Cwiczenie7

Fenyloketonurialol (PKU z ang. PhenylKetonUria) - genetycznie uwarunkowane schorzenie polegające na uszkodzeniu genu kodującego enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH), biorący udział w metabolizmie fenyloalaniny. Na skutek nadmiaru fenyloalaniny i niedoboru tyrozyny, dochodzi do uszkodzenia mózgu, konsekwencją czego jest upośledzenie umysłowe, hipotonia mięśniowa, drgawki. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny "mysi" zapach, jasna karnacja skóry, niebieskie zabarwienie tęczówek oraz częste występowanie wysypek.

Defekt dziedziczony jest w sposób autosomalnie recesywny. Powszechne wykonanie w trzecim dniu po urodzeniu testu Guthriego umożliwia, poprzez odpowiednią eliminacyjną dietę (ubogą w fenyloalaninę, z dużą ilością tyrozyny), wyeliminowanie szkodliwego wpływu fenyloalaniny na mózg. Po osiagnięciu dojrzałości można stosować mniej restrykcyjną dietę, ze względu na mniejszą podatność mózgu na toksyny.

Fenyloketonuria matczyna - w przypadku matki obciążonej deficytem hydroksylazy fenyloalaniny, niestosującej podczas ciąży diety eliminacyjnej, może dojść do uszkodzenia płodu, na skutek zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi. Dziecko wykazuje opóźnienie rozwoju. Często występują wady serca i małogłowie.

Objawy: znacznego stopnia upośledzenie rozwoju umysłowego i motorycznego. Niedobór melaniny jest przyczyną bardzo jasnej skóry, włosów i tęczówek (bielactwo wrodzone). Poza tym mogą występować drgawki (padaczka), zaburzenia chodu, postawy, ruchy atetotyczne, zesztywnienie stawów.

Postęp choroby można zatrzymać ograniczając zawartość fenyloalaniny w pokarmach i zastępując ją tyrozyną (hydrolizaty kazeiny).

[edytuj] Historia

Historia wiedzy o fenyloketonurii sięga roku 1934, kiedy norweski lekarz Asbjörn Fölling po raz pierwszy opisał wrodzone zaburzenie metabolizmu fenyloalaniny u dwójki rodzeństwa w wieku 4 i 7 lat. W ich moczu znalazł substancję, którą zidentyfikował jako fenyloketon. W 1935 roku Penrose nazwał opisane przez Fölling'a zaburzenie metabolizmu aminokwasu fenyloalaniny - fenyloketonurią.

Zobacz też: tyrozynemia, albinizm, choroba syropu klonowego, homocystynuria, alkaptonuria.

Albinizm (bielactwo) - brak pigmentu w skórze, tworach skórnych, włosach i tęczówce oka (czerwone oczy). Chorzy nie mający pigmentu w skórze są wrażliwi na działanie promieni słonecznych, mają bardzo jasną skórę, białe włosy, rzęsy i brwi. Dziecko z albinizmem rodzi się różowawe, co jest spowodowane prześwitywaniem naczyń krwionośnych. Tęczówka ich oka jest bezbarwna, przeświecają przez nią naczynia krwionośne, co nadaje oku czerwoną barwę. Albinizm wywołany jest przez brak enzymu tyrozynazy przekształcającego prekursor melaniny w barwnik melaninę. Warunkuje go gen recesywny homozygotyczny. Cechę tę zaliczamy do genetycznych anomalii pigmentacji, która jest niekorzystna dla osobnika. Prócz albinizmu właściwego (uogólnionego) występuje także albinizm lokalny (częściowy). W zasadzie albinizm występuje rzadko, aczkolwiek u niektórych gatunków zwierząt (króliki, tchórze, szczury, świnki morskie, myszy, papugi) stał się cechą charakterystyczną dla niektórych odmian. Polega on na nieregularnie rozłożonych przebarwieniach (gdzie nie ma melaniny) na całym ciele, a najczęściej na czole.

Zobacz galerię na Wikimedia Commons:
Albinizm

Osobnik posiadający tę cechę nosi miano albinosa. Albinosi są bardzo wrażliwi na promienie UV szybko reagują stanami zapalnymi skóry.

Alkaptonuria (alkalia - ar. al-kali `potaż' + gr. háptein `złapać' + oúron `mocz') - rzadka choroba genetyczna. Alkaptonuria podlega dziedziczeniu autosomalnemu, recesywnemu.

Etiologia

Defekt enzymu: oksygenaza homogentyzynianu. Oksygenaza homogentyzynianu odpowiada za rozkład produktu ubocznego przemian tyrozyny - kwasu homogentyzynowego, który jest szkodliwy dla kości i chrząstek, a wydalany z moczem.

Objawy

Charakterystycznym objawem alkaptnurii jest zabarwianie się moczu i woskowiny pod wpływem powietrza na czerwono lub czarno (w zależności od posiłku zjedzonego parę godzin wcześniej) pod wpływem tworzonego kwasu homogentyzynowego. Łatwo zauważalne jest to na pieluchach niemowląt. U dorosłych (zazwyczaj po 40. roku życia) rozwija się stopniowo artretyzm (zwłaszcza w okolicy kręgosłupa). Przyczyną artretyzmu jest długotrwałe nagromadzanie kwasu homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych.

Diagnozowanie

Wstępna diagnoza może być postawiona na podstawie obserwacji moczu poddanego działaniu wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu. Przy alkaptonurii, jeszcze przed upływem godziny, pojawia się ciemnobrązowe lub czarne zabarwienie badanej próbki. Diagnoza potwierdzająca opiera się na wykazaniu obecności kwasu homogentyzynowego w moczu. Dokonuje się tego poprzez chromatografię (np. cienkowarstwową).

Leczenie

Profilaktyka jest niemożliwa, leczenie objawowe. Zmniejszenie ilości przyjmowanej tyrozyny i fenyloalaniny do minimum spowalnia rozwój choroby. Niestety fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym i jej przyjmowanie w pokarmie jest niezbędne do przeżycia.

Mukowiscydoza, inna nazwa zwłóknienie torbielowate (łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF) wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba ogólnoustrojowa o różnorodnej ekspresji klinicznej. W klasycznej (pełnoobjawowej) postaci objawia się skłonnością do zapalenia oskrzeli i płuc, niewydolnością części zewnątrzwydzielniczej trzustki, niepłodnością mężczyzn oraz podwyższonym stężeniem chlorków w pocie.

Genetyka

Jest najczęściej występującą chorobą genetyczną u ludzi. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen choroby umiejscowiony jest (i przenoszony dziedzicznie) w długim ramieniu chromosomu 7. Istnieje wiele odmian genu mukowiscydozy, wykryto około tysiąca różnych mutacji genu CFTR. Najczęściej występuje odmiana delta F 508; jest ona prawdopodobnie czynnikiem determinującym ciężki przebieg choroby.

