skanuj0125 (Kopiowanie)

10.4. Efekt pierwszego przejścia

Z rozważań przeprowadzonych w poprzednich rozdziałach wiado; że dożylnie podana dawka O jakiegoś leku dostaje się do krążenia 1 pośrednio i całkowicie, przez co dostępność biologiczna tak podawr_ leku równa się 100%. Pojawienie się substancji leczniczej we krwi po ustnym (a ogólnie pozanaczyniowym) podaniu musi poprzedzać jej wchłai

nie, stwarzające wiele możliwości zmniejszenia dostępności biologie___

leku. Największe problemy stwarza podanie doustne (ryc. 10.10). Niecałkowite uwalnianie leku z podanej postaci (tabletka, kapsułka, drażetka itp.) j

i pomiaru

Ryc. 10.10. Schemat procesów jących zmiany dostępności bic Icków podawanych doustnie

i niepełna rozpuszczalność powodują częściowe wydalenie nie zmienior substancji leczniczej z kałem. Prawidłowe uwalnianie i całkowita roznus

czalność substancji leczniczej stwarzają wprawdzie warunki do równic witego wchłaniania, ale nic są z nim równoznaczne. Lek może bowiem przed wchłonięciem ulec biotransformacji w świetle przewodu po wego i w jego ścianach pod wpływem odpowiednich enzymów bakteryjnej, a jeżeli zostanie w całości wchłonięty z przewodu pokarm to może ulec biotransformacji w wątrobie, przez którą musi przej się dostać do krążenia ogólnego. Wszystko to powoduje, że ilość sul leczniczej, jaka dostaje się do organizmu po podaniu doustnym (a sekwencji jej stężenie w osoczu po takim podaniu i pole pod krzywi nie—czas), jest mniejsza od jej ilości w organizmie oraz stężenia w i pola pod krzywą stężenie—czas po dożylnym podaniu tej samej

Ponieważ stosunek AUC_f._a. do AUC,._r. określa bezwzględną dos biologiczną lub ułamek wchłoniętej dawki leku, jest oczywiste, że w przypadkach, kiedy pole pod krzywą stężenie—czas po doustnym f leku jest wielokrotnie mniejsze od pola pod krzywą stężenie-czas daniu dożylnym, dostępność biologiczna leku jest zawsze mniejsza od jedności.

Podobne efekty można zaobserwować po dootrzewnowym i czasem po doodbytniczym podaniu leku. Ze względu na to, że najważniejszym czynnikiem zmniejszającym dostępność biologiczną przy takim podaniu leku jest jego biotransformacja, mająca miejsce w czasie pierwszego przejścia

248 Zarys biofarmacji przez wątrobę, zaproponowano dla tego procesu termin „efekt pierwszego przejścia” lub „efekt pierwszego pasażu” (first pass effect).

Teoretycznie rozumując, biotransformacji w wątrobie w procesie pierwszego przejścia ulcgakażdy lek podany doustnie, dootrzewnowo, a w niektórych przypadkach także doodbytniczo. Farmakókinetyczne i lecznicze konsekwencje tego procesu ujawniają się jednak tylko w niektórych przypadkach.

Do leków charakteryzujących się zmniejszoną dostępnością biologiczną wskutek efektu pierwszego przejścia należą: kwas acetylosalicylowy, imt pramina, hydralazyna, izoprenalina, lidokaina, morfina, nitrogliceryna, propranolol, salicylamid, pentazocyna i inne.

Ilościowe ujęcie efektu pierwszego przejścia zawdzięcza się głównie Gibaldiemu i Rowlandowi. Nie przedstawiając go szczegółowo ograniczymy się w tym miejscu do podania ostatecznych zależności wiążących dostępność biologiczną leku (F) z takimi łatwo zmierzalnymi parametrami, jak szybkość przepływu krwi przez wątrobę (Qł), wielkość dawki podanej doustnie (Dp.₀.) i pole pod krzywą stężenie—czas po doustnym podaniu leku:

(10.4)

Proste przekształcenia pozwalają zapisać tę zależność jeszcze inaczej, a mianowicie w postaci równania 10.5 przedstawiającego zależność między wartością F — AUC_P.₀.IAUCi._v. i klirensem leku oraz szybkością przepływu krwi (osocza) przez wątrobę:

F = 1---

klirens ogólnoustrojowy szybkość przepływu krwi przez wątrobę

(10.5)

W sytuacji, gdy całkowity klirens leku (albo klirens wątrobowy w przypadku, gdy lek jest całkowicie metabolizowany w wątrobie) jest równy szybkości przepływu krwi przez wątrobę (1,7 1/min), wówczas dostępność biologiczna leku jest równa zero. Jeżeli klirens leku jest mniejszy od szybkości przepływu krwi przez wątrobę, to wówczas dostępność biologiczną, która jest stosunkiem AUCp.₀JAUCi._v. jest określona równaniem 10.4 lub 10.5. Jeżeli zmierzony stosunek pól AUCp^JAUCu. równy F jest mniejszy od obliczonego z równań podmuch przez Gibaldiego, to albo występuje niepełne wchłanianie substancji leczniczej, albo jej biotransformacja w świetle i w ścianach przewodu pokarmowego. Jeżeli natomiast zmierzony stosunek pól jest większy od obliczonego, to można przypuszczać, że biotransformacja substancji leczniczej w wątrobie wywołana efektem pierwszego przejścia jest procesem, którego szybkość zależy od wielkości dawki, a więc jest procesem nieliniowym. W pierwszym przypadku podane równania można uzupełnić wprowadzając poprawkę na niepełne wchłanianie leku. W drugim przypadku sytuacja jest trudniejsza i nie będziemy jej omawiać.

Dostfpnoii biologiczna 249