plik

2014-03-11

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

- Ostre rozplemowe KZN (APGN)

Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka

„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka

Normalny kłębuszek

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

Stwardnienie rozsiane (SM)



MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca



Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy



Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

- Ostre rozplemowe KZN (APGN)

Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka

„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka

Normalny kłębuszek

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

Stwardnienie rozsiane (SM)



MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca



Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy



Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

- Ostre rozplemowe KZN (APGN)

Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka

„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka

Normalny kłębuszek

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

Stwardnienie rozsiane (SM)



MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca



Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy



Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11



Czynnik infekcyjny (

Herpes simplex

typ 6 i EBV) –

mimikra molekularna z MBP

i/lub


Aktywacja pośrednia (bystander activation)

autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie

czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon

– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i

powrót do normy przy normalnej temp.]



Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż

witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie

na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie

zmniejsza ryzyko]

Etiologia MS –

czynniki środowiskowe



20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta



Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)



Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)

Etiologia MS –

czynniki genetyczne

Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II

Obszary
zdemielinizowane

Granica między

zdemielinizowaną

płytką i tkanką

normalną (liczne

limfocyty

okołonaczyniowo)

Ten sam skrawek barwiony na

obecność aksonów (mniejsza

gęstość po stronie płytki z

cechami remielinizacji)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Chapel 2013

2014-03-11



Czynnik infekcyjny (

Herpes simplex

typ 6 i EBV) –

mimikra molekularna z MBP

i/lub


Aktywacja pośrednia (bystander activation)

autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie

czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon

– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i

powrót do normy przy normalnej temp.]



Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż

witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie

na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie

zmniejsza ryzyko]

Etiologia MS –

czynniki środowiskowe



20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta



Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)



Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)

Etiologia MS –

czynniki genetyczne

Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II

Obszary
zdemielinizowane

Granica między

zdemielinizowaną

płytką i tkanką

normalną (liczne

limfocyty

okołonaczyniowo)

Ten sam skrawek barwiony na

obecność aksonów (mniejsza

gęstość po stronie płytki z

cechami remielinizacji)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Chapel 2013

2014-03-11



Czynnik infekcyjny (

Herpes simplex

typ 6 i EBV) –

mimikra molekularna z MBP

i/lub


Aktywacja pośrednia (bystander activation)

autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie

czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon

– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i

powrót do normy przy normalnej temp.]



Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż

witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie

na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie

zmniejsza ryzyko]

Etiologia MS –

czynniki środowiskowe



20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta



Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)



Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)

Etiologia MS –

czynniki genetyczne

Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II

Obszary
zdemielinizowane

Granica między

zdemielinizowaną

płytką i tkanką

normalną (liczne

limfocyty

okołonaczyniowo)

Ten sam skrawek barwiony na

obecność aksonów (mniejsza

gęstość po stronie płytki z

cechami remielinizacji)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Chapel 2013

2014-03-11

Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:

izoelektroogniskowanie

SM –

proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby

Neurodegeneracja

Zapalenie

Chemotaksja innych komórek

i sekrecja czynników

prozapalnych:

IFN-

γ, IL-23, TNF-α,

limfotoksyna, CCL3 (P-1a),

CCL4 (MIP-1b), and CCL5

(RANTES), CCL2 (MCP-1),

CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),

CXCL10 (IP-10),

CD4+Th1

antyMBP

IFNβ, IL10,
TGFβ

IFNγ, TNFα

Czynnik

infekcyjny

i/lub

bystander
activation

Uszkodzenie

oligodendrocytów i aksonów

w istocie białej przez: ROI,

cytokiny, odkładanie złogów

dopełniacza, aktywacja

dopełniacza zależna od Ig,

ADCC, immunofagocytoza przez

Fc, fagocytoza mieliny, efekt

cytotoksyczny CD8+

Remisja

: aktywacja limfocytów Treg

CD4+CD25+ i komórek NK, które

zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi

do remielinizacji i „wygaszenia”

zapalenia.

„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji

jest gorsza (grubość mieliny jest

zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)

Stwardnienie koncentryczne Balo

–

rzadka postać MS, zwykle towarzyszy

modelowi 3 -

naprzemiennie ułożone

okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.

W tkance zdemielinizowanej występuje

wysoki poziom indukowanej syntetazy NO

(marker procesu zapalnego), a w tkance

normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-

inducing factor (HIF), heat shock protein 70

(HSP-70)

i cząsteczki D-110), co może

świadczyć o roli niedotlenienia w

uszkodzeniu tkanki.

Dzięki obecności

neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi

zmiany są bardziej odporne, ale

postępujący proces powoduje tworzenie

następnego zdemielinizowanego obszaru

bardziej obwodowo.

Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy

o heterogenności lub fazach choroby???

wikipedia

2014-03-11

Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:

izoelektroogniskowanie

SM –

proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby

Neurodegeneracja

Zapalenie

Chemotaksja innych komórek

i sekrecja czynników

prozapalnych:

IFN-

γ, IL-23, TNF-α,

limfotoksyna, CCL3 (P-1a),

CCL4 (MIP-1b), and CCL5

(RANTES), CCL2 (MCP-1),

CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),

CXCL10 (IP-10),

CD4+Th1

antyMBP

IFNβ, IL10,
TGFβ

IFNγ, TNFα

Czynnik

infekcyjny

i/lub

bystander
activation

Uszkodzenie

oligodendrocytów i aksonów

w istocie białej przez: ROI,

cytokiny, odkładanie złogów

dopełniacza, aktywacja

dopełniacza zależna od Ig,

ADCC, immunofagocytoza przez

Fc, fagocytoza mieliny, efekt

cytotoksyczny CD8+

Remisja

: aktywacja limfocytów Treg

CD4+CD25+ i komórek NK, które

zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi

do remielinizacji i „wygaszenia”

zapalenia.

