T.2.5. IMMUNOLOGIA

• Jest nauką o odporności

• Odporność -to ogół czynników nieswoistych ( niezależnych od uprzedniego zetknięcia się z drobnoustrojami lub innymi antygenami) oraz swoistych, warunkujących niewrażliwość organizmu

• Działy immunologii-

• I. infekcyjna - bada strukturę antygenową drobnoustrojów chorobotwórczych, odczyny immunologiczne przebiegu chorób zakaźnych, zajmujący się immunoterapią chorób zakaźnych

• I. nieinfekcyjna- immunologia chorób niezakaźnych

• Immunoprofilaktyka - swoiste zapobieganie chorobom zakaźnym przez wprowadzenie do organizmu surowicy odpornościowej lub normalnej immunoglobuliny, zawierającej swoiste przeciwciała oraz przez szczepienia ochronne

• Immunoterapia czynna - swoista, za pomocą swoistych immunogenów i nieswoista, za pomocą adiutantów ( BCG) które stymulują aktywność immunologiczną organizmu chorego

• FARMACJA C

• Immunopatologia - nauka o zmianach w tkankach, spowodowane przez zjawiska odpornościowe

• Immunochemia - gałąź immunologii, której przedmiotem są zagadnienia struktury i swoistości antygenów i innych podstawowych elementów zjawisk immunologicznych oraz zagadnienia fizykochemiczne mechanizmów reakcji immunologicznych

• Serologia - nauka o reakcjach antygenu i przeciwciała In vitro

• Seroprofilaktyka - zapobieganie chorobom przez stosowanie surowic odpornościowych

• Seroterapia - lecznicze stosowanie surowic odpornościowych

• Serodiagnostyka - rozpoznawanie chorób za pomocą odpowiednich reakcji serologicznych- np. odczyn aglutynacji, skórne odczyny alergiczne- tuberkulinowy

RODZAJE ODPOWIEDZI NA ZAKAŻENIE

1. Odpowiedź pierwotna

2. Odpowiedź wtórna

3. Odpowiedź humoralna

4. Odpowiedź komórkowa

NIESWOISTE CZYNNIKI I MECHANIZMY ODPORNOŚCIOWE.

1. Odpowiedź pierwotna

• Nieswoiste czynniki i mechanizmy obronne- stanowią pierwszą barierę dla antygenów, są to:

• Fagocytoza

• Czynniki genetyczne- naturalne komórki bójcze

• Gorączka

• Skóra

• Błony śluzowe

• Związki bakteriobójcze w wydzielinach

• Związki bakteriobójcze w płynach ustrojowych

• Proces zapalny

• Fagocytoza- główną rolą komórek fagocytuzjących jest usuwanie obcych substancji i mikroorganizmów, które dostały się do organizmu, a także własnych zużytych tkanek organizmu. Polega głównie na chwytaniu, pochłanianiu przez fagocyty obcych ciał. Zaangażowane są dwa typy komórek - leukocyty wielojądrzaste i makrofagi. Na błonie komórkowej fagocytów znajdują się receptory mamnozowe, które rozpoznają i pochłaniają drobnoustroje.

• Czynniki genetyczne- indywidualna predyspozycja organizmu, naturalne komórki bójcze- eliminują komórki zakażone przez wirusy i bakterie

• Gorączka - mechanizm- drobnoustroje i ich produkty aktywują makrofagi i inne komórki np. limfocyty do uwalniania cytokin. Cytokiny natomiast pobudzają ośrodek termoregulacji w podwzgórzu. W wyniku podniesienia się ciepłoty ciała zostaje zahamowana replikacja czynnika zakaźnego.

