Glikozydy nasercowe

1. Ogólna charakterystyka glikozydów nasercowych

WYSTĘPOWANIE

• w niewielu roślinach należących do 18 rodzin systematycznych: Ranunculaceae (Adonis), Brassicaceae (Helleborus), Apocynaceae (Nerium), Scrophulariaceae (Digitalis), Liliaceae (Convallaria)

BUDOWA

Połączenia części aglikonowej o charakterze steroidowym z różnymi cukrami (glikozyd może zawierać 1-5 cząsteczek cukru).

• glikozydy dzielimy na:

pierwotne - nietrwałe, rozpadają się podczas suszenia, w czym pomagają enzymy zawarte w roślinie

wtórne - powstałe w wyniku degradacji łańcucha cukrowego glikozydu wtórnego, np. lanatozyd C - glukoza acetylodigoksyna;

• aglikon nadaje specyficzny kierunek działania, natomiast obecność cukru warunkuje aktywność, siłę działania i zdolność wiązania się z białkami osocza. Sam aglikon działa słabo.

AGLIKONY

• struktura steroidowa (oparta na siedemnastowelowym szkielecie cyklopentanoperhydrofenantrenu) z pierścieniem laktonowym przy C₁₇ , zwykle w położeniu beta, zawierająca co najmniej 2 grupy hydroksylowe

• Na podstawie budowy aglikonu glikozydy nasercowe dzielimy na 2 grupy:

Glikozydy kardenolidowe - mają pięcioczłonowy pierścień laktonowy

Nienasycony pierścień laktonowy w pozycji C₁₇ beta ma decydujące znaczenia dla działania nasercowego - jego uwodornienie lub otwarcie powoduje zanik aktywności

Aglikon ma przy C₃ zawsze grupę OH w położeniu beta (glikozydy mające tę grupę w położeniu alfa są nieaktywne), do której przyłączone są cząsteczki cukru

Grupa OH występuje też w pozycji C₁₄ beta, niekiedy też przy C₆ i C₁₂

W kardenolidach przy C₁₉ zamiast grupy metylowej może być grupa metoksylowa lub aldehydowa.

Zdarzają się kardenolidy z grupą ketonową w pozycji 11 lub 12

Glikozydy bufadienolidowe - mają sześcioczłonowy pierścień laktonowy

Grupy OH mogą pojawić się także w położeniach 5, 6, 8, 16, zawsze w położeniu beta, może też pojawić się grupa ketonowa w pozycji 16 lub aldehydowe w pozycji 19

• Jednym z warunków działania nasercowego jest odpowiednia konfiguracja pierścieni:

A/B cis B/C cis C/D trans Wyjątkiem są glikozydy Scilla, mające układ trans pierścieni A/B.

• wszystkie aglikony mają grupy OH w położeniu 3 i 14. Lakton znajduje się zawsze w położeniu beta, podobnei jak grupa OH przy C₁₄.

• Różniece między poszczególnymi aglikonami polegają na występowaniu w szkielecie steroidowym różnych rodzajów i różnej liczby grup funkcyjnych oraz podwójnych wiązań i zmiennej konfiguracji podstawników przy asymetrycznych atomach węgla.

• Aglikony są na ogół nierozpuszczalne w wodzie i eterze, ale rozpuszczają się dobrze w chloroformie, metanolu, benzenie i innych rozpuszczalnikach organicznych. Ćzęść cukrowa ma duży wpływa na rozpuszczalność glikozydów w wodzie - im więcej cząsteczek cukrowych w łańcuchu, tym lepsza rozpuszczalność.

1. SACHARYDY

- część cukrowa wiąże się przez grupę OH w położeniu 3

• zarówno typowe (glukoza, ramnoza), jak i swoiste (2-deoksycukry, 2,6-dideoksycukry oraz ich metylowe pochodne)

• do 2-deoksycukrów należą: digitoksoza (Digitalis), cymaroza ( min. w strofantynie K, Strophantus), digitaloza (Digitalis), sarmentoza (Strophantus), oleandroza (Nerium oleander), diginoza (Digitalis, Strophantus, Nerium oleander)

• w lanatozydach występują cukry zmetylowane AcDt (acetylodigitoksoza)

• część cukrową może stanowić zarówno 1 cząsteczka cukru, jak i łańcuch cukrowy (do 5 cząsteczek)

WŁAŚCIWOŚCI CHEMICZNE

• ulegają hydrolizie kwaśnej lub enzymatycznej do części cukrowej i aglikonu. Odpowiednio stopniując czynniki hydrolityczne można otrzymać z bardziej złożonych glikozydów (np. 4 cząsteczki cukru) glikozydy pośrednie, o mniejszej liczbie cukrów (hydroliza częściowa, przeprowadzana zwykle za pomocą enzymów lub słabych kwasów). Ponieważ enzymy zdolne do hydrolizy tych związków znajdują się w roślinach macierzystych, podczas suszenia surowców lub ich ekstrakcji następuje przynajmniej częściowy rozpad glikozydów pierwotnych do wtórnych.