Dziedziczenie mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy gen w 7. chromosomie. Gen to fragment chromosomu odpowiedzialny za wystąpienie rozmaitych cech (np. koloru włosów i oczu, wzrostu itp.) oraz niektórych chorób. Składa się on z dwóch części (alleli), które są kopiami informacji genetycznej otrzymanej od matki i ojca. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny, recesywny; autosomalny oznacza, że nie jest związana z chromosomami odpowiedzialnymi za płeć dziecka (X, Y) i może wobec tego wystąpić u dzieci obu płci. Dziedziczenie w sposób recesywny oznacza, że do wystąpienia choroby konieczne są dwie nieprawidłowe "części" genu (allele) pochodzące od obojga rodziców (osobę posiadającą gen złożony z dwóch takich samych "części" określa się jako homozygotę), jeżeli gen zawiera tylko jedną nieprawidłową "część", to taki człowiek (określany jako heterozygota) nie jest chory, jest natomiast nosicielem nieprawidłowego genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej.

Objawy kliniczne

Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").

Objawy ze strony układu oddechowego (występują u ponad 90% chorych)

• gęsty i lepki śluz, który zatyka oskrzela i jest podłożem dla rozwoju bakterii, zwłaszcza dla gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) i pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa)

• występuje suchy i uciążliwy kaszel, niekiedy duszność (pierwsze objawy już w wieku niemowlęcym)

• nawracające zapalenia oskrzeli i płuc, trudno poddające się typowemu leczeniu, prowadzą do rozstrzeni oskrzeli i włóknienia płuc

• przewlekłe zapalenie zatok przynosowych bocznych nosa z polipami (głównie u starszych dzieci)

Objawy ze strony przewodu pokarmowego (występują u około 75% chorych)

• gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe i przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione a zarazem wchłaniane doprowadzając do niedoborów w odżywianiu

• występują obfite, nie uformowane, cuchnące, tłuszczowate stolce od wczesnego dzieciństwa

• powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy

• niedrożność smółkowa jelit w okresie noworodkowym, spowodowana czopem gęstej smółki zatykający jelito grube

Inne objawy

• opóźnienie rozwoju fizycznego, wtórny niski wzrost

• upośledzenie rozwoju mięśni (np. brak pośladków)

• objawy przewlekłego niedotlenienia - palce pałeczkowate, paznokcie w kształcie "szkiełek od zegarków"

• nadmierna męczliwość

Diagnostyka

• Test potowy, badanie proste i ugólnie dostępne. W pocie stwierdza się podwyższone stężenie chloru i sodu (60-140 mmol/l) (norma wynosi 20-40 mmol/l). U około 10% pacjentów wynik testu jest negatywny!

• Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie, to elektrofizjologiczne badanie błony śluzowej nosa umożliwia ocenę czynności kanałów chlorkowych przed i po podaniu amiloridu (otwiera dodatkowy kanał chlorkowy). Jest czulszy niż test potowy, lecz dostęp do tej metody mają tylko niektóre kliniki.

• Chymotrypsyna, względnie elastaza w stolcu, należy badać co najmniej 3 stolce; w mukowiscydozie jest zmniejszona

• Diagnostyka genetyczna metoda molekularną, wykrywanie mutacji delta F508 w ok. 75% przypadków, dalsze 10% to inne znane mutacje.

Powikłania i późne następstwa

• niepłodność - prawie wszyscy mężczyźni są niepłodni wskutek niedrożności nasieniowodów

• cukrzyca, zwykle dopiero u młodzieży, 10-25% pacjentów powyżej 25 rż

• niewydolność serca - prawokomorowa, zaburzenia rytmu

• marskość wątroby u 5% chorych na mukowiscydozę

Leczenie

Leczenie objawów ze strony układu oddechowego

• antybiotykoterapia

• inhalacja beta-mimetykiem

• fizykoterapia

• sport

• mukolityki

• DNA-aza (Pulmozyme) inhalacje preparatu enzymatycznego prowadzą do hydrolizy endogennego DNA, uwalniającego się z granulocytów w przebiegu reakcji zapalnej; przez to zmniejsza lepkość wydzieliny oskrzelowej; niestosowana dotychczas rutynowo, terapia jest niezwykle kosztowna

• terapia tlenowa

• przeszczepy płuc - przy całkowitej niewydolności płuc

Leczenie choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy wymaga usunięcia gęstej i lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych oraz opanowania zaostrzeń przewlekłego procesu zapalnego oraz spowolnienia nieodwracalnych zmian oskrzelowo-płucnych antybiotykoterapią. Oczyszczanie oskrzeli z ropnej plwociny wymaga podawania leków upłynniających wydzielinę i fizjoterapii układu oddechowego. Efektywna fizjoterapia nie tylko poprawia drożność oskrzeli, lecz także przez stałe eliminowanie bakterii, substancji zapalnych i proteolitycznych ogranicza nasilenia przewlekłych stanów zapalnych, zwalniając rozwój nieodwracalnych uszkodzeń oskrzeli. Leczenie antybiotykami ma na celu opanowanie zakażenia bakteryjnego oskrzeli i płuc.

Leczenie objawów ze strony układu pokarmowego

• substytucja enzymatyczna

• dieta wysokokaloryczna

• suplementacja witaminowa

Podstawową zasadą jest korygowanie niedoboru enzymów trzustkowych z zapewnieniem wysokoenergetycznej diety, pokrywającej 120-150% dobowego zapotrzebowania kalorycznego. Ponadto należy zwiększyć dawkę podawanych witamin, zwłaszcza A, D, E, K.

Niestety, obecnie nie ma skutecznej metody leczenia mukowiscydozy. Wymienione powyżej zabiegi i leki pozwalają jedynie na przedłużenie życia i nadzieję, że w najbliższym czasie odkryty zostanie skuteczny lek. Koszt leczenia jednego chorego dziecka wynosi ponad 4000 zł miesięcznie, nie licząc czasu rodziców (przynajmniej jedno z nich musi zrezygnować z pracy zawodowej) oraz kosztów ponoszonych przez służbę zdrowia.

Aktualny stan badań nad przyczyną choroby Od 1989 r. datuje się kolosalny wzrost osiągnięć w poznaniu istoty mukowiscydozy. Zakrojone na szeroką skalę w całym świecie badania naukowe stwarzają nadzieję na leczenie przyczynowe w najbliższych latach. Do podstawowych kierunków można zaliczyć:

• diagnostykę molekularną (genetyczną)

• transplantację (przeszczep płuc)

• podawanie chorym UTP w monoterapii lub w skojarzeniu z amilorydem

• terapia genowa: polegająca na wbudowaniu prawidłowego genu CFTR do wektora adenowirusowego, którego następnie wprowadza się do płuc chorych

Anemia sierpowata

[edytuj]

Z Wikipedii

Skocz do: nawigacji, szukaj

	Anemia Sierpowata
(?)
ICD-10:	D57
D57.0 Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z przełomem
D57.1 Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa bez przełomu
D57.2 Podwójna heterozygota w połączeniu z sierpowatokrwinkowością
D57.3 Cecha sierpowatokrwinkowości
D57.4 {{{X.4}}}
D57.5 {{{X.5}}}
D57.6 {{{X.6}}}
D57.7 {{{X.7}}}
D57.8 Inne sierpowatokrwinkowości
D57.9 {{{X.9}}}

Anemia sierpowata to rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny. Pod wpływem mutacji dochodzi do zmiany struktury białkowej. Powstaje tzw. hemoglobina S (HbS).