• Interferon - to rodzina cytokin wytwarzanych przez komórki w odpowiedzi na zakażenie wirusowe

• Interferon typu I - ( ά ,ß ) są uwalniane przez większość komórek jądrzastych, a ich uwalnianie jest zapoczątkowane przez samo zakażenie wirusowe. Interferony typu I blokują syntezę białek wirusowych w sąsiednich , niezakażonych komórkach, zapobiegając w ten sposób replikacji wirusa

• Interferon typ II - ( γ ) jest uwalniany przez aktywne komórki T, aktywuje makrofagi i naturalne komórki bójcze oraz nasila ich aktywność przeciw czynnikom zakaźnym

• Skóra- prawidłowo zbudowana i funkcjonująca skóra stanowi ważną przeszkodę dla drobnoustrojów nie tylko ze względu na swe właściwości mechaniczne lecz również z uwagi na dobrze rozwinięty układ siateczkowo- śródbłonkowy, kwaśny odczyn ( pH 5,2-5,8)- wydzielina gruczołów łojowych i potowych zawiera enzym zwany lizozym - enzym przeciw bakteryjny

• Błony śluzowe - funkcję ochronną spełnia min. warstwa śluzu, ciągłe odnawianie warstwy śluzowej sprawia, że znajdujące się na błonie śluzowej drobnoustroje usuwane są na zewnątrz, lub pH np. żołądkowe, dróg moczowo- płciowych

6. Związki bakteriobójcze w wydzielinach i płynach ustrojowych-

• Lizozym- białko enzymatyczne wydzielane przez makrofagi

• Zasadowe polipeptydy - znajdują się w granulocytach i płytkach krwi

• Transferyna ( w surowicy) i laktoferyna (w płynach) wiążą jony żelaza konieczne do rozwoju bakterii chorobotwórczych

• Interferon - grupa białek wytwarzana przez leukocyty, fibroblasty

• Białka ostrej fazy - są syntetyzowane przez hepatocyty, fibroblasty w następstwie urazów, zapalenia i zakażeń

2. Odpowiedź wtórna

• Pierwotna odpowiedź organizmu na zakażenie aczkolwiek o dużej skuteczności przeciwciał jako mechanizmu odpornościowego jest jednak ograniczona przez czas, jaki powinien upłynąć od ekspozycji na czynnik zakaźny a syntezą właściwych białek. Dla większości pierwotnych odpowiedzi wynosi on 7 dni

• Po tym okresie następuje odpowiedź wtórna

SWOISTE MECHANIZMY ODPORNOŚCIOWE

Jeżeli czynnik zakaźny nie zostanie szybko wyeliminowany przez mechanizmy nieswoiste następuje jego namnożenia i jest on w końcu pochłaniany przez makrofagi tkankowe regionalnych układach limfatycznych, uruchamiając w ten sposób swoistą odpowiedź immunologiczną.

• Antygen- ( substancje białkowe wielkocząsteczkowe np. bakterie, które po dostaniu się do organizmu powoduja powstanie przeciwciał) swoistość antygenu to zdolność do wywołania odpowiedzi immunologicznej, polegającej na wytworzeniu przez organizm przeciwciał i uczulonych limfocytów jak i zdolność do swoistej reakcji z produktami tej odpowiedzi- są to immunogeny lub istnieją również takie substancje, które dopiero po przyłączeniu cząsteczki białka lub sacharydu mogą wywołać odpowiedź immunologiczna i takie antygeny nazywa się - hapteny. Przeciwciała powstające pod wpływem antygenu nie są skierowane przeciwko całej cząsteczce, lecz przeciw pewnym konfiguracjom atomów tzw. determinantom antygenowym. Immunogenność antygenu jest uzależniona zarówno od właściwości chemicznych jaki i fizycznych oraz czynników genetycznych, osobniczych i gatunkowych.