„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji

jest gorsza (grubość mieliny jest

zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)

Stwardnienie koncentryczne Balo

–

rzadka postać MS, zwykle towarzyszy

modelowi 3 -

naprzemiennie ułożone

okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.

W tkance zdemielinizowanej występuje

wysoki poziom indukowanej syntetazy NO

(marker procesu zapalnego), a w tkance

normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-

inducing factor (HIF), heat shock protein 70

(HSP-70)

i cząsteczki D-110), co może

świadczyć o roli niedotlenienia w

uszkodzeniu tkanki.

Dzięki obecności

neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi

zmiany są bardziej odporne, ale

postępujący proces powoduje tworzenie

następnego zdemielinizowanego obszaru

bardziej obwodowo.

Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy

o heterogenności lub fazach choroby???

wikipedia

2014-03-11

Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:

izoelektroogniskowanie

SM –

proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby

Neurodegeneracja

Zapalenie

Chemotaksja innych komórek

i sekrecja czynników

prozapalnych:

IFN-

γ, IL-23, TNF-α,

limfotoksyna, CCL3 (P-1a),

CCL4 (MIP-1b), and CCL5

(RANTES), CCL2 (MCP-1),

CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),

CXCL10 (IP-10),

CD4+Th1

antyMBP

IFNβ, IL10,
TGFβ

IFNγ, TNFα

Czynnik

infekcyjny

i/lub

bystander
activation

Uszkodzenie

oligodendrocytów i aksonów

w istocie białej przez: ROI,

cytokiny, odkładanie złogów

dopełniacza, aktywacja

dopełniacza zależna od Ig,

ADCC, immunofagocytoza przez

Fc, fagocytoza mieliny, efekt

cytotoksyczny CD8+

Remisja

: aktywacja limfocytów Treg

CD4+CD25+ i komórek NK, które

zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi

do remielinizacji i „wygaszenia”

zapalenia.

„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji

jest gorsza (grubość mieliny jest

zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)

Stwardnienie koncentryczne Balo

–

rzadka postać MS, zwykle towarzyszy

modelowi 3 -

naprzemiennie ułożone

okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.

W tkance zdemielinizowanej występuje

wysoki poziom indukowanej syntetazy NO

(marker procesu zapalnego), a w tkance

normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-

inducing factor (HIF), heat shock protein 70

(HSP-70)

i cząsteczki D-110), co może

świadczyć o roli niedotlenienia w

uszkodzeniu tkanki.

Dzięki obecności

neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi

zmiany są bardziej odporne, ale

postępujący proces powoduje tworzenie

następnego zdemielinizowanego obszaru

bardziej obwodowo.

Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy

o heterogenności lub fazach choroby???

wikipedia

2014-03-11

Leczenie MS



Glikokortykosteroidy



IFNβ



Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego



Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek



Mitoksantron



CAMPATH – zabija limfocyty T



FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych

Leczenie MS – próby kliniczne



Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie



Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja



Rituximab – zabija limfocyty B



MMF



Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny



Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

2014-03-11

Leczenie MS



Glikokortykosteroidy



IFNβ



Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek



Mitoksantron



CAMPATH – zabija limfocyty T



FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych

Leczenie MS – próby kliniczne



Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie



Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja



Rituximab – zabija limfocyty B



MMF



Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny



Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

2014-03-11

Leczenie MS



Glikokortykosteroidy



IFNβ



Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek



Mitoksantron



CAMPATH – zabija limfocyty T



FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych

Leczenie MS – próby kliniczne



Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie



Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja



Rituximab – zabija limfocyty B



MMF



Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny



Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

2014-03-11

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)



Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

granuloma



Cz. genetyczne:

- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych

- mutacje/polimorfizmy

NOD2/CARD15

(nucleotide-binding oligomerisation

domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;

aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące

zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm

TYLKO W CD



Cz. środowiskowe

- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny

dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”

nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)

- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD

- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje

konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko

wystąpienia CU

- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a

częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,

że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej

Etiologia IBD

2014-03-11

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)



Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

granuloma



Cz. genetyczne:

- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych

- mutacje/polimorfizmy

NOD2/CARD15

(nucleotide-binding oligomerisation

domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;

aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące

zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm

TYLKO W CD



Cz. środowiskowe

- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny

dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”

nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)

- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD

- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje

konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko

wystąpienia CU

- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a

częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,

że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej

Etiologia IBD

2014-03-11

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)



Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

granuloma



Cz. genetyczne:

- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych

- mutacje/polimorfizmy

NOD2/CARD15

(nucleotide-binding oligomerisation

domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;

aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące

zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm

TYLKO W CD



Cz. środowiskowe

- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny

dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”

nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)

- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD

- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje

konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko

wystąpienia CU

- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a

częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,

że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej

Etiologia IBD

2014-03-11

Immunopatogeneza IBD -

nadwrażliwość na antygeny

flory saprofitycznej???