Patomechanizm

Kształt krwinek czerwonych przypomina kształt sierpowaty, skąd pochodzi nazwa tej anemii. Następstwem takiej zmiany erytrocytów jest ich skłonność do rozpadu, czyli do hemolizy (hemoliza jest to właśnie rozpad erytrocytów, o hemolizie mówimy zwykle, gdy rozpada się wiele erytrocytów, często znaczna ich część, np. 50% i gdy jest to zjawisko chorobowe, o hemolizie można także mówić wtedy, gdy erytrocyty w próbce krwi ulegną rozpadowi).

Występowanie

Ten typ anemii jest przede wszystkim rozpowszechniony w środkowej i zachodniej Afryce, sporadycznie jest spotykany w rejonie Morza Śródziemnego.

Choroba ta występuje najczęściej u mulatów i murzynów. W obecnej chwili nie ma możliwości leczenia przyczyny tej choroby. Chorzy są w dużym stopniu odporni na malarię.

Schorzenie to można rozpoznać około 3 miesiąca życia, na podstawie mikroskopowego badania krwinek czerwonych oraz chemicznego badania hemoglobiny.

Choroba Tay-Sachsa, (prawidłowo: choroba Taya-Sachsa), gangliozydoza GM2, zw. debilizmem lub idiotyzmem rodzinnym - śmiertelna (poza odmianą dorosłych), genetycznie uwarunkowana choroba z grupy chorób spichrzeniowych, polegająca na gromadzeniu się substancji tłuszczowej - gangliozydu GM2 w komórkach mózgu (neuronach).

Patofizjologia

U podłoża choroby leży zmniejszenie aktywności lub braku syntezy enzymu beta-heksozaminidazy A, który bierze udział w przemianach gangliozydów. W następstwie defektu dochodzi do ich spichrzania w lizosomach m.in. neuronów. Dzieci dotknięte chorobą początkowo rozwijają się normalnie, później postępuje upośledzenie wzroku, słuchu i motoryki. Dochodzi również do pogłębiającego się niedorozwoju umysłowego. Do zgonu dochodzi zwykle w 3 lub 4 roku zycia.^[1]

Genetyka

Dziedziczenie autosomalne recesywne. Choroba występuje częściej u aszkenazyjskich Żydów (1:3600 urodzeń). Najczęstszy typ mutacji to insercja czterech par zasad w eksonie 11 lub mutacja splicingowa w intronie 12. ^[2]

Rozpoznanie

U 90% chorych na dnie oka stwierdza się tzw. objaw wisienki. W okresie niemowlęcym dochodzi do zaburzeń neurologicznych. Stwierdza się niską aktywność beta-N-acetyloheksozaminidazy w surowicy. Możliwa jest diagnostyka prenatalna na podstawie badania aktywności enzymu w kosmkach trofoblastu lub amniocytach pobranych z płynu owodniowego. Stosowana jest także diagnostyka genetyczna. ^[3]

Mukopolisacharydoza (MPS) - jest bardzo rzadko występującą chorobą przemiany materii, dziedziczną i bardzo trudną do zdiagnozowania. Występuje raz na 100 tysięcy urodzeń. Jej przyczyną jest wada metabolizmu, polegająca na gromadzeniu się w organizmie mukopolisacharydów, które uszkadzają komórki i narządy ciała. W efekcie prowadzi to do wyniszczenia niemal całego organizmu dziecka.

Mechanizm działania

Mukopolisacharydy będące częścią składową tkanki łącznej składają się z łańcuchów cząsteczek cukrów i podlegają rozkładowi w lizosomach dzięki działaniu zestawu właściwych enzymów. Brak lub wada jednego z takich enzymów powoduje zachwianie procesu rozpadu, odkładanie się jego produktów w lizosomach i uszkodzenie pozostałych części składowych komórki przez ich rozszerzanie się.

W wyniku badań ustalono iż przyczyną produkcji niewłaściwych enzymów jest defekt materiału genetycznego. Ustalono również, iż choroba może występować pod wieloma postaciami (w Polsce zdiagnozowano typy I, II, III, IV, VI i VII) wywołanymi poprzez różnorodne braki enzymów.

Objawy

Wczesnym objawem choroby jest przepuklina pępkowa i pachwinowa, polipy błony śluzowej, problemy ze słuchem. W późniejszym życiu problemem jest nadmierna ruchliwość dzieci, usztywnienie stawów, biegunki, zmętnienie rogówki. Występują również przypadki drgawek z odpowiednimi zmianami w wykresie fal mózgowych (EEG). Później występuje twarz groteskowa (maszkarowata)

Diagnozowanie

Najprostszą metodą diagnostyczną jest ilościowe określenie mukopolisacharydów w moczu, które w przypadku mukopolisacharydoz są wydalone w zwiększonych ilościach. Niektóre enzymy dają się zmierzyć również w serum, względnie w preparatach leukocytowych.

Zdiagnozowanie choroby możliwe jest już w okresie prenatalnym. W sytuacji, gdy jedno dziecko urodziło się już chore, szansa na urodzenie się kolejnego dziecka zdrowego wynosi jedynie 75%.

Leczenie

Nie jest możliwe leczenie przyczynowe, ponieważ nie są obecnie znane metody korekcji uszkodzonego materiału genetycznego (prowadzone są nieustanne prace w tym kierunku).

Złagodzenie objawów choroby, ale nie pełne wyleczenie, można ewentualnie osiągnąć poprzez przeszczep szpiku kostnego, który stanowi zabieg bardzo dużego ryzyka. W przypadku mukopolisacharydozy typ III i IV zabieg ten jest w każdym przypadku bezskuteczny.

Leczenie dzieci chorych na mukopolisacharydozy polega głównie na łagodzeniu, bądź zapobieganiu towarzyszącym im problemom zdrowotnym, będącym najbardziej widocznymi objawami choroby.

Cwiczenie 9

hemofilia

(inaczej zwana "krwawiączką" czy też "chorobą królów") - grupa chorób spowodowanych

genetycznie uwarunkowanym niedoborem czynnika krzepnięcia.

Przyczyny genetyczne

Choroba przenoszona jest przez kobiety i mężczyzn, gdyż defekt genetyczny związany jest z chromosomem X obecnym w genomie tak matek jak i ojców. Jednakże ojciec nie może przenieść tej choroby na syna. Cecha ta dziedziczy się recesywnie z chromosomem X, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją recesywnego genu, czyli:

• mężczyźni hemizygotyczni względem tego genu (X^aY)

• kobiety homozygotyczne względem tego genu (X^aX^a)

Przykłady

• Kobieta nosicielka defektywnego genu (jeden wadliwy chromosom X) posiada drugi chromosom X z prawidłowym genem, z tego względu nie choruje (w zapisie genotypu X^AX^a).