METODY WYKRYWANIA KARDENOLIDÓW

1. reakcje układu steranowego - sterole tworzą ze stężonymi kwasami w środowisku bezwodnym produkty o charakterystycznych barwach. Reakcje te nie są charakterystyczne dla związków kardenolidowych, bo dają je także inne steroidy

• R. Rosenheima - działamy kwasem trichlorooctowym CCl₃COOH żółte, żółtoczerwone lub szaroniebieskie zabarwienie. W świetle UV występuje fluorescencja o odmiennym zabarwieniu dla różnych grup aglikonów.

• R. Liebermanna-Burcharda - z bezwodnikiem kwasu octowego o stężonym kwasem siarkowym (CH₃CO)₂O + H₂SO_{4 stęż.} żołtoczerwone zabarwienie, później przechodzące w niebieskie

2. reakcje ugrupowania laktonowego (kardenolidy)- charakterystyczne dla glikozydów zawierających pięcioczłonowy pierścień laktonowy. Polegają prawdopodobnie na przesunięciu po wpływem alkaliów podwójnego wiązania w pierścieniu laktonowym tworzy się aktywny atom wodoru, który zostaje oddysocjowany jako proton anion dający z niektórymi nitropochodnymi benzenu barwny związek addycyjny

• R. Keddego - kwas 3,5-dinitrobenzoesowy w środowisku OH^- zabarwienie fioletowe lub żółtopomarańczowe

• R. Baljeta - z zasadowym roztworem kwasu pikrynowego pomarańczowe zabarwienie

3. reakcje na 2-deoksycukry

• R. Peseza (ksanthydrolowa) - z roztworem ksanthydrolu w kwasie octowym lodowatym CH₃COOH + kwas solny HCl + ogrzewanie zabarwienie różowofioletowe

• R. Kellera-Kilianiego - z kwasem octowym lodowatym i kwasem siarkowym +chlorek żelazowy zabarwienie turkusowoniebieskie

OCENA WARTOŚCI SUROWCÓW I PREPARATÓW:

1. oznaczanie biologiczne - wyrażanie siły działania (aktywności) w jednostkach biologicznych (w FP V gołębich)

Jednostka biologiczna - taka ilość leku (w mg), która w przeliczeniu na 1 kg masy ciała zwierzęcia powoduje w określonych warunkach zatrzymanie serca w skurczu (śmierć).

Badania te stosuje się głównie dla preparatów galenowych (Tinctura Convallariae, Tinctura Adonidis vernalis), w których występuje cały zespół glikozydów, oraz substancje synergistyczne wpływające na aktywność biologiczną. Do badania substancji czystych nie stosuje się podobnych metod.

Tinctura Convallarie majalis titrata = nalewka mianowana, o określonej aktywności biologicznej

2. oznaczanie chemiczne - jak na ćwiczeniach

oznaczanie jakościowe - na obecność określonych glikozydów - chromatograficznie

oznaczanie ilościowe - spektrofotometryczne

2. Mechanizm działania i farmakokinetyka

KLASYFIKACJA ze względu na właściwości farmakologiczne (wchłanianie, wydalanie, kumulacja)

• glikozydy naparstnic - bardzo dobra resorpcja, duża kumulacja, zdolność łączenia się z białkami osocza, wolne wydalanie

• glikozydy strofantydynowe - słaba (ok. 5%) lub żadna resorpcja z przewodu pokarmowego, brak łączenia się z białkami osocza ( poniżej 5% szybkie i krótkie działanie), szybkie wydalanie, małe ryzyko kumulacji. Dobrze rozpuszczalne w wodzie (wyższa hydrofilowość). Podawane głównie w injekcjach w postaci czystej.

• glikozydy bufadienolidowe (cebuli morskiej) - działanie i właściwości pośrednie między tymi dwoma grupami

FARMAKOKINETYKA

• wchłanianie zależy od stopnia polarności związku - im jest on mniejszy (im większa lipofilność), tym lepsze wchłanianie.

Najmniejszą polarność mają pochodne digoksyny (lanatozyd A, acetylodigitoksyna), które wydalają się przez nerki i wątrobę, mają okres wygasania aż 12-21 dni .

Średnią polarnością odznaczają się pochodne digoksygeniny (lanatozyd C, acetylodigoksyna, digoksyna0, które wydalane są przez nerki i mają okres wygasania 5-7 dni.

Najmniejszą polarnością odznacza się strofantyna - bardzo słabo się wchłania (ok. 5%), okres wygasania 1-2 dni, wydalanie przez nerki

• resorpcja jest też zależna od tego ,czy chory przyjmuje inne leki, np. neomycyna zmniejsza wchłanianie glikozydów, oraz od stanu organizmu (osłabienie prawej komory serca powoduje upośledzenie przepływu krwi przez jamę brzuszną, a co za tym idzie ogólny spadek resorpcji).