N Engl J Med 2008;358:528-530

System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne

Sygnał prozapalny

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

N Engl J Med 2008;358:528-530

W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet

W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC

– bez

genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)

Sygnał antyzapalny

Limfocyty Treg

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

NOD2

2014-03-11

Immunopatogeneza IBD -

nadwrażliwość na antygeny

flory saprofitycznej???

N Engl J Med 2008;358:528-530

System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne

Sygnał prozapalny

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

N Engl J Med 2008;358:528-530

W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC

– bez

Sygnał antyzapalny

Limfocyty Treg

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

NOD2

2014-03-11

Immunopatogeneza IBD -

nadwrażliwość na antygeny

flory saprofitycznej???

N Engl J Med 2008;358:528-530

System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne

Sygnał prozapalny

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

N Engl J Med 2008;358:528-530

W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC

– bez

Sygnał antyzapalny

Limfocyty Treg

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

NOD2

2014-03-11

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna

Th1

Th17

IL17

IL23

IL12

IFNγ

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

NOD2

Pobudzenie

fibroblastów i

włóknienie i

zwężenia jelita

TGFβ

IGF-1

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa

NKT IL13

IL5

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

?????

????

CD1d-ograniczone

rozpoznanie

antygenów
cukrowych

Auto/przeciwciała w IBD

Przeciwciało

Izotyp

Colitis

Ulcerosa

(%)

Ch. Crohna

(%)

Zdrowi

(%)

pANCA

(okołojądrowy typ

świecenia;

p/mieloperoksydazie)

IgG

45-86

10-45

ASCA (Anti-

Saccharomyces Cerevisiae

Antibody)

IgG, IgA

6-14

40-70

I2 (Anty-

Pseudomonas

fluorescens)

IgA

OmpC (Anty-białko

powierzchniowe C

E. coli)

IgA

CBir1 flageliny

IgG

Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu

2014-03-11

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna

Th1

Th17

IL17

IL23

IL12

IFNγ

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

NOD2

Pobudzenie

fibroblastów i

włóknienie i

zwężenia jelita

TGFβ

IGF-1

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa

NKT IL13

IL5

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

?????

????

CD1d-ograniczone

rozpoznanie

antygenów
cukrowych

Auto/przeciwciała w IBD

Przeciwciało

Izotyp

Colitis

Ulcerosa

(%)

Ch. Crohna

(%)

Zdrowi

(%)

pANCA

(okołojądrowy typ

świecenia;

p/mieloperoksydazie)

IgG

45-86

10-45

ASCA (Anti-

Saccharomyces Cerevisiae

Antibody)

IgG, IgA

6-14

40-70

I2 (Anty-

Pseudomonas

fluorescens)

IgA

OmpC (Anty-białko

powierzchniowe C

E. coli)

IgA

CBir1 flageliny

IgG

Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu

2014-03-11

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna

Th1

Th17

IL17

IL23

IL12

IFNγ

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

NOD2

Pobudzenie

fibroblastów i

włóknienie i

zwężenia jelita

TGFβ

IGF-1

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa

NKT IL13

IL5

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

?????

????

CD1d-ograniczone

rozpoznanie

antygenów
cukrowych

Auto/przeciwciała w IBD

Przeciwciało

Izotyp

Colitis

Ulcerosa

(%)

Ch. Crohna

(%)

Zdrowi

(%)

pANCA

(okołojądrowy typ

świecenia;

p/mieloperoksydazie)

IgG

45-86

10-45

ASCA (Anti-

Saccharomyces Cerevisiae

Antibody)

IgG, IgA

6-14

40-70

I2 (Anty-

Pseudomonas

fluorescens)

IgA

OmpC (Anty-białko

powierzchniowe C

E. coli)

IgA

CBir1 flageliny

IgG

Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu

2014-03-11

Leczenie IBD



NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie



Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)



W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)

O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego



Azatiopryna, merkaptouryna



Kolektomia



Anty-TNF gdy inne leki nie działają



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

Cukrzyca

Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)

Typ

Inne nazwy

Etiologia

Klinika

Typ 1A -

immunologiczna

Juvenile onset/IDDM

Type 1.5/Flatbush DM

Tło immunologiczne

uszkodzenia wysp;

Przyczyna nieznana

Utrata wysp β i

insulinozależność,

poliuria, polidypsja,

śpiączka cukrzycowa

Typ 1B -

idiopatyczna

Typ 2

NIDDM, DM2 z

otyłością, DM2 bez

otyłości

Obwodowa oporność

na insulinę

Doustne leki

antycukrzycowe

Inne

MODY (Maturity

Onset Diabetes of

the Youth)

Cukrzyca wtórna

Defekty genetyczne

Ch. trzustki,

Endokrynopatie,

Toksyczne,

Infekcje,

Określone mutacje i

zespoły kliniczne

Ciężarnych

Wystąpienie

objawów podczas

ciąży

2014-03-11

Leczenie IBD



NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie



Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)



W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)

O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego



Azatiopryna, merkaptouryna



Kolektomia



Anty-TNF gdy inne leki nie działają



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

Cukrzyca

Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)

Typ

Inne nazwy

Etiologia

Klinika

Typ 1A -

immunologiczna

Juvenile onset/IDDM

Type 1.5/Flatbush DM

Tło immunologiczne

uszkodzenia wysp;

Przyczyna nieznana

Utrata wysp β i

insulinozależność,

poliuria, polidypsja,

śpiączka cukrzycowa

Typ 1B -

idiopatyczna

Typ 2

NIDDM, DM2 z

otyłością, DM2 bez

otyłości

Obwodowa oporność

na insulinę

Doustne leki

antycukrzycowe

Inne

MODY (Maturity

Onset Diabetes of

the Youth)