• Kryteria podziału antygenów :

• Budowa chemiczne- białka, polisacharydy, lipidy

• Struktura- antygeny komórkowe, rozpuszczalne ( molekularne)

• Pochodzenie - bakteryjne, roślinne

• Umiejscowienie - endogenne, egzogenne

• Relacja antygen - reakcja organizmu - autologiczne = własne antygeny osobnika ( autoantygeny), izogenne = antygeny osobnika o identycznej konstrukcji genetycznej ( izoantygeny ), allogeniczne = antygeny innych osobników tego samego gatunku ( alloantygeny) , ksenogeniczne = antygeny osobników innego gatunku ( heteroantygeny)

• Przeciwciała- ( immunoglobuliny) są to białka surowicy krwi, powstające pod wpływem działania immunogenu i mające zdolność swoistego łączenia się z nim, immunoglobuliny są syntetyzowane przez komórki układu limfatycznego - limfocyty B i komórki plazmatyczne, oprócz wolnych immunoglobulin znajdujących się w krążeniu istnieją jeszcze immunoglobuliny wbudowane w błonę komórkową limfocytów B stanowiące receptory dla antygenu

• U człowieka występuje 5 klas immunoglobulin

• Właściwości biologiczne immunoglobulin

• IgG - główna klasa immunoglobulin surowicy, w obrębie tej klasy znajduje się większość przeciwciał przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych

• IgM - klasa immunoglobulin które jako pierwsze powstają w pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, są to przeciwciała grupowe krwi

• IgA- główna klasa immunoglobulin wydzielin zewnętrznych, obecne w ślinie, łzach, wydzielinie błon śluzowych nosa, górnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego - dwie podklasy IgA1- w surowicy, IgA2- w wydzielinach

• IgD- wraz z IgM jest główną klasą immunoglobulin na powierzchni limfocytów B

• IgE- duże stężenie tych immunoglobulin stwierdza się u osób alergicznych ( astma, gorączka sienna) oraz w niektórych zakażeniach ( robaczyce), są również obecne w wydzielinach zewnętrznych ( przewód pokarmowy, układ oddechowy)

• Limfocyty- Ti B są głównymi komórkami układu immunologicznego, są to małe komórki o średnicy 5-15 mikronów, z jądrami i niewielką ilością zasadochłonnej cytoplazmy- znajdują się w narządach chłonnych tj. grasica, śledziona, węzły chłonne

• Spełniają różne funkcje = mają zdolność do swoistego rozpoznawania antygenu lub swoistej odpowiedzi na niego, limfocyty t mają działanie cytotoksyczne = zdolność zabijania innych komórek lub supresyjne = regulacja odpowiedzi immunologicznej

• Dopełniacz- składa się z kilkunastu składników białkowych oraz kilku inhibitorów znajdujących się w surowicy stanie nieaktywnym, aktywacja dopełniacza zachodzi poprzez całą serię kolejnych reakcji- kaskad między składnikami, reakcja zostaje zapoczątkowana swoiście = przez kompleks antygen- przeciwciało lub nieswoiście = przez niektóre polisacharydy, lipopolisacharydy, składniki ściany komórkowej bakterii. Reakcje można podzielić na trzy fazy - rozpoznawanie, aktywację, atak

• Fagocytoza- - usuwanie obcych substancji i mikroorganizmów, które dostały się do organizmu a także własnych zużytych tkanek. Zdolność do fagocytozy wykazują = komórki śródbłonka naczyniowego, fibroblasty, makrofagi, leukocyty wielojądrowe

Swoiste mechanizmy odpornościowe

1. Odpowiedź humoralna

2. Odpowiedź komórkowa

1. Odpowiedź humoralna

• Warunkiem powstania odpowiedzi immunologicznej jest istnienie w organizmie limfocytów kompetentnych immunologicznie czyli zdolnych do rozpoznania antygenu i reakcji z nim

• Odpowiedź immunologiczną humoralną można podzielić na trzy fazy:

• Faza indukcji - dośrodkowa - limfocyty B rozpoznają obcy antygen przez receptory immunologiczne , limfocyt T pomocnicze rozpoznają obcy antygen w postaci związanej powierzchnią wyspecjalizowanych komórek, zwanych komórkami prezentującymi antygen = APC