• Syn, który urodzi się ze związku z nosicielką wadliwego genu może odziedziczyć od matki wadliwy chromosom X (od ojca może otrzymać tylko chromosom Y, który nie posiada tego genu) i dlatego będzie chorował na hemofilię (ostateczny genotyp X^aY), zaś córka z takiego związku będzie tylko nosicielką (jeśli odziedziczy wadliwy chromosom od matki, to drugi prawidłowy otrzyma od ojca, genotyp X^AX^a).

• Możliwe jest zachorowanie na hemofilię córki kobiety-nosicielki wadliwego genu, w przypadku, kiedy ojciec takiej dziewczynki będzie chory na hemofilię, wówczas i od ojca i od matki otrzyma wadliwy chromosom X (genotyp córki X^aX^a).

Typy hemofilii

• Hemofilia A - niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego), "klasyczna hemofilia"

• Hemofilia B - niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa), "choroba Christmasa"

• Hemofilia C - niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), (dotyczy Żydów Aszkenazyjskich, choroba autosomalna recesywna)

W literaturze i w terapii mówi się także o postaciach hemofilii:

• postać ciężka - poziom czynnika poniżej 1% normy. Charakteryzuje się częstymi wylewami pourazowymi i występowaniem tzw. krwotoków samoistnych (bez wyraźnej przyczyny urazowej)

• postać umiarkowana - poziom czynnika poniżej 5% normy

• postać lekka - poziom czynnika powyżej 5% normy

Objawy

Hemofilia objawia się występowaniem krwotoku, nawet po nieznacznych urazach (np. usunięcie zęba) lub skaleczeniach, wylewów i krwawień dostawowych do tkanek miękkich. Wylewy dostawowe prowadzą do przykurczów i zniekształceń stawów.

Wbrew obiegowej opinii to nie skaleczenia prowadzą do największego zagrożenia, ponieważ rany tego typu dają się częściowo kontrolować przez uciśnięcie, czy obłożenie zimnymi kompresami. Znacznie trudniejsze są do opanowania wylewy dostawowe, zwłaszcza do dużych stawów (np. biodrowy). Najpoważniejsze są krwotoki wewnętrzne, np. krwawienia z nerek, śródczaszkowe itp.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X (skrót FRA-X

2. PRZYCZYNY I DZIEDZICZENIE

Defektem prowadzącym do wystąpienia zespołu FRA-X jest uszkodzenie funkcji (mutacja) genu o nazwie FRM-1, położonego na długim ramieniu chromosomu X.
W kariotypie osób dotkniętych tym zespołem stwierdza się zwężenie chromatyd w części dystalnej dłuższego ramienia chromosomu X. W miejscu tym łatwo może dojść do pęknięcia chromatyd ( stąd nazwa zespołu).
FRA-X wyróżnia się bardzo nietypowym sposobem dziedziczenia. Początkowo sadzono że dziedziczenie jest sprzężone z chromosomem X ( cecha recesywna związana z płcią). Badania wykazały jednak iż wśród męskich nosicieli genu FRM-1 cechy upośledzenia przejawia 80 %, wśród kobiet z tym genem tylko 30 %. Przyczyną zespołu FRA-X okazała się mutacja dynamiczna, powodująca w kolejnych pokoleniach narastanie zmian w budowie chromosomu X, zaś pełna mutacja i objawy kliniczne mogą być przekazane tylko przez jedno z rodziców rodziców a sposób dziedziczenia nie podlega prawom Mendla. Charakterystyczne jest także zjawisko antypacji, czyli narastanie ciężkości choroby w kolejnych pokoleniach.
Podsumowując, Zespół Łamliwego Chromosomu X dziedziczy się jako cechę dominującą, sprzężoną z chromosomem X, z ograniczoną penetracją wśród kobiet.

3.OBJAWY KLINICZNE

a) UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE
U mężczyzn z FRA-X jest ono najbardziej stałym i najczęstszym objawem, stwierdzanym u wszystkich męskich nosicieli pełnej mutacji. Iloraz inteligencji waha się pomiędzy 22-65, najczęściej jest to upośledzenie umiarkowane, nasilające się z wiekiem. U wszystkich kobiet z mutacją pełną, upośledzenie umysłowe występuje rzadziej i w mniejszym stopniu.
b) ZABURZENIA ZACHOWANIA
Dzieci z zespołem FRA-X poza upośledzeniem umysłowym wyróżnia także -nasilona nadpobudliwość psychoruchowa
-niemożność skupienia uwagi, trudny do przełamania upór
-zaburzona komunikacja werbalna i niewerbalna ( obniżona ekspresja mimiczna, monotonna intonacja, nieprawidłowa artykulacja)
-często zachowania autystyczne

c) ZABURZENIA MOWY

-rozwój mowy znacznie opóźniony
-zł artykulacja, intonacja , rytm, akcentowanie,
-tempo mowy zbyt szybkie,
-narastająca głośność
-mowa wykorzystywana jako forma aktywności a nie narzędzie komunikacji
-zbyt duże zachowania naśladowcze i odtwórcze

d)ZMIANY W WYGLĄDZIE ZEWNĘTRZNYM I W BUDOWIE CIAŁA

• u mężczyzn nasilenie zmian występuje w okresie dojrzewania
-wysokie, wypukłe czoło o wyraźnych guzach
czołowych, czasem asymetria twarzy -duże, odstające uszy
-duże jądra
-boczne skrzywienia kręgosłupa, pogłębiona lordoza lędźwiowa, płaskostopie, luźne więzadła stawowe palców rąk

• u kobiet zmiany są dyskretniejsze i są to najczęściej
-wydatne czoło i żuchwa, wydłużona twarz,
zaburzenia w miesiączkowaniu, przedwczesne przekwitanie

4.TERAPIA, POSTĘPOWANIE

-Niezbędne jest postawienie wczesnej diagnozy, a także ocena psychologiczno-pedagogiczna
-Przygotowanie rodziców i terapeutów do pracy z dziećmi z zespołem FRA-X poprzez informowanie o etiologii, objawach, metodach pomocy i terapii, rokowaniach co do przebiegu choroby.
-ograniczenie zachowań autystycznych poprzez stworzenie przez rodziców, terapeutów atmosfery miłości, zrozumienia. Zaspokajanie potrzeb emocjonalnych przez rodziców.
-program terapeutyczny powinien wykorzystywać potencjalne duże możliwości motoryczne dzieci z zespołem FRA-X , a także możliwości w zakresie percepcji wzrokowej.
-Powinien obejmować zadania uwzględniające deficyty rozwojowe tzn. nadwrażliwość sensoryczna, nadpobudliwość psychoruchowa, trudności w adaptacji do otoczenia, ograniczoność percepcji słuchowej.
-Bardzo przydatna jest metoda Ruchu Rozwijającego Weroniki Sherborne, oraz Metoda Integracji Sensorycznej (SI).
-Terapię powinien prowadzić jeden terapeuta, a zajęcia muszą obejmować wszystkie zaburzone sfery rozwoju, ale także możliwości danego dziecka. Jeśli są one wystarczające należy rozpocząć naukę czytania, pisania metodą wykorzystującą i angażującą przede wszystkim funkcje wzrokowe. Nauka ta powinna odbywać się w środowisku rodzinnym ewentualnie w zespołach klasowych liczących 3-4 osoby, gdzie czas lekcji dostosowany jest do możliwości dzieci.