• Po wchłonięciu największe stężenie glikozydów występuje w sercu, mięśniach szkieletowych, przewodzie pokarmowym i neuronach CNS

• Niektóre glikozydy ulegają częściowej biotransformacji (szczególnie digitoksyna i digoksyna). Są wiązane z kwasem glukuronowym i wydalane przez nerki.

• Kumulacja może wystąpić przy dużych dawkach, gdy ilość wyeliminowanych glikozydów jest mniejsza niż uwolnionych z wiązań z białkami osocza (działają tylko glikozydy w postaci nie związanej) lub podanych w dawkach leczniczych.

DZIAŁANIE

[ różnice między aktywnościa biologiczną glikozydów polegają na różnej szybkości działania, stopniu wchłaniania z przewodu pokarmowego, , zdolności wiązania z albuminami surowicy krwi, szybkości wydalania, stopniu kumulacji. ]

• Inotropowo + (wzmaganie siły skurczu mięśnia sercowego)

• Chronotropowo - (przedłużają fazę diastoliczną między skurczami serca

• Tonotropowo + (wzmaganie napięcia mięśnia sercowego)

• Wzrost siły skurczu mięśnia sercowego, wzrost pojemności wyrzutowej i minutowej, narządy zaczynają otrzymywać więcej krwi tętniczej a komory serca lepiej się opróżniają ułatwiony odpływa krwi z żył spadek ciśnienia żylnego, brak zastojów żylnych, przesięków i obrzęków. Nadmiar płynu pozakomórkowego zostaje wchłonięty i wydalony. Wiele surowców glikozydowych było pierwotnie stosowanych w puchlinach i przeciw obrzękom.

• Poprawa czynności serca powoduje spadek nadmiernej czynności układu adrenergicznego, a zatem spadek oporów naczyniowych.

• Brak wpływu na przemiany metaboliczne mięśnia sercowego, jednak przez jego pobudzanie glikozydy powodują wzrost zapotrzebowania na energię i pośrednio wzrost przemian metabolicznych. Stąd oporność na leczenie glikozydami przy schorzeniach upośledzających metabolizm mięśnia sercowego.

• Pośrednio chronotropowo - działanie na autonomiczny układ nerwowy powoduje wzrost napięcia nerwu błędnego i wydłużenie czasu przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym.

• Bezpośrednie działanie na układ bodźcoprzewodzący, powodujące zwolnienie rytmu węzła zatokowego (chronotropowość -), powodując wydłużenie fazy rozkurczowej i wolniejszą pracę serca.

• Przesunięcia jonowe mogą być powodem nadpobudliwości mięśnia sercowego i zaburzeń rytmu (arytmia). Glikozydy działają na włókna Purkinjego, powodując ich depolaryzację i wzrost pobudliwości pozazatokowych ośrodków bodźcotwórczych powstawanie pobudzeń w mięśniach komór w miejscach, gdzie normalnie pobudzenia nie powstają (pobudzenie ektopowe). Skutkiem są niemiarowości komorowe (jedno z najgroźniejszych powikłań przy leczeniu glikozydami).

• Pośrednio zwiększenie przepływu wieńcowego w wyniku zwiększenia objętości wyrzutowej serca i zwolnienia jego czynności.

• Pośrednie działanie diuretyczne - w wyniku wzrostu przepływu nerkowego i wzrostu wydalania jonów sodowych przez kanaliki nerkowe.

• Działanie także na mięśnie gładkie, szkieletowe, kanaliki nerkowe

• Zwiększania objętości wyrzutowej, zwalnianie tętna

• Mechanizm działania inotropowo +:

Glikozyd wiąże się z błonową ATPazą sodowo-potasową komórek mięśniowych i hamuje je aktywność (zahamowanie pompy sodowo-potasowej), w wyniku czego rośnie wewnątrzkomórkowe stężenie jonów sodowych, które pociąga za sobą wzrost stężenia jonów wapnia w komórce ( pod wpływem rosnącego stężenia sodu wapń jest uwalniany z siateczki sarkoplazmatycznej i innych organelli komórkowych wiążących wapń oraz następuje napływ jonów Ca²⁺ z zewnątrz przez kanały wapniowe).

Wysokie stężenie wapnia aktywuje procesy kurczliwe włókienek mięśniowych. Jony Ca²⁺ wiążą się z tropomiozyną, prowadząc do zmiany jej konformacji i odblokowania jej działania hamującego aktynomiozyny. Skurcz polega na wzajemnym przesunięciu łańcucha sktyny względem miozyny i wymaga energii zmagazynowanej w ATP.