• Faza centralna - na skutek współdziałania różnych komórek ( T, makrofagi, limfocyty B) pojawiają się komórki efektorowe ( komórki plazmatyczne, uczulone limfocyty) oraz komórki pamięci immunologicznej. Limfocyty T rozpoznają asocjatywnie antygen i ulegają w obecności interlekuiny 1 = białko pomocnicze wytwarzane przez makrofagi , aktywacji i proliferują w wyniku czego pojawia się znaczna liczba limfocytów potomnych i wielokrotnie zwiększa się szansa kontaktu rozpoznających ten sam antygen limfocytów T i B

• Faza odśrodkowa - wykonawcza , w czasie której organizm reaguje w sposób swoisty na antygen

Kiedy pojawiają się swoiste przeciwciała następuje chronienie organizm przed zakażeniem za pomocą wielu różnorodnych mechanizmów tj.

• Eliminacja zakażającego drobnoustroju - odbywa się dzięki trzem podstawowym mechanizmom:

• Bezpośrednim uszkodzeniu ściany komórkowej z udziałem dopełniaczy

• Ułatwieniu fagocytozy

• Rekrutacji komórek cytotoksycznych

• Blokowanie adherencji do komórek błony śluzowej

• Blokowanie pośrednie lub bezpośrednie interakcji pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi drobnoustrojów lub ich powierzchniowymi glikoproteinami a receptorami komórek błony śluzowej ( IgA, )

• Neutralizacja toksyn -

• Wiele bakterii uwalnia egzotoksyny, które często są głównymi czynnikami zjadliwości, odpowiedzialnymi za wywołanie choroby u ludzi

• Przeciwciała przeciwko tym toksynom zapobiegają wiązaniu się toksyn z ich komórkowymi receptorami dzięki blokowaniu interakcji między toksyną i jej receptorem

• Toksyna i przeciwciało przeciwtoksynowe tworzą kompleks immunologiczny , który szybko usuwany jest z krążenia i degradowany przez komórki fagocytarne.

• W przypadku neutralizacji wirusa - wirusy mogą być powstrzymywane przed zakażeniem komórek docelowych ( tj. neutralizowane) przez już obecne przeciwciała, które reagują z glikoproteinami powierzchniowymi ( np. wypustki kapsydu lub osłonki) - najprawdopodobniej przeciwciała neutralizujące powodują zmiany konformacyjne w kapsydzie wirusowym lub osłonce, naruszając interakcję wirusa z receptorami komórkowymi lub zapobiegając uwalnianiu wirusowego kwasu nukleinowego do komórki

2. Odpowiedź komórkowa- CMI

• Ma na celu eliminację patogenów wewnątrzkomórkowych, które są chronione przed swoistymi przeciwciałami. O znaczeniu CMI mechanizmu ochronnego przeciwko zakażeniom wewnątrzkomórkowym świadczy częstość i ciężki przebieg zakażeń wewnątrzkomórkowych u chorych z wrodzonymi zaburzeniami CMI.

• CMI może polegać na zabijaniu zakażonych komórek np. w przypadku zakażeń wirusowych lub aktywacji mechanizmów bakteriobójczych w komórkach zakażonych , co prawdopodobnie występuje w przypadku zakażeń bakteriami lub jednokomórkowymi pasożytami.

• Cytotoksyczność -eliminacja komórek zakażonych wirusem- zaangażowane są limfocyty T, komórki zakażone wirusem wykazują ekspresję peptydów pochodzących od wirusa w połączeniu z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej - MHC- .peptydy te modyfikują cząsteczki własnego MHC, dopóki nie zostaną rozpoznane przez układ immunologiczny jako obce. Cytotoksyczne limfocyty T, które rozpoznają zmodyfikowany MHC różnicują się w czasie odpowiedzi immunologicznej i ostatecznie niszczą zakażone komórki

• Aktywacja makrofagów- w wielu przypadkach zakażenia wewnątrzkomórkowego najbardziej dotkniętymi są makrofagi tkankowe. Stan względnego braku aktywności makrofagów połączony z mechanizmami , które pozwalają czynnikom zakaźnym umknąć strawieniu proteolitycznemu doprowadzają do przetrwania zakażenia. Uogólniona stymulacja reakcji związanych z wewnątrzkomórkowym systemem zabijania jest uważana za mechanizm prowadzący do eliminacji wewnątrzkomórkowych bakterii i pasożytów.