 Termin medyczny „Dystrofia” został utworzony przy użyciu starogreckich określeń: DYS (źle), TROPHEI (odżywiony). W języku angielskim używa się określenia „muscular dystrophy” (w skrócie MD).

     Dystrofia mięśniowa jest określeniem bardzo ogólnym, oznaczającym grupę (istnieje wiele różnych form) przewlekłych chorób dziedzicznych, charakteryzującą się zanikiem i postępującym osłabieniem mięśni szkieletowych (zależnych od woli). Mięśnie niezależne od woli, np. mięśniówka przewodu pokarmowego, zasadniczo nigdy nie bywają dotknięte chorobą. 

1. W jakim wieku występują pierwsze objawy? 

     Czasem uważa się, że dystrofia mięśniowa ujawnia się tylko u dzieci. Nie jest to prawdą. W niektórych postaciach pierwsze objawy występują w wieku młodzieńczym, kiedy indziej u dorosłych, bardzo rzadko około sześćdziesiątego roku życia. 

1. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a 

     Pierwsze objawy kliniczne dystrofii mięśniowej pojawiają się pomiędzy drugim a szóstym rokiem życia, w pojedynczych przypadkach niedługo po urodzeniu. Choroba zaczyna się tak podstępnie, że może pozostać niezauważona przez wiele miesięcy, a nawet lat. Chorują wyłącznie chłopcy. Dziecko ma trudności we wchodzeniu na schody lub we wstawaniu z pozycji siedzącej albo leżącej. Często przewraca się, później pojawia się chód kołyszący - „kaczkowaty”. Stężenie w surowicy krwi kinazy kreatynowej (CK), enzymu mięśniowego jest podwyższone w dystrofii Duchenne'a znacznie przed pojawieniem się objawów klinicznych. Podwyższony poziom CK w surowicy jest konsekwencją nieprawidłowego funkcjonowania komórki mięśniowej, powodującego ucieczkę kinazy kreatynowej i innych enzymów poza dystroficzny mięsień. Charakterystyczną, choć nie stałą cechą dystrofii mięśniowej Duchenne'a jest pozorne powiększenie (pseudo-hypertrofia) łydek spowodowana odkładaniem się tłuszczu i tkanki łącznej.

     Postęp choroby jest szybki, bez okresów remisji, ze szczególnie zaznaczonym zanikiem mięśni proksymalnych, zwłaszcza mięśni obręczy miednicznej. Jest to najczęstsza i najcięższa postać dystrofii mięśniowej. Antybiotykoterapia i inne nowe techniki zwalczania powikłań płucnych stały się głównymi czynnikami przedłużającymi okres przeżycia. Sposób dziedziczenia dystrofii mięśniowej Duchenne'a jest recesywny związany z chromosomem X, z 50% ryzykiem zachorowania chłopca urodzonego przez matkę nosicielkę i 50% ryzykiem nosicielstwa dla jej córki. Nosicielki dystrofii Duchenne'a same nie są dotknięte chorobą. 

2. Dystrofia mięśniowa Beckera 

     Pierwsze objawy kliniczne dystrofii mięśniowej Beckera ujawniają się między 5 a 25 rokiem życia. Tak samo jak w dystrofii Duchenne'a, do której postać Beckera jest podobna w wielu punktach, ofiarami choroby są chłopcy. Pierwsze objawy kliniczne są podobne jak w dystrofii Duchenne'a, jednak znacznie lżejsze. Rzekomy przerost łydek jest częsty i poziom CK może być równie wysoki jak w postaci Duchenne'a.

     Postęp choroby, w przeciwieństwie do dystrofii Duchenne'a jest stosunkowo powolny, ale przebiega podobnie. Tak jak w postaci Duchenne'a, następuje osłabienie i postępujący zanik mięśni obręczy miedniczej, a później mięśni piersiowych. Tym niemniej osłabienie jest mniej zaznaczone niż u Duchenne'a, a następstwa choroby są o wiele łagodniejsze. Pacjent często osiąga normalną długość życia. Od 40 roku życia stan serca musi być regularnie kontrolowany (EKG raz do roku). Sposób dziedziczenia jest taki sam jak w dystrofii Duchenne'a - recesywny związany z chromosomem X. 

Cwiczenie 10

Zespół Klinefeltera - aberracja chromosomalna polegająca na obecności w kariotypie człowieka dodatkowych chromosomów płciowych X. Dwóm lub nawet trzem chromosomom X towarzyszy w kariotypie chromosom Y (XXY lub XXXY). Zwiększona liczba chromosomów X w tej parze (u ludzi zdrowych występuje XY) powoduje charakterystyczne objawy chorobowe. Mężczyźni z zespołem Klinefeltera to osoby wysokiego wzrostu oraz kobiecej sylwetki (gynoidalna), wynikającej z charakterystycznej budowy klatki piersiowej i miednicy. Chorym rozwijają się piersi i rzadko występuje mutacja głosu. Obserwuje się u nich zanik jąder, brak spermatogenezy, niski poziom testosteronu oraz nieznaczne obniżenie poziomu inteligencji

ZESPÓŁ 47,XYY

  Nie ustalono, jaka jest częstość występowania kariotypu 47,XYY w populacji noworodków. W przybliżeniu określa się ją na 1:500 -1:1500. Noworodki te są całkowicie zdrowe i nie mają żadnych objawów typowych dla zespołu 47,XYY w wieku dorosłym. Mężczyźni 47,XYY są wysokiego wzrostu, płodni, chromatynoujemni. W rzadko spotykanych odmianach kariotypu 48,XXYY chromatyna płciowa jest dodatnia. Charakterystycznym objawem tego zespołu jest nieprawidłowa osobowość i agresywność. Cechy te są powodem częstych konfliktów z prawem. Zaburzenia zachowania i opóźnienie rozwoju umysłowego ujawniają się już w wieku wczesnego dzieciństwa. Kariotyp 47,XYY stwierdzono u około 10% bardzo wysokich mężczyzn (wzrost ponad 183 cm).

  Badanie chromatyny płciowej nie ma znaczenia w rozpoznawaniu tych przypadków, pomocne jest natomiast badanie specjalnie barwionych rozmazów jamy ustnej w celu ujawnienia fluorescencji ciałka Y.

  Metody skutecznego leczenia nie są opracowane. Niektórzy donoszą o korzystnym wpływie estrogenów. Długofalowa prognoza jest mało znana. 
 

ZESPÓŁ NADNERCZOWO-PŁCIOWY (CAH)
opracowała : Olga Balcerzyk

Czym jest CAH?