Rozkurcz następuje gdy jony Ca²⁺ przemieszczają się z powrotem z sarkoplazmy do siateczki i przez kanały wapniowe na zewnątrz. Następuje odłączenie tych jonów od tropomiozyny i zahamowanie białek kurczliwych

- Schemat działania inotropowego +

* glikozydy pochodne strofantydyny: działają inotropowo + i tonotropowo + a słabiej chromo- i dromotropowo

Działania niepożądane:

• pobudzenie ektopowe i niemiarowości komorowe (patrz wyżej)

• objawy przedawkowania: zaburzenia rytmu serca i przewodzenia, zaburzenia za strony przewodu pokarmowego, zaburzenia ze strony CNS. Jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka

objawy neurotoksyczne: bóle głowy, zaburzenia widzenia, stany dezorientacji

• jeśli pojawia się podejrzenie przedawkowania, należy natychmiast zmniejszyć stężenie leku w organizmie. Po odstawieniu leku należy wyrównać zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej

• w groźnych zaburzeniach rytmu podawana jest fenytoina i krótko działające beta-adrenolityki

• w blokach przedsionkowo-komorowych i zatokowo-przedsionkowych oraz zaburzeniach zatokowych podaje się atropinę

• Jeśli wystąpiło bardzo ciężkie zatrucie (szczególnie digoksyną) podaje się antytoksynę z surowicy baraniej immunizowanej digoksyną sprzężoną z albuminą surowicy. Otrzymuje się przeciwciała wiążące glikoyzdy w przestrzeni pozakomórkowej.

STOSOWANIE

Według ściśle określonego dawkowania, doustnie lub dożylnie. Postacie galenowe i recepturowe zamiast wyizolowanych glikozydów stosowane są rzadko - gł miłek wiosenny i konwalia majowa.

W postaci izolowanej stosuje się glikozydy Digitalis purpurea, Digitalis lanata, Strophantus, Scilla, głównie digitoksynę, acetylodigitoksynę, lanatozyd C, strofantynę K, scylaren

• Dawka nasycająca - całkowita ilość glikozydów potrzebna do szybkiego wysycenia białek krwi i uzyskania efektu leczniczego. 1,25-1,5 mg/dobę digoksyny przez 3-4 dni

• Dawka nasycająca dzienna - ilość glikozydu podawanego dziennie w tym samym celu przy kilkdniowym wysyceniu

• Dawka nasycająca jednorazowa - ilość glikozydu podawanego jednorazowo przy 3-4 krotnym podaniu dziennym w tym samym celu

• Dawka podtrzymująca dzienna - ilość leku odpowiadająca ilości eliminowanej w ciągu doby. Zwykle 0,25 mg/doba dla digoksyny

• Zwykle stosuje się cykl 7-10 dniowy - przez 7-10 dni stosuje się dawkę podtrzymującą, następnie robi przerwę 1-2 dni na usunięcie nadmiaru glikozydu.

• Obecnie nie stosuje się dawek nasycających. Leczeni rozpoczynamy od 0.25 mg/dobę aż w ciągu tygodnia glikozyd osiąga stężenie terapeutyczne

• Po leczeniu glikozydami naparstnic można przejść na pochodne strofantydyny najwcześniej po 72 godzinach

• Obecnie odchodzi się od monoterapii glikozydowej, stosuje się kombinację inhibitorów konwertazy angiotensyny, beat-adrenolityków, leków moczopędnych i digoksyny (i innych glikozydów nasercowych)

Wskazania:

• niewydolność mięśnia sercowego

• obrzęki

• niewydolność serca z migotaniem przedsionków, szybka czynność komór

• zaburzenia rytmu zatokowego

• dysfunkcja skurczowa lewej komory serca (digitoksyna)

• Ostra niewydolność lewej komory - krew gromadzi się w żyłach płucnych i płucach, co prowadzi do wzrostu ciśnienia hydrostatycznego w płucach i obrzęku płuc (przesięki z naczyń do tkanki śródmiąższowej pęcherzyków płucnych).

[Ostra niewydolność prawokomorowa występuje rzadko i jest zwykle rezultatem zatoru w tętnicy płucnej ]

• Przewlekła niewydolność prawokomorowa - zwykle skutek niewydolności lewokomorowej lub zespołu płucno-sercowego (wynik rozedmy płuc i przewlekłego zapalenia oskrzeli). Najwcześneijszym objawem jest poszerzenie żył szyjnych (nadmierne wypełnienie krwią) a w dalszej kolejności powiększenie wątroby (wynik biernego przekrwieni narządu). Dalej występują obrzęki (kostek, podudzi) a w stadium zaawansowanym gromadzenie płynu w jamie otrzewnej i opłucnej (przesięki).

• * glikozydy strofantydynowe stosuje się zwykle w nagłych przypadkach niewydolności krążenia mięśnia sercowego (zagrożenie życia)

Przeciwwskazania:

• blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia

• kardiomiopatia przerostowa

• niewydolność rozkurczowa lewej komory

• zespół tachykardia, bradykardia

Przeciwwskazania względne:

• niewydolność nerek

• ciężka niewydolność oddechowa

• komorowe zaburzenia rytmu

• zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej

• zapalenie mięśnia sercowego

• zawał serca

• niedoczynność tarczycy

TOLERANCJA NA GLIKOZYDY NASERCOWE I JEJ ZABURZENIA

• optymalne stężenie terapeutyczne digoksyny to 0,7-1,5 ng/ml we krwi (w niektórych źródłach poniżej 1 ng/ml), ale indywidualna wrażliwość może indukować działania uboczne nawet przy stężeniu terapeutycznym.