NIEDOBORY IMMUNOLOGICZNE

Unikanie odpowiedzi immunologicznej

Wiele czynników zakaźnych stworzyło mechanizmy, które pozwalają im uniknąć eliminacji przez swoiste i nieswoiste mechanizmy obronne. Mechanizmy obronne działają synergicznie i niedostateczna funkcja jednego z nich może wpływać na funkcje innego.

Wyróżniamy niedobory :

- wrodzone- pierwotne - w większości uwarunkowane genetycznie

- nabyte- wtórne- rozwijające się przebiegu chorób o różnej etiologii( choroba nowotworowa, metaboliczna)

Cechą niedoborów jest duża skłonność organizmu do nawracających zakażeń.

Reakcję między antygenem a przeciwciałem ( odczyn serologiczny) wykorzystywane są zarówno w diagnostyce chorób zakaźnych jak i przy ocenie stanu uodpornienia organizmów uodpornionych

Unikanie odpowiedzi immunologicznej odbywa się poprzez:

• Wytwarzanie przez bakterie otoczki przeciwfagocytarne - otoczki mają zapobiec fagocytozie lub ochronić już pochłonięte bakterie przed enzymami proteolitycznymi ( działanie ładunku elektrycznego, słabą immunogenność, działaniem przeciwdopełniaczowym)

• Działaniem przeciwdopełniaczowym- unieczynnia konwertazy, zapobiegając jego aktywacji na drodze alternatywnej

• Unikanie wewnętrznego strawienia - jest mechanizmem wspólnym dla bakterii i wirusów- drobnoustroje mogą syntetyzować zewnętrzną warstwę lub enzym, które chronią je przed enzymami proteolitycznymi i toksycznymi wolnymi rodnikami

• Bezpośrednie przenoszenie się z komórki do komórki - przemieszczając się z komórki do komórki drobnoustroje , szczególnie wirusy - zdolne są umknąć działaniu przeciwciał przeciwwirusowych

• Interferencję z ekspresją cząsteczek MHC - interferencja z ekspresją cząsteczek MHC zapobiega lub zmniejsza rozpoznanie zakażonych Komorek przez układ immunologiczny

• Zmienność antygenowa - u niektórych bakterii rozwinął się system zmienności antygenowej, która pozwala tym bakteriom zmieniać jeden typ rzęsków na drugi, przełączanie białka w genach,

• Interferencja z odpowiedzią immunologiczną - hamowanie ekspresji białek powierzchniowych i adsorpcję białek gospodarza na ich zewnętrznej powierzchni zapobiega skutecznie rozpoznawaniu przez przeciwciała.

NADWRAŻLIWOŚC I JEJ RODZAJE.

• Reakcje zachodzące między antygenem ( alergenem) a przeciwciałem mogą doprowadzić do nabycia odporności lub do nadwrażliwości, której klasycznym przykładem może być wstrząs anafilaktyczny .

• Nadwrażliwość- uczulenie jest synonimem alergii i oznacza stan odmiennego reagowania organizmu na powtórne zetknięcie się z antygenem.

• Alergenem mogą być zarówno drobnoustroje chorobotwórcze jak i produkty przemiany materii organizmu, pokarmy, leki, kurz, pierze.

• Do uczulenia organizmu dochodzi już po pierwszym wprowadzeniu alergenu, wprowadzony po raz drugi po pewnym czasie wyzwala objawy alergiczne

• W zależności od szybkości powstawania reakcji mamy do czynienia z nadwrażliwością wczesną lub późną

• Nadwrażliwość wczesna - u osoby nadwrażliwej występuje w ciągu kilku sekund do 30 minut

• Wykrywamy ją za pomocą testów skórnych oraz biernej anafilaksji - odmiana alergii, a. czynna i a. bierna

• Należy do nich wstrząs anafilaktyczny, gorączka sienna, dychawica oskrzelowa, pokrzywka