Wrodzony przerost nadnerczy, (CAH - congenital adrenal hyperplasia) związany jest z występowaniem bloków enzymatycznych na szlaku biosyntezy hormonów kory nadnerczy (glikokortykoidów oraz mineralokortykoidów). Zespól ten uwarunkowany jest genetycznie. Najczęściej niedobór enzymatyczny dotyczy 21-hydroksylazy, rzadziej 17-hydroksylazy, 11-hydroksylazy oraz dehydrogenazy 3ß-hydroksylowej. Niewystarczająca produkcja tych substancji powoduje zachwianie równowagi hormonalnej. W rezultacie niskiego poziomu kortyzolu - nadnercza, pod wpływem gruczołów przysadkowych, zwiększają produkcję androgenów. W wyniku zmniejszenia produkcji kortyzolu kora nadnerczy, by wyrównać niedobór, produkuje za dużą ilość androgenów, czyli męskich hormonów sterydowych, które są niepożądane. Mówiąc w skrócie, podczas gdy jedna część nadnerczy wytwarza niedostateczną ilość kortyzolu i aldosteronu, druga część gruczołu produkuje zbyt dużo testosteronu. Ta ostatnia cecha odróżnia niedobór CAH-21-hydroksylazy od choroby Addisona, gdyż u osób cierpiących na to drugie schorzenie nadnercza zwykle w ogóle nie funkcjonują. Klasyczny przerost nadnerczy ujawnia się po porodzie lub w dzieciństwie i obejmuje przede wszystkim objawy związane z zaburzeniami elektrolitowymi, występowaniem nadciśnienia tętniczego, a także maskulinizacje i hirsutyzm, obojnactwo płodów XX. Może być przyczyną różnicowania z zespołem policystycznych jajników, a wręcz tego wymaga - szczególnie tzw. opóźniony lub niepełny przerost nadnerczy (late-onset-CAH). Ujawnia się on w wieku późniejszym i nie towarzyszą mu zaburzenia w stężeniu mineralokortykoidów. Stwierdza się natomiast hirsutyzm, oligomenorrhoea, rzadziej przerost łechtaczki, łysienie.
4-6% pacjentek z objawami androgenizacji to późno ujawniający się wrodzony przerost nadnerczy. Wzrost stężenia testosteronu powyżej 2 ng/ml powinien skłonić do poszukiwania guza hormonalnie czynnego w obrębie jajników lub nadnerczy (oznaczenie 17-ketosterydów, 17-hydroksykosterydów, ocena USG jajników i nadnerczy).

Klasyczny niedobór CAH-21-hydroksylazy.

3/4 pacjentów z poważnym niedoborem zarówno kortyzolu jak i aldosteronu narażonych jest na nadczynność kory nadnerczy, powodującą odwodnienie i szok lub nawet śmierć, jeśli nie zostaną odpowiednio zdiagnozowane i leczone. U dzieci z klasycznym przypadkiem CAH-21, nadmierna produkcja androgenów w nadnerczach zaczyna się już we wczesnym okresie płodowym i powoduje nieprawidłowy przerost łechtaczki u dziewczynek i maskulinizację układu moczowo-płciowego. Dziewczynki z pełno objawowym CAH często klasyfikowane są po porodzie jako chłopcy. Natomiast chłopcy z tym schorzeniem nie mają zniekształconych narządów płciowych w momencie urodzenia, a ciągły nadmiar androgenów powoduje atypowo szybki wzrost ciała. Zbyt wczesne pojawienie się symptomów dojrzewania płciowego, co powoduje, że dziecko zbyt wcześnie przestaje rosnąć i objawia się w przyszłości (u dorosłych) niskim wzrostem. Odpowiednie leczenie przywraca normalną równowagę hormonalną i umożliwia niemal normalny wzrost i prawidłowy cykl dojrzewania. Odpowiednie zabiegi chirurgiczne wykonane przez doświadczonego pediatrę-urologa pozwalają odtworzyć kobiece narządy płciowe u noworodków żeńskich. Niektórzy z chirurgów są obecnie w stanie za jednym razem odtworzyć pochwę i zmniejszyć łechtaczkę we wczesnym okresie niemowlęctwa, podczas gdy dawniej był to proces, co najmniej dwustopniowy, który kończył się pod koniec okresu dojrzewania. Wciąż problematycznym pozostaje czas wykonywania procedur chirurgicznych na narządach płciowych noworodków żeńskich, gdyż zdarzają się przypadki dysforii płciowej u dorosłych osób poddanych takim zabiegom.

Nieklasyczny CAH - niedobór 21-hydroksylazy

Łagodniejsza, niepowodująca zagrożenia dla życia forma CAH-21 ujawnia się w późnej fazie dzieciństwa lub nawet w początkach dorosłości i nie charakteryzuje się odmienną budową narządów płciowych u dziewczynek. Osoby z tym typem CAH cechuje częściowy niedobór enzymów, a co za tym idzie lepsza niż w przypadku klasycznym produkcja kortyzolu, normalna produkcja aldosteronu i niższy poziom androgenów nadnerczowych. Osoby te nie są narażone na nadczynność nadnerczy. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci ci poszukują pomocy medycznej z powodu zbyt wczesnego rozwoju owłosienia łonowego, nieregularnych miesiączek, hirsutyzmu lub ciężkich przypadków trądziku. Niektóre z osób dotkniętych nieklasycznym CAH nie mają w ogóle symptomów i choroba zostaje u nich wykryta tylko dlatego, że występowała u któregoś z krewnych.