• Glikozydy nasercowe nie są lekami bezpiecznymi, ponieważ mają niedużą rozpiętość między dawką terapeutyczną i leczniczą. Wystąpieniu działań ubocznych sprzyjają czynniki zmieniające wrażliwość na glikozydy.

• Zaburzenia elektrolitowe - hipokalemia (potas jest niezbędny do dobrego działania glikozydów nasercowych i jest często podawany wraz z nimi), hipomagnezemia, hiperkalcemia - zwiększają wrażliwość mięśnia sercowego na glikozydy, wzrost prawdopodobieństwa wystąpienia działań toksycznych

• Stany chorobowe i niewydolność nerek, niewydolność oddechowa, niedoczynność tarczycy, świeży zawał serca, podeszły wiek, wyniszczenie organizmu

• Leki uwrażliwiające na działanie glikozydów nasercowych: potasowe sole wapnia, aminy katecholowe, insulina, tyreostatyki, (hamują wydzielnicze działanie tarczycy), niektóre kortykosteroidy

• Leki podnoszące stężenie glikozydów w surowicy krwi (np. hamujące ich wydalanie): chinidyna (zmniejsza eliminację glikozydów z organizmu w b. dużym stopniu), inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści wapnia, erytromycyna, tetracyklina, heparyna.

• Preparaty zmniejszające stężenie glikozydów w surowicy krwi (przyspieszenie biotransformacji) - cholestyramina, fenylotoina, ryfampicyna

• Niewydolność prawokomorowa może zaburzać proces resorpcji glikozydów

• Podczas leczenia nie należy podawać pozajelitowo preparatów wapnia (wzmaga działanie)

• Zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu dużych dawek witaminy D i hormonów tarczycy

3. Surowce

1. zawierające glikozydy naparstnic

Preparaty: Digoxin, Digoxine, Bemecor, Lanitop, Medigox, Lanatozyd C, Deslanosidum, Digitoxin, Acetyldigitoxinum

Folium Digitalis purpurea - liść naparstnicy purpurowej

Pochodzienie

• liście naparstnicy purpurowej Digitalis purpurea, Scrophulariaceae, wysuszone natychmiast po zbiorze

Skład:

• glikozydy kardenolidowe w ilości 0,3%. Zespół glikozydów jest uboższy niż u naparstnicy wełnistej. W zespole glikozydów pierwotnych dominują: purpureaglikozyd A, purpureaglikozyd B, glikogitaloksyna. Występują też glikozydy wtórne (digitoksyna, gitoksyna, gitaloksyna,, najwięcej jest digitoksyny).

• Glikozydy naparstnicy purpurowej to pochodne:

digitoksygeniny:

Purpureaglikozyd A Dt-Dt-Dt-Gl przechodzi łatwo w

Digitoksynę Dt-Dt-Dt

Odorozyd H Dl

Gitoksygeniny

Purpureaglikozyd B Dt-Dt-Dt-Gl przechodzi łatwo w

Gitoksynę Dt-Dt-Dt

Strospezyd Dl

Gitaloksygeniny

Glukogitaloksyna Dt-Dt-Dt-Gl

Gitaloksyna Dt-Dt-Dt

Glukowerodoksyna Dl-Gl

Werodoksyna Dl

• Glikozydy pierwotne: purpureaglikozydy A i B

• digitoksynę izoluje się do samodzielnego stosowania; jest to główny glikozyd w tym surowcu. Działa głównie na lewą połowę mięśnia sercowego. Działanie jej jest powolne i długotrwałe, silnie wiąże się z białkami surowicy, wchłania się prawie w 100% z przewodu pokarmowego, silnie się kumuluje. Najbardziej cenione są odmiany hodowlane o dużej zawartości digotoksyny.

• Gitoksyna - jeden z głównych glikozydów Digitalis purpurea; nie wchłania się z przewodu pokarmowego, utrudnia wchłanianie digitoksyny, nie stosowana w lecznictwie.

• także glikozydy pregnanowe (bez działania nasercowego) np. diginina, digipurpuryna

saponiny steroidowe (ułatwiają wchłanianie glikozydów nasercowych w postaciach recepturowych leków ) np. digitonina (stosowana do oznaczania cholesterolu w laboratoriach, izolowana z nasion)

flawonoidy (pochodne luteoliny, apigeniny), zw. antrachinonowe, śluzy, kwas kawowy i chlorogenowy, cholina

enzym digipurydaza, rozkładający glikozydy na drodze enzymatycznej hydrolizy

Działanie:

- o wartości leczniczej decyduje oznaczanie aktywności biologicznej w jednostkach gołębich, wymagana wartość wynosi 5 j.g.

