larsen0085

4. Anestetyki dożylne, benzodiazepiny i neuroleptyki 85

Tabela 4.7 Parametry farmakokinetyczne benzodiazepin
	Midazolam	Flunitrazepam	Diazepam
Półokres dystrybucji, t1/2a (min)	7-15	-	10-15
Półokres eliminacji, t1/2p (godz.)	2-4	16-35	20-40
Wiązanie z białkami (%)	94	77-80	98
Objętość dystrybucji (l/kg)	1-1,5	3,8	1-1,5
Klirens (ml/kg/min)	6-8	0,9	0,2-0,5

czas uspokojenie. Stężenie w osoczu opada początkowo szybko, później wolniej. Półokres eliminacji po pojedynczej dawce doustnej wynosi s'rednio 18 godz. (10-30 godz.). Rozkład flunitra-zepamu odbywa się w wątrobie, wydalany jest głównie przez nerki. Przy ciężkiej niewydolności nerek trzeba się liczyć z przedłużonym działaniem. Ponawianie dawek prowadzi do kumulacji i objawów przedłużonego działania, zwłaszcza u starszych osób.

6.3.3 Diazepam

W doświadczeniu po iniekcji dożylnej 10-20 mg diazepamu u zdrowego człowieka stężenie w osoczu w ciągu 10-20 min szybko opada. Lek przenika najpierw szybko do istoty szarej mózgu, potem w wolniejszej fazie następuje redystrybucja do istoty białej i do tkanki tłuszczowej; ta wolniejsza faza trwa, w zależności od użytej benzodiazepiny, od 11 min do 12 godz.

Ponowny wzrost stężenia w osoczu następuje po 6-8 godz. od iniekcji dożylnej lub podania doustnego diazepamu oraz niektórych innych ben-zodiazepin, nierzadko połączony z nawrotem senności. Ponowny wzrost stężenia w osoczu polega najwyraźniej na recyrkulacji jelitowa - wą trąbo w ej; we wczesnym okresie redystrybucji przypuszczalnie znaczna ilość substancji wydalana jest z żółcią i ponownie wchłaniana do krwi, tak że stężenie w osoczu znowu rośnie. Obecność pokarmu w jelicie nasila ten efekt.

Biotransformacja. Przemiana benzodiazepin odbywa się prawdopodobnie głównie w wątrobie. Oba najważniejsze metabolity to dimetylodiazepam i hydroksydiazepam. Oba te metabolity są farmakologicznie czynne, hydroksydiazepam przede wszystkim wywiera działanie podobnie silne jak diazepam i przyczynia się prawdopodobnie do tego, że po okresie rzekomego ustąpienia działania powraca senność. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki, nieznaczna część wydalana jest z kałem.

U pacjentów zdrowych półokres eliminacji diazepamu wynosi 24-57 godz., metabolitów -2-4 dni.

Ponawiane podawania powodują kumulację diazepamu i jego metabolitów w tkance tłuszczowej z następowym przedłużeniem senności. Czas eliminacji jest przedłużony u starszych osób lub w przypadku marskości wątroby; wpływ schorzeń nerek jest niewielki. Przechodzenie diazepamu przez łożysko - zob. rozdz. 37.

6.4 Kliniczne zastosowanie benzodiazepin

Wskazania. W anestezjologii benzodiazepiny stosowane są przede wszystkim w następujących celach:

-    premedykacji,

-    uzupełniania anestetyków dożylnych, np. fenta-nylu lub ketaminy,

-    sedacji przy znieczuleniu miejscowym,

-    sedacji lub działania nasennego przy krótkich bezbolesnych zabiegach, np. kardiowersji,

-    wprowadzenia do znieczulenia u pacjentów z grup ryzyka,

-    jako środek przeciwdrgawkowy, np. w drgawkach spowodowanych przez środki znieczulające miejscowo.

W wyborze leku bierze się przede wszystkim pod uwagę cechy farmakokinetyczne: diazepam dla dłuższych, flunitrazepam dla średnio długich i midazolam dla krótkich zabiegów.

Wadą jest bolesność iniekcji diazepamu i fluni-trazepamu, niebezpieczeństwo zakrzepu i długi czas działania. Te objawy niepożądane są znacznie słabsze w przypadku midazolamu, tak że ten związek jest w anestezji klinicznej stosowany chętniej niż inne benzodiazepiny.