Cukrzyca wtórna

Defekty genetyczne

Ch. trzustki,

Endokrynopatie,

Toksyczne,

Infekcje,

Określone mutacje i

zespoły kliniczne

Ciężarnych

Wystąpienie

objawów podczas

ciąży

2014-03-11

Leczenie IBD



NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie



Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)



W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)

O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego



Azatiopryna, merkaptouryna



Kolektomia



Anty-TNF gdy inne leki nie działają



Choroby nerek



Ch. neurologiczne



Nieswoiste zapalenia jelita



Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych



Cukrzyca



Endokrynopatie

Cukrzyca

Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)

Typ

Inne nazwy

Etiologia

Klinika

Typ 1A -

immunologiczna

Juvenile onset/IDDM

Type 1.5/Flatbush DM

Tło immunologiczne

uszkodzenia wysp;

Przyczyna nieznana

Utrata wysp β i

insulinozależność,

poliuria, polidypsja,

śpiączka cukrzycowa

Typ 1B -

idiopatyczna

Typ 2

NIDDM, DM2 z

otyłością, DM2 bez

otyłości

Obwodowa oporność

na insulinę

Doustne leki

antycukrzycowe

Inne

MODY (Maturity

Onset Diabetes of

the Youth)

Cukrzyca wtórna

Defekty genetyczne

Ch. trzustki,

Endokrynopatie,

Toksyczne,

Infekcje,

Określone mutacje i

zespoły kliniczne

Ciężarnych

Wystąpienie

objawów podczas

ciąży

2014-03-11

Etiologia IDDM - hipotezy

NEJM 1986; 314:1360

Predyspozycja
genetyczna (I)

Proces auto-

immunologiczny (III)

Spadek
sekrecji

insuliny (IV)

Czynnik inicjujący (II)

Ukryta

IDDM (V)

IDDM (VI)

Wiek (lata)

Powolny ubytek

wysp możliwy do

przewidzenia

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (HLA)

Wysokie ryzyko

DR3
DR4

DRB1

∗

0301

DQA1

∗

0501

DQB1

∗

0201

DRB1

∗

0401

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

DRB1

∗

0402

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

DRB1

∗

0405

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

Pośrednie ryzyko

DR1
DR8
DR9

DRB1

∗

DQA1

∗

0101

DQB1

∗

0501

DRB1

∗

0801

DQA1

∗

0401

DQB1

∗

0402

DRB1

∗

0901

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0303

Silna protekcja

DR2
DR6
DR7

DRB1

∗

1501

DQA1

∗

0102

DQB1

∗

0602

DRB1

∗

1401

DQA1

∗

0101

DQB1

∗

0503

DRB1

∗

0701

DQA1

∗

0201

DQB1

∗

0303

Pośrednia protekcja

DR5

DRB1

∗

1101

DQA1

∗

0501

DQB1

∗

0301

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (non-HLA)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Locus

Chromosome

Comment

– IDDM1

6p21.31

Major histocompatibility
locus

– IDDM2

11p15.5

Insulin gene 5′ VNTR

1p13

PTPN22

IDDM3?

15q26

IDDM4?

11q13

– IDDM5

6q25

IDDM6?

18q21

IDDM7

2q31-33

IDDM8

6q27

IDDM9

3q21

IDDM10?

10p11-q11

IDDM11?

14q24.3-14q31

IDDM12

2q33

CTLA4

IDDM13

2q34

– IDDM15

6q21

Confirmed multiple
studies

IDDM17

10q25.1

Single Bedouin Arab
family

2014-03-11

Etiologia IDDM - hipotezy

NEJM 1986; 314:1360

Predyspozycja
genetyczna (I)

Proces auto-

immunologiczny (III)

Spadek
sekrecji

insuliny (IV)

Czynnik inicjujący (II)

Ukryta

IDDM (V)

IDDM (VI)

Wiek (lata)

Powolny ubytek

wysp możliwy do

przewidzenia

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (HLA)

Wysokie ryzyko

DR3
DR4

DRB1

∗

0301

DQA1

∗

0501

DQB1

∗

0201

DRB1

∗

0401

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

DRB1

∗

0402

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

DRB1

∗

0405

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

Pośrednie ryzyko

DR1
DR8
DR9

DRB1

∗

DQA1

∗

0101

DQB1

∗

0501

DRB1

∗

0801

DQA1

∗

0401

DQB1

∗

0402

DRB1

∗

0901

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0303

Silna protekcja

DR2
DR6
DR7

DRB1

∗

1501

DQA1

∗

0102

DQB1

∗

0602

DRB1

∗

1401

DQA1

∗

0101

DQB1

∗

0503

DRB1

∗

0701

DQA1

∗

0201

DQB1

∗

0303

Pośrednia protekcja

DR5

DRB1

∗

1101

DQA1

∗

0501

DQB1

∗

0301

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (non-HLA)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Locus

Chromosome

Comment

– IDDM1

6p21.31

Major histocompatibility
locus

– IDDM2

11p15.5

Insulin gene 5′ VNTR

1p13

PTPN22

IDDM3?

15q26

IDDM4?

11q13

– IDDM5

6q25

IDDM6?

18q21

IDDM7

2q31-33

IDDM8

6q27

IDDM9

3q21

IDDM10?