• determinowane przez obecność glikozydów nasercowych

inotropowo + (zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego)

chronotropowo - (przedłużenie fazy diastolicznej i zwolnienie tętna)

- ze względu na łatwą kumulację i ryzyko zatrucia konieczna jest stałą kontrola lekarska

Folium Digitalis lanatae - liść naparstnicy wełnistej

Pochodzenie:

• liście naparstnicy wełnistej Digitalis lanata, Scrophulariaceae (trędownikowate), wysuszone natychmiast po zbiorze o oznaczonej aktywności biologicznej, odpowiadającej zawartości 0,5% digoksyny

Skład:

• zawartość związków kardenolidowych 0,4-1%

• Glikozydy naparstnicy wełnistej to pochodne:

Digitoksygeniny

Lanatozyd A Dt-Dt-AcDt-Gl

Acetylodigitoksyna Dt-Dt-AcDt

Digitoksyna Dt-Dt-Dt

Gitoksygeniny

Lanatozyd B Dt-Dt-AcDt-Gl

Acetylogitoksyna Dt-Dt-AcDt

Gitoksyna Dt-Dt-Dt

Strospezyd Dt

Digoksygeniny

Lanatozyd C Dt-Dt-AcDt-Gl

Acetylodigoksyna Dt-Dt-AcDt

Digoksyna Dt-Dt-Dt

Diginatygeniny

Lanatozyd D Dt-Dt-AcDt-Gl

Acetylodiginatyna Dt-Dt-AcDt

Diginatyna Dt-Dt-Dt

Gitaloksygeniny

Lanatozyd E Dt-Dt-AcDt-Gl

Acetylogitaloksyna Dt-Dt-AcDt

Glukolanadoksyna Dt-Gl

Lanadoksyna Dt

Gitaloksyna Dt-Dt-Dt

• najważniejsza grupa to lanatozydy A, B, C, D, E i digoksyna. Pod względem zawartości dominuje lanatozyd C. Lanatozydy są glikozydami pierwotnymi i łatwo przechodza w glikozydy wtórne, lub ulegają deacetylacji w częsci cukrowe, dając deacetylolanatozydy.

• lanatozyd A silnie się kumuluje, wchłania się z przewodu pokarmowego w około 80%

• lanatozyd B kumuluje się średnio

• lanatozyd C wchłania się z przewodu pokarmowego i w około 40% wiąże się z białkami surowicy. Kiedyś stosowany w postaci czystego, wyizolowanego związku, wycofany z użycia, bo resorpcja zależy od czynników indywidualnych (niebezpieczne! - może nie być wchłaniany w ogóle). Dąży się do wyhodowania odmian o jak największej zawartości lanatozydu C - jego zawartość rośnie u roślin opryskiwanych pochodnymi benzimidazolu.

• Digoksyna odznacza się szybkim działaniem (po około 60 min), dobrym wchłanianiem per os (60-70%), eliminacja dobowa 20%, okres wygaszania 5-8 dni. Może być stosowana doustnie lub dożylnie, działa szybko (po 1h), wydala się głównie z moczem. Metylodogiksyna (syntetycznie zmetylowana) wchłania się w 95%.

• Acetylodigoksyna - wykazuje dodatkowo działanie przeciwarytmiczne

• Acetylodigitoksyna - stosowana w postaci wyizolowanej, zamiast digitoksyny

• inne składniki: glikozydy digitanolowe pochodne pregnanu: diginina, digifoleina,

saponiny steroidowe pochodne spirostanu: tigonina, digitalonina oraz inne związki steroidowe

antrazwiązki (bez znaczenia terapeutycznego)

flawonoidy pochodne flawonu:min luteolina

związki azotowe: cholina, acetylocholina

Zastosowanie:

• leczenie niedomóg mięśnia sercowego - główne znaczenie mają izolowane preparaty lanatozydu C, digoksyny, acetylogitoksyna, zaespoł lanatozydów

• surowiec służy niemal wyłącznie do celów przemysłowych, tj. izolacji glikozydów kardenolidowych

• zastosowanie w lecznictwie szersze nie D. Purpurea

• stosowane są 2 glikozydy wtórne digoksyna i metylodigoksyna (zmetylowana digoksyna, działa korzystniej). Zawartość czystej digoksyny jest nieduża, więc otrzymuje się ją też z lanatozydu C przy użyciu preparatów enzymatycznych.

• wskazania dla digoksyny: przewlekła niewydolność lewo-i prawokomorowa, ostra niewydolność lewej komory, napadowe migotanie i trzepotanie przedsionków z szybką czynnością komór, napadowe częstoskurcze nadkomorowe

• przeciwwskazania dla digoksyny: blok przedsionkowo-komorowy pierwszego i drugiego stopnia, kardiomiopatia przerostowa, niewydolność rozkurczowa lewej komory, zespół tachykardia-bradykardia, zwężenie pozazastawkowe aorty (stenoza aortalna)

• względne przeciwwskazania dla digoksyny: niewydolność nerek, ciężka niewydolność oddechowa, komorowe zaburzenia rytmu, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej ,zapalenie mięśnia sercowego, zawał serca, niedoczynność tarczcy

• stosowanie digoksyny nie przedłuża życia i nie zmniejsza śmiertelności, ale podnosi komfort życia