Rozpoznanie choroby - diagnoza

Rozpoznanie CAH opiera się tradycyjnie na pomiarze poziomu hormonów połączonym z obserwacją kliniczną, w skład, której wchodziła historia pacjenta (przypadki w rodzinie) i wieloaspektowa diagnostyka. W badaniach hormonalnych obserwuje się wzrost stężenia LH oraz mniejszy FSH, poziom testosteronu jest nieco podwyższony lub w normie, wzrasta natomiast poziom wolnego testosteronu, może wzrastać poziom DHEAS. Rozpoznanie stawia się na podstawie oznaczenia poziomu 17-hydroksyprogesteronu w surowicy. Wartości przekraczające 10 ng/ml pozwalają postawić rozpoznanie. Gdy wartości mieszczą się w przedziale od 2 do 10 ng/ml należy w celu różnicowania wykonać test z ACTH. W przypadku wzrostu 3-krotnego poziomu 17-OH-progesteronu rozpoznajemy CAH. Leczenie polega na podawaniu dexometazonu, a przejściowo także leków antyandrogennych. Guzy wirilizujace nadnerczy i jajników występują rzadko i charakteryzują się nagłym początkiem i szybkim narastaniem hirsutyzmu oraz maskulinizacji.
W niektórych stanach USA oraz kilku innych krajach, w przeciągu kilku pierwszych dni po narodzeniu wykonuje się test hormonalny na obecność CAH. Bada się te same próbki krwi pobierane z pięty noworodka, które służą do rutynowej diagnostyki pourodzeniowej. Potrzebę wykonywania testów na obecność CAH u noworodków uzasadnia fakt, że śmiertelność spowodowana nadczynnością nadnerczy - głównie wśród noworodków płci męskiej, które nie mają zewnętrznych objawów choroby - jest wysoka, a zapobiec temu może wczesne zdiagnozowanie i szybko podjęte leczenie. Szacuje się, że na całym świecie 1 na 5,000 noworodków płci męskiej rodzi się z klasycznym CAH (lub 1 na 10 000 wszystkich noworodków), stąd wczesna diagnostyka przesiewowa ukierunkowana na CAH jest bardzo cenna - pozwala zapobiec zgonom dzieci płci męskiej obciążonych tym zespołem. Metody diagnostyczne ciągle ewoluują, zarówno, jeśli chodzi o metody hormonalne jak i nowsze badania genetyczne.
Dzięki rozpowszechnieniu technologii genetyki modularnej, możemy obecnie badać geny pacjentów z CAH oraz członków ich rodzin. Ten rodzaj badań ma zastosowanie w badaniach prenatalnych i noworodków, w poradnictwie genetycznym oraz przy potwierdzaniu diagnozy w niejasnych przypadkach. Diagnoza molekularna nie jest jeszcze dostępna jako test w zwykłych laboratoriach, można jednak te analizy wykonać w wyspecjalizowanych laboratoriach badawczo-genetycznych. Ponieważ badania DNA stają się coraz powszechniej akceptowane, bez wątpienia również te testy staną się bardziej dostępne. Badania genetyczne mogą pomóc w przypadku niejasności, związanych z testami hormonalnymi oraz umożliwiają dostarczenie rodzicom pacjentów z CAH dokładnych informacji na temat ryzyka urodzenia kolejnego dziecka z tą chorobą już w czasie pierwszych tygodni ciąży.
Winno się jednak z ostrożnością podchodzić do wykonywania testów genetycznych na masową skalę, po pierwsze z powodu możliwości złej interpretacji przez niedoświadczony personel, po drugie zaś z powodu niepokojącej możliwości użycia wyników tego testu przez pracodawców lub firmy ubezpieczeniowe. Należy zrozumieć, że nosiciele zmutowanego genu odpowiedzialnego za niedobór 21-hydroksylazy nie muszą jednocześnie mieć symptomów lub oznak CAH. Niektóre osoby mają 2 nieklasyczne, łagodne mutacje, a choroba dotyka ich tylko w minimalnym stopniu, nie powodując potrzeby medycznego bądź operacyjnego leczenia. Co więcej, istnieją również rzadkie przypadki osób z klasyczną mutacją genów, u których rozwinęła się osłabiona forma choroby. Wszystkie omawiane testy muszą mieć ściśle poufny charakter. Testy genetyczne przypuszczalnie najlepiej sprawdzają się jedynie w przypadkach, kiedy dana osoba lub rodzina wykonuje je, by uzyskać wiedzę i podjąć ważne decyzję dotyczące leczenia oraz odpowiednio wczesnego przygotowania się na narodziny dziecka z CAH. Prawo dąży obecnie do zabezpieczenia przed nieuczciwym uzyskiwaniem i rozprzestrzenianiem informacji na temat chorób genetycznych.

Standardowe leczenie przypadków CAH:

W chwili obecnej standardowe leczenie medyczne polega na podawaniu glikokortykoidu, leku sterydowego podobnego do kortyzolu, na przykład doustnego hydrokortyzolu w przypadku dzieci oraz prednisonu lub dexometazonu w przypadku starszych pacjentów. Dodatkowo osoby z niedoborem aldosteronu w wyniku ciągłej utraty jonów sodowych (NaCl) potrzebują dodatkowego leku, fludrokortizonu (Florinef), który zastępuje aldosteron nie pozwalając na ucieczkę jonów sodowych. Niemowlęta i małe dzieci mogą również przyjmować sól w tabletkach jako uzupełnienie diety, natomiast starsi pacjenci mogą spożywać posiłki bogate w sól. Pomimo tego, że wielu pacjentów dobrze znosi tego typu leczenie, trudno jest precyzyjnie naśladować prawdziwy rytm hormonalny i osiągnąć idealną równowagę hormonalną. Dlatego też większość pacjentów z CAH przechodzi przez przemienne okresy zachwiań równowagi hormonalnej istnieje, zatem konieczność częstego monitorowania laboratoryjnego (poziomy hormonów; w szczególności 17-hydroxyprogesteronu i androgenów), gdyż tak częste monitorowanie ich zawartości w organizmie pacjentów pozwala lekarzom na prawidłowe ustalenie oraz szybką modyfikację dawek leków. Zaniedbanie w częstej diagnostyce prowadzi do zwiększenia dawek leków sterydowych, które czasem stają się zbyt duże. Znaną komplikacją spowodowaną dużymi dawkami glikokortykoidów jest zahamowanie wzrostu. Endokrynolodzy mogą poczuć się jak "między młotem a kowadłem" podczas leczenia niektórych pacjentów z CAH trudnym do kontroli, gdyż zarówno zbyt małe jak i zbyt duże dawki leków prowadzą w rezultacie do zahamowania wzrostu. Większość pacjentów z CAH nie osiąga wzrostu, jaki można było dla niego przewidzieć na podstawie wzrostu rodziców. Szczególnie ważnym czynnikiem determinującym ostateczny wzrost pacjentów z CAH jest ilość steroidów podawanych w pierwszych dwóch latach życia. Obecnie lekarze zalecają zmniejszone dawki leków, by zachować możliwość osiągnięcia większego wzrostu. Wszystkie dzieci z CAH powinny często odwiedzać pediatrę-endokrynologa, który nie tylko skontroluje poziom hormonów we krwi, ale również dokładnie zmierzy wzrost, wagę, ciśnienie krwi oraz raz w roku dokona prześwietlenia nadgarstka (zdjęcie rentgenowskie wieku kości).
Pacjenci z nieklasycznym CAH, jeśli wymagają terapii medycznej, zwykle skutecznie leczeni są przy użyciu jedynie hydrokortyzolu (dzieci) lub prednisonu (dorośli). Nie wymagają oni operacji narządów płciowych.

Nowsze metody postępowania:

Z powodu powyższych trudności z osiągnięciem dokładności w leczeniu ciężkiego CAH przy użyciu standardowej terapii, lekarze z Krajowego Instytutu Zdrowia w Bethesda w stanie Maryland, opracowali innowacyjny, eksperymentalny rodzaj terapii medycznej. Składa się na nią kombinacja 3 leków, z czynnikiem blokującym androgeny (Flutamid), hamującym produkcje aromatazy - enzymu odpowiedzialnego za wytwarzanie estrogenu z androgenów (Testolacton), oraz małej dawki hydrokortyzolu. Ta nowa kombinacja porównywana jest ze standardową terapią, opisaną wcześniej, w losowo wybranych klinicznych przypadkach. Wstępne rezultaty po 6 miesiącach doświadczeń na małej grupie pacjentów są zachęcające - wzrost jest bardziej odpowiedni do wieku, a kości zrastają się odpowiednio wolniej w grupie eksperymentalnej. Eksperymentalna terapia jest w trakcie trwania, zatem o odległych skutkach przyjętego modelu farmakoterapeutycznego nie można jeszcze powiedzieć. Potrzeba wielu lat by w pełni ocenić bezpieczeństwo i skuteczność tej terapii, gdyż wielu pacjentów musi osiągnąć swój ostateczny wzrost by stwierdzić, czy utrzymane zostały długo- czy krótkoterminowe korzyści wynikające z tego leczenia. W czasie, gdy dzieci będą przechodzić przez okres dojrzewania, naukowcy będą musieli określić, jak dostosować dawki flutamidu i testolactonu tak, by mógł nastąpić normalny wzrost oraz okres dojrzewania. Z lekami eksperymentalnymi wiążą się potencjalne efekty uboczne, pomimo iż w czasie początkowych 6 miesięcy żadne z nich nie zostały zauważone. Pod uwagę należy również wziąć fakt większych niedogodności dla pacjenta. Trudniej im jest pamiętać o braniu trzech leków trzy razy dziennie niż o braniu jednego bądź dwóch - dwa razy dziennie.
Bardziej radykalną propozycją alternatywnego leczenia CAH jest metoda chirurgiczna adrenalektomii. Terapia ta była w powszechnym użyciu w czasach zanim lekarze mieli dostęp do leków steroidowych. Obecnie zalecana jest ta metoda jedynie wybranym pacjentom, w szczególności tym, u których aktywność enzymów jest bardzo niska lub w ogóle nie występuje, w celu uniknięcia dużych dawek glikokortykoidów oraz/lub długotrwałego przyjmowania dużych dawek anty-androgenów. Głównym powodem przemawiającym za tym typem operacji jest fakt, że obecnie można ją wykonać przy użyciu laparoskopii. Laparoskopia polega na wykonaniu jednego (bądź więcej) 1-calowego nacięcia, przez które wprowadza się przewód - zawierający sondę z otworem na narzędzia chirurgiczne. Przykładowo operacja wyrostka robaczkowego przy pomocy laparoskopii cechuje się mniejszą zachorowalnością po zabiegu oraz zmniejszeniem potencjalnych komplikacji w trakcie operacji. W przypadku dziewczynek z ciężkim przypadkiem CAH, adrenalektomia może być wykonywana jednocześnie ze zmniejszeniem łechtaczki oraz/lub odtworzeniem pochwy. Jak do tej pory nie było jednak nadzorowanych prób tego typu operacji. Oczywiste jest, że usunięcie obu nadnerczy prowadzi do choroby Addisona i w takim przypadku pacjent dalej musi przyjmować ekwiwalenty zarówno kortyzolu i aldosteronu. Zwolennicy adrenalektomii wskazują na fakt, że zastępcze dawki hormonów w przypadku pacjentów z chorobą Addisona są mniejsze niż w przypadku pacjentów z CAH, a dzieci z chorobą Addisona nie cierpią na zatrzymanie wzrostu, nadwagę oraz maskulinizację i komplikacje w czasie okresu dojrzewania. Z drugiej strony nie wiemy jak wiele z ujemnych skutków nadmiernej produkcji androgenów w nadnerczach zostaje zaprogramowanych już w okresie płodowym i we wczesnym okresie niemowlęcym.

Terapia prenatalna

Terapia prenatalna stosowana jest od około dziesięciu lat. W rodzinach, w których wykryto CAH u jednego z dzieci, rodzice mogą korzystać z porad genetycznych, dzięki którym dowiedzą się, w jaki sposób choroba jest dziedziczona i jakie są możliwości wpływu na chorobę podczas następnych ciąży. Celem podawania dexometazonu kobietom w ciąży, które są w grupie ryzyka urodzenia kolejnego dziecka z CAH jest zmniejszenie wydzielania androgenów z gruczołów nadnerczy płodu płci żeńskiej, a co za tym idzie zmniejszenie ryzyka urodzenia dziewczynki z męskimi narządami płciowymi. Ponieważ wytwarzanie androgenów w nadnerczach rozpoczyna się w połowie lub pod koniec pierwszego trymestru zanim wykonuje się badania prenatalne, leczenie rozpoczyna się zanim jeszcze wiadomo, jakiej płci jest płód oraz czy ma CAH. Ponieważ CAH jest chorobą recesywną, szanse na to, że dziecko odziedziczy zmutowany gen od każdego z rodziców-nosicieli wynosi 50%, a ryzyko urodzenia dziecka z CAH wynosi 25% w każdej ciąży. Natomiast z tego powodu, że tylko połowa z dzieci to dziewczynki, jedynie 1/8 płodów może skorzystać z leczenia prenatalnego. Dlatego też 7/8 płodów narażona jest na niepotrzebne przyjmowanie steroidów przez pępowinę. Kilkaset dzieci leczone było w ten sposób w okresie prenatalnym, a pobieżne obserwacje nie wykazały większych efektów ubocznych. Trudno oszacować, czy leczenie prenatalne zwiększa ryzyko poronienia, małej wagi w momencie narodzin lub łagodnych form uszkodzeń mózgu. Niedawny komentarz w JAMA (wydanie z 2 kwietnia 1997) zaleca ostrożne stosowanie prenatalnego leczenia deksometazonem i ścisłe nadzorowanie podawania leku przez komisje nadzorcze w szpitalu oraz komitety etyczne. Niektóre z negatywnych opinii na temat terapii prenatalnej biorą się najprawdopodobniej z nierzetelnych międzygatunkowych badań robionych na gryzoniach oraz naczelnych, które odnosi się do ludzi. Mimo to należy z ostrożnością rozważyć możliwość długoterminowych, nierozpoznanych jeszcze komplikacji, które mogą być związane z użyciem terapii eksperymentalnych. Najbardziej przekonującym argumentem na ograniczenie terapii prenatalnej do badań naukowych jest fakt, że posiadamy niewielką ilość danych porównawczych dotyczących użycia glikokortykoidów w trakcie pierwszego trymestru ciąży i w gruncie rzeczy nie wszystkich długoterminowych efektów ubocznych.

Obecne i przyszłe kierunki badań:

W chwili obecnej większość pacjentów z CAH może być z pozytywnymi skutkami leczona w standardowy medyczny i chirurgiczny sposób. Diagnoza molekularna nie wpływa w znaczący sposób na sytuację pacjenta i ma głównie zastosowanie w badaniach naukowych lub przy badaniach prenatalnych. Ważne rezultaty diagnostyczne wykazują niskie koszta skryningu noworodków, co zapowiada szersze ich zastosowanie w przyszłości. Testy molekularno-genetyczne powinny zostać usprawnione poprzez rygorystyczną kontrolę jakości, co powinno z kolei doprowadzić do przyspieszenia ich wykonywania i obniżenia kosztów ich wykonania. Niejasności dotyczące leczenia, które należy wyjaśnić, dadzą odpowiedź na pytanie, czy nowe eksperymentalne terapie lekami lub adrenalektomia wpłyną znacząco na poprawę zdrowia pacjentów, czy też zastąpienie hormonów przez terapię genetyczną jest możliwym przełomem w leczeniu. Jak również pozostaje wciąż otwartym pytanie czy pourodzeniowa chirurgia narządów płciowych jest wyrazem etycznej troski o pacjenta, a może nadużyciem mającym źródła w przekonaniu, co do nieomylności medycyny w kształtowaniu płci?

---