium chorobowe, jakiego badanie dotyczy

• Wynik doświadczenia może być różny, w zależności od przeprowadzenia doświadczenia wśród chorych o różnym stopniu rokowania:

• Należy ograniczyć się do pewnej określonej grupy (warstwy) chorych o podobnej prognozie choroby

• Przeprowadzić doświadczenia w różnych, ale prognostyczne jednorodnych grupach (osoby, których stan rokuje lepiej powinny być np. umieszczane w jednej grupie, natomiast osoby, których stan rokuje gorzej - w innej)

• Określenie poziomu reakcji po wprowadzeniu zabiegu jest głównym celem doświadczenia [stan końcowy musi być dokładnie sprecyzowany -badani mogą reagować niezliczoną ilością sposobów na testowany zabieg (badacz nie ma możliwości zebrania wszystkich informacji na ten temat)]

!!! Zakres zmiennych, które będą przedmiotem pomiaru i analizy, musi być ściśle z góry ustalony

Przykłady niewłaściwego zdefiniowania poziomu końcowego:

1) Czy aminofilina jest szkodliwa dla zdrowia? (O jaką szkodliwość, czyli skutki chodzi?)

2) Jaka jest optymalna dawka aminofiliny? (Optymalna, dla jakiego celu?)

3) Czy aminofilina jest dobrym lekiem przeciwbólowym? (Dla jakiego rodzaju bólu?)

4) Czy aminofilina jest skutecznym lekiem w angina pectoris? (W leczeniu czy zapobieganiu?)

• Istnieje potrzeba wyszczególnienia wszystkich celów badawczych, z uwagi na konieczność przeprowadzenia prognostycznej stratyfikacji poziomu wyjściowego badanego materiału

• Stan chorobowy jednostek wchodzących w skład grupy eksperymentalnej może mieć różne rokowania w zależności od celów badawczych

!!! Wybór i klasyfikacja zmiennych dla szczegółowej prognostycznej stratyfikacji materiału będą uzależnione od: wybranego celu badania, a także od celów pomocniczych

STRATYFIKACJA - wyróżnienie warstw wg różnych kryteriów

Poziom wyjściowy i końcowy doświadczenia (2):

• Przykład:

• Ta sama grupa kobiet może być klasyfikowana prognostyczne, w zależność od np. prawdopodobieństwa zajścia w ciąże, albo w inny sposób, w zależność od ryzyka rozwoju zapalenia zakrzepowego żył.

• U chorych na zawał mięśnia sercowego, klasyfikacja prognostyczna w odniesieniu do czasu trwania objawów bólowych będzie inna niż ta, w odniesieniu do np. czasu przeżycia 30 dni od chwili pierwszego epizodu wieńcowego

• Stratyfikacja prognostyczna nie może być przeprowadzana mechanicznie, np. tylko w zależności od wieku, płci itp., lecz musi być ustalona w zależności od celów badawczych, (jeżeli interesujemy się np. objawami ubocznymi to muszą one mieć inną stratyfikację niż stratyfikacja, która jest przyjęta dla np. skuteczności zapobiegania)

Czynnik doświadczalny (1):

• W planowaniu eksperymentu istotne jest:

• Wybór rodzaju czynnika doświadczalnego

• Wybór mocy czynnika doświadczalnego

• Wybór składników i środowiska

„Czynnik doświadczalny” - jest to bodziec zastosowany w celu określenia jego wpływu na sytuację eksperymentalną, lub dla porównania jego wpływu z efektami innych zabiegów

• Czynnik doświadczalny w praktyce oznacza:

• Substancje chemiczne

• Substancje fizyczne

• Sposób postępowania

• Coś, co podlega kontroli zgodnie z wymogami eksperymentu

Czynnik doświadczalny (2):

• Moc czynnika odnosi się do jego zdolności osiągnięcia pożądanego efektu, co może zależeć od:

• Dawki leku

• Intensywności ekspozycji na lek

• Sposobu ekspozycji na lek

• Przykład:

• Jeżeli chcemy sprawdzić hipotezę, czy palenie tytoniu powoduje wystąpienie danej choroby, to musimy zdecydować, w jaki sposób będziemy mierzyć moc tego czynnika

• Bardziej złożony problem występuje w doświadczeniach z lekami (np. naparstnica, kw. acetylosalicylowy, leki p./ zakrzepowe, insulina), które wymagają różnego dawkowania, dla wywołania pożądanego efektu - leki tego rodzaju podawane wszystkim chorym w jednakowej dawce spowodowałyby, że niektórzy chorzy otrzymaliby za dużo leku, inni za mało

• W badaniach o charakterze opisowym (opis zmian niektórych cech w zależności od dynamiki wzrostu lub starzenia się ustroju), nie ma potrzeby porównania efektu danego czynnika z innymi czynnikami

• Przykład:

• Zmiana ciśnienia krwi w procesie starzenia się?/ Częstość zatorów tętnicy płucnej u pacjentów hospitalizowanych? - nie ma potrzeby tworzenia specjalnych grup kontrolnych

• W badaniach eksperymentalnych zwykle istnieje potrzeba porównania wyników w grupie zabiegowej z grupą kontrolną (niezbędny logiczny element doświadczenia)

• Przykład:

• Żeby odpowiedzieć na pytanie, czy aminofilina jest skuteczna? - konieczne jest porównanie efektu jej działania z sytuacją, gdy lek nie był podany

• Czynnik doświadczalny (żeby móc odpowiedzieć na to pytanie) musi występować w różnych dawkach (w różnym natężeniu) - musi mieć różne „poziomy”

• Każdy poziom czynnika nazywamy „zabiegiem”

W najprostszych doświadczeniach jednoczynnikowych dany czynnik występuje na dwóch poziomach (dwa zabiegi) - lek „+” / lek „-”)

• Wybrany do testowania czynnik musi odpowiadać celowi badania

• Jeżeli zagadnienie badawcze odnosi się do skuteczności zabiegu leczniczego lub profilaktycznego, to porównanie powinno obejmować grupę badanych bez tego czynnika (podaje się jej PLACEBO)

PLACEBO - to substytut leku/ szczepionki

• Jeżeli zagadnienie badawcze odnosi się do skuteczności leku, to porównywalna procedura powinna obejmować wybrany świadomie inny zabieg referencyjny

• Przykład:

• Jeżeli chcemy sprawdzić, że aminofilina znosi ból wieńcowy (skuteczność), to najlepiej skutek tego leku porównać wobec jego braku (placebo)

• Jeżeli chcemy sprawdzić, czy aminofilina jest lepsza od innego leku, to jej skuteczność powinna być oceniona wobec odpowiednio sprawdzonego działania innego leku

• Przez „skałd wewnętrzny” czynnika doświadczalnego rozumie się poszczególne jego elementy

• Przykład:

• Składnikiem zabiegu chirurgicznego jest np. rodzaj znieczulenia

• Dla leku składnikiem jest nośnik (medium), w którym np. rozpuszczone są substancje czynne

Czynnik doświadczalny (3):

• Zewnętrzne warunki, w jakich dokonuje się zabiegi tworzą jego „środowisko”

Dla zabiegów klinicznych środowisko obejmuje: dom/ szpital/ inny rodzaj otoczenia, w którym wykonuje się zabieg doświadczalny, leczenie uzupełniające, wizyty lekarskie itp.

(Niekiedy, zabiegi są nieporównywalne, jeżeli mimo tych samych składników, wykonywane są w rożnych warunkach środowiskowych)

• Najczęściej w doświadczeniach dokonuje się porównań: zabiegu „czynnego”/ „biernego” lub zabiegu „nowego”/ „starego”

• Badania z zastosowaniem wielu różnych zabiegów są trudniejsze w realizacji i w interpretacji wyników badań

• W tego rodzaju eksperymentach porównywalne czynniki mogą niekiedy wywierać działanie: równoważne/ addytywne/ synergistyczne/ antagonistyczne