B) zawierające glikozydy pochodne strofantydyny

Herba Convallariae - ziele konwalii

Pochodzenie:

• kwiatostan + dwa otaczające go liście konwalii majowej Convallaria majalis, Liliaceae lub same liście zebrane przed kwitnieniem

• do celów farmaceutycznych stosuje się ziele konwalii mianowane biologicznie (Herba Convallariae titrata), aktywność biologiczna odpowiada zawartości 0,2% konwalatoksyny (DAB 10)

Skład:

• glikozydy kardenolidowe (0,2-0,3%, nie zawierają 2-deoksycukrów) ziela konwalii to pochodne:

Strofantydyny:

Konwalatoksyna Rm

Konwalozyd Rm-Gl

Dezglukocheirotoksyna Gulometyloza

Strofantydolu

Konwalatoksol Rm

Konwalatoksolozyd Rm-Gl

Bipindogeniny

Lokundiozyd Rm

Sarmentogeniny

Rodeksyna A Rm

Rodeksozyd Rm-Gl

Sarmentologeniny

Sarnamdozyd Rm

Peryplogeniny

Peryploramnozyd Rm

• głównym glikozydem Convallaria majalis jest konwalatoksyna (do 40% zespołu glikozydów), wykazująca silne działanie na mięsień sercowy, podobnie jak strofantyna. Działa szybko, kumuluje się słabo, wykazuje działanie moczopędne. Stosowana także w postaci czystej. Powstaje podczas suszenia z konwalozydu.

• Podobnie silnie, jak konwalatoksyna działa lokundiozyd - jest bardzo aktywny farmakologicznie.

• Inne glikozydy konwalii wchłaniają się słabo i są szybko wydalane

• Inne składniki:

Saponiny steroidowe - min. konwalaryna (silnie hemolizuje) - wspomagają wchłanianie glikozydów

Flawonoidy pochodne izoramnetyny i kwercetyny

Zastosowanie:

• jeden z najczęściej używanych surowców nasercowych o typie działania podobnym do beta-strofantyny K i ziela miłka wiosennego. Preparaty galenowe i fabryczne są stosowane w lekkich niedomogach serca. Glikozydy konwalii przy podawaniu doustnym wchłaniają się trudno, wchłanianie z jelit wspomagają saponiny. Mało się kumulują i szybko wydalają, nie zwalniają czynności serca, wykazują dobre działanie diuretyczne.

• Główne zastosowanie mają preparaty standaryzowane lub czysta konwalatoksyna

• Preparaty galenowe - głównie nalewka mianowana biologicznie (Tinctura Convallariae titrata) - współdziałanie innych związków poprawia resorpcję konwalatoksyny o około 15% - należy podawać mniejsze dawki, ale częściej. Nalewka jest składnikiem wielu złożonych preparatów.

• Może być stosowana przez osoby starsze

Herba Adonidis vernalis - ziele miłka wiosennego

Pochodzenie:

• miłek wiosenny - Adonis vernalis, Rananculaceae

• surowiec do użytko farmaceutycznego powinien być mianowany biologicznie (Herba Adonidis vernalis titrata) - aktywność biologiczna odpowiada zawartości 0,2% cymaryny (DAB 10)

Skład:

• glikozydy kardenolidowe (0,25%), pochodne

Adonitoksygeniny

Adonitoksyna Rm

Adinotoksygenolu

Adonitoksol Rm

Strofantydyny

Cymaryna Cy

Beta-strofantyna K Cy-Gl

Strofadogeniny

Wernadigina Rm

• głównym glikozydem jest adonitoksyna, słabo wchłaniająca się z przewodu pokarmowego. Nie kumuluje się, w postaci czystej nie jest stosowana. Zespół glikozydów występuje w postaciach galenowych otrzymanych z miłka wiosennego.

• Inne związki: pochodna pregnanu (adnonilid)

Flawoniody: luteolina i jej pochodne

Alkohol cukrowy adonitol

Zastosowanie:

• działanie typu strofantyny na mięsień sercowy (2x słabsze od aktywności ziela konwalii)

• glikozydy działają szybko, słabo się kumulują, nie zwalniają czynności serca, mają też działanie moczopędne i uspokajające

• stosowane w lekkich niedomogach mięśnia sercowego w postaciach galenowych i preparatach fabrycznych

• stosowana jest Tincura Adonidi Vernalis mianowana biologicznie - resorpcja glikozydów z nalewki jest lepsza

Preparaty zaw. glikozydy konwalii i miłka - Tinctura Convallariae titrata, Tinctura Adonidis Vernalis titrata, Kelicardina, Neocardina, Cardiol C, Guttae cardiacae

Semen Strophanthi - nasiona strofantusa

Pochodzenie:

• Stropahnthus kombe, Strophanthus gratus, Apocynaceae (toinowate)

Skład:

• glikozydy kardenolidowe (8-10%), pochodne

Strofantydyny (Strophanthus kombe)

Strofantozyd Cy-Gl-Gl

Beta-strofantyna K Cy-Gl

Cymaryna Cy

Glukohelwetykozyd Dt-Gl

Helwetykozyd Gl

• najcenniejszym glikozydem S. kombe jest beta-strofantyna K. Działa nasercowo bardzo szybko, ale krótkotrwale, praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego, nie wiąże się z albuminami surowicy krwi, pełne działanie występuje po 40-60 min. Stosowana dożylnie, zwykle razem z 20% roztworem glukozy.