10p11-q11

IDDM11?

14q24.3-14q31

IDDM12

2q33

CTLA4

IDDM13

2q34

– IDDM15

6q21

Confirmed multiple
studies

IDDM17

10q25.1

Single Bedouin Arab
family

2014-03-11

Etiologia IDDM - hipotezy

NEJM 1986; 314:1360

Predyspozycja
genetyczna (I)

Proces auto-

immunologiczny (III)

Spadek
sekrecji

insuliny (IV)

Czynnik inicjujący (II)

Ukryta

IDDM (V)

IDDM (VI)

Wiek (lata)

Powolny ubytek

wysp możliwy do

przewidzenia

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (HLA)

Wysokie ryzyko

DR3
DR4

DRB1

∗

0301

DQA1

∗

0501

DQB1

∗

0201

DRB1

∗

0401

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

DRB1

∗

0402

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

DRB1

∗

0405

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0302

Pośrednie ryzyko

DR1
DR8
DR9

DRB1

∗

DQA1

∗

0101

DQB1

∗

0501

DRB1

∗

0801

DQA1

∗

0401

DQB1

∗

0402

DRB1

∗

0901

DQA1

∗

0301

DQB1

∗

0303

Silna protekcja

DR2
DR6
DR7

DRB1

∗

1501

DQA1

∗

0102

DQB1

∗

0602

DRB1

∗

1401

DQA1

∗

0101

DQB1

∗

0503

DRB1

∗

0701

DQA1

∗

0201

DQB1

∗

0303

Pośrednia protekcja

DR5

DRB1

∗

1101

DQA1

∗

0501

DQB1

∗

0301

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (non-HLA)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Locus

Chromosome

Comment

– IDDM1

6p21.31

Major histocompatibility
locus

– IDDM2

11p15.5

Insulin gene 5′ VNTR

1p13

PTPN22

IDDM3?

15q26

IDDM4?

11q13

– IDDM5

6q25

IDDM6?

18q21

IDDM7

2q31-33

IDDM8

6q27

IDDM9

3q21

IDDM10?

10p11-q11

IDDM11?

14q24.3-14q31

IDDM12

2q33

CTLA4

IDDM13

2q34

– IDDM15

6q21

Confirmed multiple
studies

IDDM17

10q25.1

Single Bedouin Arab
family

2014-03-11



Infekcja:

- mimikra molekularna

- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL

- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)

- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój



Patogeny

- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)

- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)



Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):

- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69

(inne badania nie potwierdziły związku)

Etiologia IDDM

– INICJACJA procesu autoimmunologicznego

Cukrzyca typ 1

Chapel 2013

Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał

Przeciwciało

(p/antygenowi

wysp)

Czułość

(%)

Specyfic

zność

(%)

Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed

rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie

wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi

p/insulinie (IAA)

40-95

Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)

p/GAD

(p/dekarboksylazie

kwasu

glutaminowego)

GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy

ICA

Przeciwwyspowe

Wykrywane metoda fluorescencji  pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)

p/ICA512 (IA-2)

(p/białku fosfatazy

tyrozyny wysp)

Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych

p/IA2β (fogryna)

Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)

ZnT8

Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby

2014-03-11



Infekcja:

- mimikra molekularna

- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL

- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)

- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój



Patogeny

- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)

- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)



Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):

- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69

(inne badania nie potwierdziły związku)

Etiologia IDDM

– INICJACJA procesu autoimmunologicznego

Cukrzyca typ 1

Chapel 2013

Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał

Przeciwciało

(p/antygenowi

wysp)

Czułość

(%)

Specyfic

zność

(%)

Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed

rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie

wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi

p/insulinie (IAA)

40-95

Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)

p/GAD

(p/dekarboksylazie

kwasu

glutaminowego)

GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy

ICA

Przeciwwyspowe

Wykrywane metoda fluorescencji  pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)

p/ICA512 (IA-2)

(p/białku fosfatazy

tyrozyny wysp)

Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych

p/IA2β (fogryna)

Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)

ZnT8

Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby

2014-03-11



Infekcja:

- mimikra molekularna

- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL

- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)

- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój



Patogeny

- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)

- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)



Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):

- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69

(inne badania nie potwierdziły związku)

Etiologia IDDM

– INICJACJA procesu autoimmunologicznego

Cukrzyca typ 1

Chapel 2013

Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał

Przeciwciało

(p/antygenowi

wysp)

Czułość

(%)

Specyfic

zność

(%)

Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed

rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie

wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi

p/insulinie (IAA)

40-95

Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)

p/GAD

(p/dekarboksylazie

kwasu

glutaminowego)

GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy

ICA

Przeciwwyspowe

Wykrywane metoda fluorescencji  pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)

p/ICA512 (IA-2)

(p/białku fosfatazy

tyrozyny wysp)

Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych

p/IA2β (fogryna)

Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)

ZnT8

Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby

2014-03-11

Immunopatogeneza IDDM

– znaczenie autoprzeciwciał

Lata od pomiaru

dse

osó

Oznaczenia

autoprzeciwciał

łącznie z HLA

mogą pomóc w

określeniu ryzyka

wystąpienia

objawów

NEJM 1986; 314:1360

Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami



Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto



Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita



APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)

- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków

-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy



Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)

Leczenie IDDM



Insulina – także w prewencji IDDM



Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły



Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)



Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów



Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi

2014-03-11

Immunopatogeneza IDDM

– znaczenie autoprzeciwciał

Lata od pomiaru

dse

osó

Oznaczenia

autoprzeciwciał

łącznie z HLA

mogą pomóc w

określeniu ryzyka

wystąpienia

objawów

NEJM 1986; 314:1360

Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami



Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto



Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita



APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)

- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków

-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy



Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)

Leczenie IDDM



Insulina – także w prewencji IDDM



Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły



Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)



Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów



Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi

2014-03-11

Immunopatogeneza IDDM

– znaczenie autoprzeciwciał

Lata od pomiaru

dse

osó

Oznaczenia

autoprzeciwciał

łącznie z HLA

mogą pomóc w

określeniu ryzyka

wystąpienia

objawów

NEJM 1986; 314:1360

Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami



Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto



Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita



APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)

- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków

-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy



Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)

Leczenie IDDM



Insulina – także w prewencji IDDM



Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły



Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)



Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów



Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi

2014-03-11

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. genetyczne

Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa

• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-

DR3

,DQ2, DQ3, DQ5

• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22



Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. środowiskowe



Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T



Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)



Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)



Infekcje

Yersinia enterocolitica

(posiada w ścianie komórkowej

rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)

Immunopatogeneza GD



Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał



Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:

- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]

- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD

- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. genetyczne

Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa

• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-

DR3

,DQ2, DQ3, DQ5



Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. środowiskowe



Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T



Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)



Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)



Infekcje

Yersinia enterocolitica

(posiada w ścianie komórkowej

rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)

Immunopatogeneza GD



Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał



Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:

- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD

- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. genetyczne

Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa

• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-

DR3

,DQ2, DQ3, DQ5



Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. środowiskowe



Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T



Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)



Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)



Infekcje

Yersinia enterocolitica

(posiada w ścianie komórkowej

rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)

Immunopatogeneza GD



Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał



Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:

- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD

- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

Immunopatogeneza GD - oftalmopatia



Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom [np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty



Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie



Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006



Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe

Etiologia Ch. Hashimoto



Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)



Środowisko:

- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)

- niska podaż jodu

- promieniowanie X

- leki

- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby

Przejściowa

hipertyreoza

Immunopatogeneza Ch. Hashimoto

J Immunol 2005; 174:7433-7439

Defekt działania
supresorowego

limfocytów

regulatorowych T

CD4+CD25+

(niska ekspresja CTLA-

4, IL10, TGF

Czynniki

inicjujące

Ekspresja ICAM-1 na

komórkach tarczycy powoduje

migrację limfocytów:

wzmocnienie apoptozy Fas-

zależnej i tworzenie lokalnych

grudek chłonnych

IL1

IL6

TNFα

Tworzenie autoprzeciwciał:

-antyTG (tyreoglobulinowe)

-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-

p/białku 64kDa (białko tyreocytów i

gałek ocznych)

- p/transporterowi Na/I

Autoprzeciwciała „napędzają”

proces niszczenia tarczycy

– KI i

MAC znajdowane w błonie

podstawnej pęcherzyków tarczycy;

FasL

Apopotoza

komórek

tarczycy (drogi: Fas i TNF) i

wyrzut

autoantygenów

Dochodzi do stopniowego

zniszczenia pęcherzyków i

rozwinięcia się hipotyreozy

2014-03-11

Immunopatogeneza GD - oftalmopatia



Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie



Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006



Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe

Etiologia Ch. Hashimoto



Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)



Środowisko:

- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)

- niska podaż jodu

- promieniowanie X

- leki

- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby

Przejściowa

hipertyreoza

Immunopatogeneza Ch. Hashimoto

J Immunol 2005; 174:7433-7439

Defekt działania
supresorowego

limfocytów

regulatorowych T

CD4+CD25+

(niska ekspresja CTLA-

4, IL10, TGF

Czynniki

inicjujące

Ekspresja ICAM-1 na

komórkach tarczycy powoduje

migrację limfocytów:

wzmocnienie apoptozy Fas-

zależnej i tworzenie lokalnych

grudek chłonnych

IL1

IL6

TNFα

Tworzenie autoprzeciwciał:

-antyTG (tyreoglobulinowe)

-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-

p/białku 64kDa (białko tyreocytów i

gałek ocznych)

- p/transporterowi Na/I

Autoprzeciwciała „napędzają”

proces niszczenia tarczycy

– KI i

MAC znajdowane w błonie

podstawnej pęcherzyków tarczycy;

FasL

Apopotoza

komórek

tarczycy (drogi: Fas i TNF) i

wyrzut

autoantygenów

Dochodzi do stopniowego

zniszczenia pęcherzyków i

rozwinięcia się hipotyreozy

2014-03-11

Immunopatogeneza GD - oftalmopatia



Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie



Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006



Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe

Etiologia Ch. Hashimoto



Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)



Środowisko:

- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)

- niska podaż jodu

- promieniowanie X

- leki

- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby

Przejściowa

hipertyreoza

Immunopatogeneza Ch. Hashimoto

J Immunol 2005; 174:7433-7439

Defekt działania
supresorowego

limfocytów

regulatorowych T

CD4+CD25+

(niska ekspresja CTLA-

4, IL10, TGF

Czynniki

inicjujące

Ekspresja ICAM-1 na

komórkach tarczycy powoduje

migrację limfocytów:

wzmocnienie apoptozy Fas-

zależnej i tworzenie lokalnych

grudek chłonnych

IL1

IL6

TNFα

Tworzenie autoprzeciwciał:

-antyTG (tyreoglobulinowe)

-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-

p/białku 64kDa (białko tyreocytów i

gałek ocznych)