• Jeżeli działanie analizowanych leków nie jest równoważne, tzn., że kombinacja leków działa w inny sposób niż każde z nich oddzielnie (konieczne jest wykonanie analizy czynnikowej, tzn. zbadanie wszystkich możliwych kombinacji)

Przykład:

• Leki A/ B/ C - możliwe kombinacje:

(A x B)/ (B x C)/ (A x C)/ (A x B x C)

Sposoby wykonywania zabiegów (1):

W zależności od sposobu wykonywania zabiegu wyróżnić można:

• Układy eksperymentalne ciągłe

• Układy naprzemienne (szeregowe)

• W układzie ciągłym obiekt cały czas znajduje się pod działaniem tego samego zabiegu

• W układzie naprzemiennym obiekt poddawany jest kolejno działaniu różnych zabiegów (badacz nie jest w stanie zastosować klasycznego schematu eksperymentu - ma do dyspozycji tylko jedną grupę eksperymentalną)

• Technika badania polega na przeprowadzeniu wstępnego okresu badania w celu zmierzenia „zwykłego” (referencyjnego) poziomu danej cech, a następnie na wprowadzeniu bodźca (ekspozycji) i określenia jego skutków

• (Jest to układ doświadczalny, w którym porównanie reakcji grupy kontrolnej z reakcją grupy zabiegowej jest ograniczone)

1. Model doświadczenia w układzie ciągłym (A)

• Jest to klasyczny model doświadczenia, obejmujący dwie grupy (jedną - testowaną/ drugą - kontrolną)

• W układzie ciągłym obiekt badania cały czas znajduje się pod działaniem tego samego zabiegu

• W każdej z grup (testowanej i kontrolnej) pomiary i obserwacje wykonujemy oddzielnie

Wstępny pomiar stanu zdrowia (ZABIEG (lek) Pomiar stanu zdrowia końcowy

Wyniki badania przedstawia się w tabeli czteropolowej

Badana Stan przed zadziałaniem Stan po zadziałaniem

zbiorowość bodźca/ zabiegu bodźca/ zabiegu

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Grupa eksperymentalna X1 X2

Grupa kontrolna X3 X4

Sposoby wykonywania zabiegów (2):

1. Model doświadczenia w układzie ciągłym (B)

• Porównanie różnicy (X1-X2) z różnicą (X3-X4) jest podstawą wnioskowania na temat powiązań przyczynowo-skutkowych między bodźcem a reakcją

• Jeżeli porównywane grupy są do siebie podobne (z wyjątkiem określonego zabiegu/ ekspozycji), to wówczas różnica między grupami może być przypisana działaniu testowego zabiegu/ ekspozycji)

!!! Jeżeli osoby poddane eksperymentowi stanowią reprezentacje populacji docelowej - wyniki i wnioski danego eksperymentu mogą być uogólnione na te populację lub inne populacje

2. Model doświadczenia w układzie naprzemiennym

• Zabiegi „naprzemienne”, polegają na tym, że tej samej grupie badanych podaje się różne zabiegi w pewnej kolejności, ale ocenę skuteczności tych zabiegów wykonuje się oddzielnie

Pomiar stanu zdrowia --- ZABIEG I (lek) --- Pomiar stanu zdrowia

--- ZABIEG II (lek) --- Pomiar stanu zdrowia

• W eksperymencie takim zakłada się, że obiekt ma ten sam poziom wyjściowy, za każdym razem, kiedy jest eksponowany na następny zabieg

• (Założenie zwykle nie jest prawdziwe, ponieważ stan chorego mógł się zmienić pod wpływem poprzedniego zbiegu (leku) lub w wyniku naturalnego przebiegu choroby)

3. Model doświadczenia z układem zabiegów różnoczasowych (A):

• Ma miejsce wówczas, gdy celem badania jest porównanie skuteczności zbiegu wykonywanego obecnie z zabiegiem stosowanym w przeszłości

• Jeżeli obydwie porównywane grupy nie mają zapewnionej tej samej prognostycznej stratyfikacji i składu wewnętrznego, to porównanie zabiegów wykonywanych w różnym czasie może być źródłem obciążeń dwóch rodzajów:

• Po pewnym czasie następuje zwykle poprawa diagnostyki

3. Model doświadczenia z układem zabiegów różnoczasowych (B):

• Poprawa skuteczności działań leczniczych (oraz jakość środków leczniczych)

• Powyższe fakty (a nie nowy zabieg) może w głównej mierze decydować o lepszych skutkach

• W badaniach tego typu grupa obserwowana w późniejszym czasie może składać się również z przypadków chorobowych o łagodniejszym przebiegu (z lepszą prognozą)

Populacja eksperymentalna (1):

Populacja eksperymentalna - to ta, która jest przedmiotem badania

• Nie powinna się ona różnić ważnymi cechami od populacji docelowej (uniemożliwia to uogólnianie wniosków)

• Przed włączeniem jakiejś grupy do eksperymentu klinicznego (każda z osób stanie się przedmiotem badania), muszą one być „przemieszczone” z populacji docelowej (dom) do grupy badanych (szpital/ klinika/ ambulatorium)

• Na przemieszczenie wpływa wiele decyzji - pacjent - rodzaj dolegliwości/ - lekarz - diagnoza/ kwalifikacja hospitalizacji) - dopływ osób do badań może nie być reprezentacyjny dla ogółu chorych na to schorzenie

• Do lekarza zgłaszają się osoby z chorobami na różnym stadium (o różnym rokowaniu):

Przyczyny zgłoszenia się do lekarza - różnorodne przesłanki:

• Występowanie pewnych objawów

• Śmierć/ choroba przyjaciela

• Przypadkowe wykrycie choroby (badania okresowe)

• Wybór lekarz/ szpitala przez pacjenta jest wynikiem (często) opinii o poziomie opieki w danym szpitalu

• Pacjent w różnym stopniu akceptuje decyzje diagnostyczne i lecznicze

• Zbiorowość chorych w klinice jest zazwyczaj wynikiem decyzji różnych lekarzy (specjalność/ zainteresowania/ przypadek)

• Dalsza selekcja pacjentów do eksperymentu wynika z potrzeby ograniczenia badania tych pacjentów, którzy spełniają kryteria doboru i mają ten sam wyjściowy „poziom stanu zdrowia”

• Szansę wyboru chorego jako obiekt badań eksperymentalnych określają również:

• Decyzje diagnostyczne na temat danej choroby

• Schorzenia współwystępujące (rozpoznane)

• Wiek/ wykształcenie/ przebieg choroby

!!! Niedostrzeganie obciążeń wynikających z selekcji populacji do badań jest jedną z głównych przyczyn braku powtarzalności wyników różnych eksperymentów klinicznych

Przy wyborze populacji eksperymentalnej powinno się rozważyć następujące pytania (I):

1. Czy istnieje podobieństwo cech demograficznych grupy eksperymentalnej (badanych) do cech populacji docelowej?

2. Czy populacja jest dostępna do badań?

Chodzi tu o dostępność w sensie:

• Geograficznym

• Socjalnym, (jeżeli populację podstawową stanowią dzieci, to na ogół łatwiej jest zbadać dzieci szkolne niż dzieci młodsze, które do szkoły nie uczęszczają)

3. Czy jest dostateczna zapadalność na chorobę poddaną interwencji zapobiegawczej?

• Im wyższa jest zachorowalność, tym mniejszą liczebnie grupę wystarczy zbadać, aby zademonstrować korzyści wynikające z danej interwencji

4. Jaka powinna być niezbędna liczebność populacji eksperymentalnej?

• Oczekiwana liczba nowych przypadków choroby lub remisji, które mogą się pojawić w porównywanych grupach, jest podstawą decyzji na temat niezbędnej liczebności grup

• Ze względu na to, że przewidywana zapadalność i oczekiwanie różnic pomiędzy grupami można oszacować tylko z pewnym przybliżeniem - badaniem obejmuje się znacznie więcej osób niż wynosi wymagane minimum statystyczne dla uzyskania istotności przewidywanych różnic

7

---