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ioniques resultant en une acidification du microenvironnemcnt tumoral (McCarty and Whitaker, 2010). De ce fait, le pH extracellulaire du microenvironnement des tumeurs malignes oscillc cntre 6.2 et 6.9 alors que le pH des tissus sains se situe entre 7.2 et 7.5 (Gillics et al., 2002; Kallinowski et al._t 1989; Wikc-Hooley et al., 1984). A Poppose, le pH intracellulaire des cellules cancereuses est plus alcalin quc celui des cellules normales. L‘un des mecanismes responsables de Talteration du pH intracellulaire et extracellulaire est la presence de NHE1 a la membranę plasmique. Le NHE1 est considere comme le regulateur Principal du pH intracellulaire des cellules cancereuses (Reshkin et al., 2000). Dans notre laboratoire, nous avons demontre que l'hypoxie induit Factivitć de NHE-1 dc faęon HIF-1-independante via l'activation de la kinase p90 ribosomal S6 (p90 RSK) (Lucien et al., 2011). Ainsi, le pH intracellulaire se basifie et le mileu extracellulaire s’acidifie.

Precćdemment, nous avons discute que Lun des mecanismes potentiels de la relocalisation de la furine a la membranę plasmique serait via la formation d'un complexe membranaire avec la proteinę Cripto-1. L’etude de Constam et al. (Blanchet et al., 2008) a identifić les residus 215-226 du pro-peptide Nodal comme etant la region d’interaction avec Cripto. Ces residus sont hautement conserves entre les differents membres de la super-famille du TGFp. Malgre que les residus L216 et S223 de la proteinę Nodal, des residus importants dans 1'interaction entre Cripto et Nodal, ne se retrouvent pas dans les sequences du TGFP humain, 1’interaction entre Cripto et le TGFP est quand meme probable. De ce fait, Tetude a demontre que la deletion du motif contenant les residus L216 et S223 n’etait pas suffisante afin d'abrogcr la liaison entre Nodal et Cripto. II serait donc envisageable de suggerer que le complexe Cripto/furinc puisse favoriser la liaison du TGFp extracellulaire, malgre Tabscnce de ces residus, afin de permettre l’interaction de la furine avec le TGFp. Sur le meme principe que discute prece'demment, racidification du milieu extraccllulaire observee en hypoxie induirait la protonation de Thistidine 276 et la maturation accruc du TGFp. Par contrę, cette hypothese implique que le pro-TGFP se retrouve dans le milieu extracellulaire. Nos donnees indiqucnt clairement qu'une certaine quantite du TGFP qui se retrouve dans le milieu extracellulaire n’est pas clivee par la furine. Malgre le fait que nos resultats impliquant 1'inhibition de la V-ATPa.se et la surexpression de NHE6 suggerent que la maturation du TGFP a lieu dans des compartiments intracellulaires, certaines ćvidences suggerent un role pour ces transporteurs a la membranę plasmique. Par cxemple.