- p/transporterowi Na/I

Autoprzeciwciała „napędzają”

proces niszczenia tarczycy

– KI i

MAC znajdowane w błonie

podstawnej pęcherzyków tarczycy;

FasL

Apopotoza

komórek

tarczycy (drogi: Fas i TNF) i

wyrzut

autoantygenów

Dochodzi do stopniowego

zniszczenia pęcherzyków i

rozwinięcia się hipotyreozy

2014-03-11



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne



Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi



Terapia genowa

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)



Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w

Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści

wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego



W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną

krystaliczną formę „salicynu”



W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –

znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany



W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,

ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób

produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,

‘spir’ –

Spiraea ulmaria

(roślina, z której otrzymywano półprodukt,

‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]



Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku



W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek

produkowany na masową skalę

Hamowanie funkcji

płytek

Prostaglandyny

NSAID – hipoteza działania Vane’a

Kwas

arachidonowy

Ochrona śluzówki

żołądka

Hipotensyjnie i

cytoprotekcyjnie

w nerce

Zapalenie i ból

Konstytucyjna

ekspresja w

większości

tkanek

Konstytucyjna ekspresja w

mózgu, nerce, kościach i

żeńskich narządach

płciowych, ale brak w ukł.

pokarmowym.

Indukowana ekspresja w

zapaleniu przez cytokiny i

podczas podziałów

komórkowych przez czynniki

wzrostu i gonadotropiny

(także w nowotworzeniu)

NSAID

COX2 inh.

COX-1

COX-2

2014-03-11



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne



Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi



Terapia genowa

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)



Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w

Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści

wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego



W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną

krystaliczną formę „salicynu”



W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –

znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany



W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,

ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób

produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,

‘spir’ –

Spiraea ulmaria

(roślina, z której otrzymywano półprodukt,

‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]



Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku



W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek

produkowany na masową skalę

Hamowanie funkcji

płytek

Prostaglandyny

NSAID – hipoteza działania Vane’a

Kwas

arachidonowy

Ochrona śluzówki

żołądka

Hipotensyjnie i

cytoprotekcyjnie

w nerce

Zapalenie i ból

Konstytucyjna

ekspresja w

większości

tkanek

Konstytucyjna ekspresja w

mózgu, nerce, kościach i

żeńskich narządach

płciowych, ale brak w ukł.

pokarmowym.

Indukowana ekspresja w

zapaleniu przez cytokiny i

podczas podziałów

komórkowych przez czynniki

wzrostu i gonadotropiny

(także w nowotworzeniu)

NSAID

COX2 inh.

COX-1

COX-2

2014-03-11



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne



Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi



Terapia genowa

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)



Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w

Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści

wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego



W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną

krystaliczną formę „salicynu”



W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –

znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany



W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,

ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób

produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,

‘spir’ –

Spiraea ulmaria

(roślina, z której otrzymywano półprodukt,

‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]



Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku



W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek

produkowany na masową skalę

Hamowanie funkcji

płytek

Prostaglandyny

NSAID – hipoteza działania Vane’a

Kwas

arachidonowy

Ochrona śluzówki

żołądka

Hipotensyjnie i

cytoprotekcyjnie

w nerce

Zapalenie i ból

Konstytucyjna

ekspresja w

większości

tkanek

Konstytucyjna ekspresja w

mózgu, nerce, kościach i

żeńskich narządach

płciowych, ale brak w ukł.

pokarmowym.

Indukowana ekspresja w

zapaleniu przez cytokiny i

podczas podziałów

komórkowych przez czynniki

wzrostu i gonadotropiny

(także w nowotworzeniu)

NSAID

COX2 inh.

COX-1

COX-2

2014-03-11

NSAID – zastosowania/ działanie

Przeciwgorączkowe

- hamowanie syntezy

PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu

Profilaktyka chorób sercowo-

naczyniowych

- aspiryna w małych dawkach

nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID

i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być

podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc

wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???

Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa

–

działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby

Profilaktyka udarów mózgu

- aspiryna w

małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka

pierwotna/ wtórna???

RZS

– działanie objawowe, nie zatrzymują

postępu choroby

Działanie przeciwnowotworowe –

50%

mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???

SLE-

podawane przy objawach ze strony układu

kostno-szkieletowego

Choroba Alzheimera (???)



Szczepienia ochronne



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- leki przeciwhistaminowe

- Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

- Antagoniści kinaz białkowych



Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi



Terapia genowa

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania:



Genomowy

(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)

aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio

aktywują nawet 1% ludzkiego genomu



Pozagenomowy

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

2014-03-11

NSAID – zastosowania/ działanie

Przeciwgorączkowe

- hamowanie syntezy

PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu

Profilaktyka chorób sercowo-

naczyniowych

- aspiryna w małych dawkach

nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID

i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być

podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc

wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???

Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa

–

działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby

Profilaktyka udarów mózgu

- aspiryna w

małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka

pierwotna/ wtórna???

RZS

– działanie objawowe, nie zatrzymują

postępu choroby

Działanie przeciwnowotworowe –

50%

mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???

SLE-

podawane przy objawach ze strony układu

kostno-szkieletowego

Choroba Alzheimera (???)