• Podobne zastosowanie mają cymaryna i helwetykozyd (wyizolowany także z nasion pszonaków)

Uabageniny (S. gratus)

Strofantyna G = uabaina Rm

• strofantynę G stosuje się jako szybko działający środek nasercowy, prawie nie wchłania się z przewody pokarmowego, można ją łatwo izolować z surowca bo stanowi do 95% kompleksu glikozydów

Zastosowanie:

• bardzo trudno wchłaniają się z przewodu pokarmowego, dlatego podawane są wyłącznie pozajelitowo

Preparaty zawierające glikozydy strofantusa: G-Strophantin, Strophantin G, Kombetin, Strophantin K

C) zawierające glikozydy bufadienolidowe

Bulbus Scillae - cebula morska

Pochodzenie:

• środkowe mięsiste nasady liści cebuli morskiej (oszloch morski) Urginea maritima, Liliaceae, zebrane przed rozwojem liści. Jako surowiec leczniczy stosuje się tylko odmianę białą (var. alba), odmiana czerwona (var. rubra) jest zawiera silnie toksyczne glikozydy (scylirozyd), służy do zwalczania gryzoni

Skład:

• glikozydy bufadienolidowe, pochodne

scylareniny

glukoscylaren Rm-Gl-Gl

scylaren A Rm-Gl

proscylarydyna A Rm

• proscylarydyna A - często stosowana ze względu na dobre wchłanianie (20-30%) z przewodu pokarmowego, słabą kumulację i właściwości moczopędne (Proscillaridin, Talusin). Jest izolowana i stosowana w lecznictwie ze względu na bardzo korzystne działanie farmakologiczne (dobre wchłanianie; wydalanie głównie z żółcią).

Działanie pośrednie między glikozydami strofantydynowymi i glikozydami naparstnic, łącząc ich cechy pozytywne (wchłanianie 20-30%, małą skłonność do kumulacji, dobowa eliminacja w granicach 30-40%). Preparaty powinny być przyjmowane po jedzeniu, bo proscylarydyna jest wrażliwa na pH soku żołądkowego.

Silniejszy efekt inotropowy + i tonotropowy + niż digitoksyna. Słaby efekt chromotropowy.

Podawana często osobom starszym w niewydolności mięśnia sercowego różnego pochodzenia, może być podawana dzieciom w reumatoidalnym zapaleniu stawów i związanymi z nim zmianami w sercu.

Skuteczność około 90%

Wskazania: przewlekła niewydolność serca o miernym nasileniu, niewydolność krążenia w zaawansowanym wieku, niewydolność serca połączona z niewydolnością nerek, niewydolność serca z bradykardią i tendencją do zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zespół płucno-sercowy, lek wspomagający leczenie inhibitorami angiotensyny.

Bezpieczeństwo podawania doustnego jest większe niż przy stosowaniu digoksyny

Objawów niepożądanych mało, najczęściej natury gastrycznej.

Stosowana w monoterapii i terapii skojarzonej z inhibitorami konwertazy angiotensyny i beta-blokerami.

• w odmianie czerwonej głównym glikozydem bufadienolidowym warunkującym jej toksyczność jest scylirozyd = scylirozydyna + Gl

• skład zespołu glikozydów surowca (na skutek rozkłady podczas suszenia) jest bardzo zmienny. Aktywność biologiczna powinna odpowiadać zawartości 0,2% proscylarydyny A

Zastosowanie:

• głównie do izolacji scylarenu A i proscylarydyny A

• 
  glikozydy Scilla szybko działają, słabo się kumulują, mają działanie moczopędne, wchłaniają się słabo z przewodu pokarmowego (15-25%), nadają się do stosowania doustnego i dożylnego.

Preparaty zawierające glikozydy cebuli morskiej - Talusin, Proscyllaridin, Theo-Proscillan (proscylarydyna + diprofilina)

Skróty dla cukrów: Dt - digitoksoza

Gl - glukoza

Dl - digitaloza

AcDt - acetylodigitoksoza

Rm - ramnoza

Cy - cymaroza

Glikozyd nasercowy

Hamowanie błonowej ATPazy

sodowo-potasowej

Wzrost Na⁺ w komórce

Wzrost Ca²⁺ w komórce

Wzrost napływu Ca²⁺ przez Wzrost uwalniania Ca²⁺

wolne kanały Ca z siateczki endoplazmatycznej

Wiązanie Ca²⁺ z tropomiozyną

Włączenie aktyny

Współdziałanie aktyny z miozyną

Skurcz sarkomeru

---