• Objawy wstrząsu anafilaktycznego - mdłości, osłabienie, duszność, spadek ciśnienia, drgawki, wytrzeszcz gałek ocznych, skurcz mięśni gładkich

• Nadwrażliwość późna - pojawiają się nie wcześniej niż po upływie 24 godzin,

• Objawy kliniczne to - rumień, stwardnienie, odczyn gorączkowy, uszkodzenie komórek, zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych

• Nadwrażliwość późna występuje jako - alergia zakaźna, alergia kontaktowa, reakcja po transfuzji krwi, reakcja odrzucenia pierwszego przeszczepu, w chorobach powstających na tle autoimmunizacji

IMMUNOTERAPIA I IMMUNOPROFILAKTYKA

Rodzaje odporności.

• Przebycie choroby zakaźnej wywołuje odporność na zakażenie tym samym drobnoustrojem

• Poprzez szczepienia ochronne

Celem immunoterapii jest zwiększenia odporności swoistej i nieswoistej organizmu.

Można wyróżnić rodzaje immunoterapii.

• Terapia substytucyjna - dostarczenie organizmowi brakujących składników odpowiedzi immunologicznej np. przeszczep komórek szpiku u pacjentów niedoborem limfocytów T lub B , podawanie immunoglobulin, podawanie hormonów grasicy

• Immunoprofilaktyka - zapobieganie zakażeniom poprzez dostarczenie organizmowi gotowych produktów odpowiedzi immunologicznej ( przeciwciał) lub wywołanie odpowiedzi czynnej poprzez podanie odpowiednich szczepionek ( antygenów)

• Immunomodulacja - swoiste lub nieswoiste pobudzanie odpowiedzi immunologicznej ( immunostymulacja ) lub jej hamowanie ( immunosupresja)

Uodparnianie czynne.

• Szczepionki używane do uodparniania czynnego mogą zawierać drobnoustroje : - żywe, odzjadliwione, zabite, albo produkty metabolizmu drobnoustrojów( toksyny pozbawione właściwości toksycznych ale zachowujące właściwości immunogenne tzw. anatoksyny)

• Na skutek ich podania powstają przeciwciała swoiste lub pojawia się odporność typu komórkowego

• Podanie szczepionki może - zwiększyć nieswoistą odporność organizmu, mobilizować jego siły obronne, wspierać leczenie

• Droga podania szczepionki uwarunkowana jest celem, jaki się chce osiągnąć

• Szczepionki u niektórych osób mogą powodować powikłania poszczepienne, nie należy ich stosować u osób ze zmniejszoną odpornością

• Rozróżniamy szczepionki: - wytwarzane fabrycznie, pojedyncze, skojarzone, autoszczepionki

• Szczepionki zabite- stanowią większość szczepionek, drobnoustroje zabijane są przez odpowiednia temperatury lub przy użyciu środków chemicznych ( cholera, krztusiec, dur brzuszny)

• Szczepionki żywe - zawierają drobnoustroje o osłabionej zjadliwości ( ospa, gruźlica, odra, świnka, wścieklizna, grypie, brucelozie)

• Anatoksyna - jest to odzjadliwione ( inaktywowana ) toksyna, która zachowała zdolności uodparniające ( anatoksyna tężcowa, błonicza )

• Szczepionka pojedyncza- stanowi preparat zawierający tylko jeden gatunek drobnoustroju, a zatem umożliwia uodpornienie tylko przeciw jednej chorobie

• Szczepionki skojarzone- zawierają antygeny kilku drobnoustrojów umożliwiające uodpornienie przeciwko kilku chorobom - Di-Te-Per

• Autoszczepionki - są to szczepionki zabite wyhodowane z wydzielin lub tkanek chorego i wstrzyknięte temu samemu choremu w celu wzmocnienia odporności jego organizmu na drobnoustroje, stosowane są najczęściej w przewlekłych schorzeniach




OPRACOWAŁA I.Ł. Strona 4 z 11

---