Szczepienia ochronne



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- leki przeciwhistaminowe

- Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

- Antagoniści kinaz białkowych



Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi



Terapia genowa

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania:



Genomowy

(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)

aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio

aktywują nawet 1% ludzkiego genomu



Pozagenomowy

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

2014-03-11

NSAID – zastosowania/ działanie

Przeciwgorączkowe

- hamowanie syntezy

PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu

Profilaktyka chorób sercowo-

naczyniowych

- aspiryna w małych dawkach

nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID

i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być

podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc

wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???

Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa

–

działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby

Profilaktyka udarów mózgu

- aspiryna w

małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka

pierwotna/ wtórna???

RZS

– działanie objawowe, nie zatrzymują

postępu choroby

Działanie przeciwnowotworowe –

50%

mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???

SLE-

podawane przy objawach ze strony układu

kostno-szkieletowego

Choroba Alzheimera (???)



Szczepienia ochronne



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- leki przeciwhistaminowe

- Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

- Antagoniści kinaz białkowych



Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi



Terapia genowa

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania:



Genomowy

(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)

aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio

aktywują nawet 1% ludzkiego genomu



Pozagenomowy

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

2014-03-11

Glikokortykosteroidy – mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

genomowy

pozagenomowy

Przeciwzapalnie,

immunomodulująco

Genomowy

przez cGRP

Pozagenomo

wy przez

mGRP

Pozagenomo

wy przez

cGRP

Niespecyficzny

pozagenomowy

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza IκB, lipokortyny,

endopeptydaz akt. apoptozę

Hamowanie

transkrypcji genów

Wiązanie czynników

transkrypcyjnych, np. NF-κB

Kompetycja z czynnikami

transkrypcyjnymi o

koaktywatory np. z AP1 o

NF-AT

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417



Synteza (przez GRE):

IκB – hamowanie aktywacji NF-κB

lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2

endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia

SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w

błonach śluzowych

obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów

receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne



Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i

wiązanie czynników transkrypcyjnych]:

cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,

IL13,TNFα, RANTES

enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,

endotelina, receptor neuropeptydowy NK1

2014-03-11

Glikokortykosteroidy – mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

genomowy

pozagenomowy

Przeciwzapalnie,

immunomodulująco

Genomowy

przez cGRP

Pozagenomo

wy przez

mGRP

Pozagenomo

wy przez

cGRP

Niespecyficzny

pozagenomowy

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza IκB, lipokortyny,

endopeptydaz akt. apoptozę

Hamowanie

transkrypcji genów

Wiązanie czynników

transkrypcyjnych, np. NF-κB

Kompetycja z czynnikami

transkrypcyjnymi o

koaktywatory np. z AP1 o

NF-AT

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417



Synteza (przez GRE):

IκB – hamowanie aktywacji NF-κB

lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2

endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia

SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w

błonach śluzowych

obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów

receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne



Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i

wiązanie czynników transkrypcyjnych]:

cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,

IL13,TNFα, RANTES

enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,

endotelina, receptor neuropeptydowy NK1

2014-03-11

Glikokortykosteroidy – mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

genomowy

pozagenomowy

Przeciwzapalnie,

immunomodulująco

Genomowy

przez cGRP

Pozagenomo

wy przez

mGRP

Pozagenomo

wy przez

cGRP

Niespecyficzny

pozagenomowy

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza IκB, lipokortyny,

endopeptydaz akt. apoptozę

Hamowanie

transkrypcji genów

Wiązanie czynników

transkrypcyjnych, np. NF-κB

Kompetycja z czynnikami

transkrypcyjnymi o

koaktywatory np. z AP1 o

NF-AT

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417



Synteza (przez GRE):

IκB – hamowanie aktywacji NF-κB

lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2

endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia

SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w

błonach śluzowych

obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów

receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne



Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i

wiązanie czynników transkrypcyjnych]:

cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,

IL13,TNFα, RANTES

enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,

endotelina, receptor neuropeptydowy NK1

2014-03-11

GC – pozagenomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Zatrzymanie

metabolizmu kwasu

arachidonowego

Hamowanie aktywności

cPLA2 przez hsp po

dysocjacji z cGCR

indukowaną syntezę lipokortyny

up/down regulation

(???) – regulacja

odpowiedzi komórki na

sterydy (???)

mGCR reguluje ilość

dostępnego

receptora

Hamowanie transportu

przez błony, spadek

potencjału

mitochondriów

Gdy duże dawki,

GC oddziałują

fizycznie z

błonami

biologicznymi

GC – wpływ na układ odpornościowy

Monocyty/makrofagi:



w krążeniu (



mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)



ekspresji MHC II i Fc



syntezy cytokin prozapalnych

Limfocyty:



w krążeniu (redystrybucja)



produkcji IL2

Granulocyty:



uwalniania ze szpiku

Śródbłonek:



przepuszczalności naczyń



ekspresji cząstek adhezyjnych



prostaglandyn

Fibroblasty:



produkcji fibronektyny i prostaglandyn



proliferacji

Scand J Immunol 2005; 34:14-21



migracji



funkcji



syntezy

Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm

Dawka –

ekwiwalent mg

prednizolonu

Klinika/ nasilenie objawów

Genomowe

(saturacja
receptora

cGCR)

Poza

genomowe
przez cGCR

3,4

Poza

genomowe

Niska

(≤ 7.5)

Terapia podtrzymująca w

chorobach reumatycznych

+ (< 50%)

–

Średnia

(>7.5– ≤ 30)

Początkowa dawka w

pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych

++ (> 50 - <

100%)

(+)

Wysoka

(>30- ≤ 100)

Początkowa dawka w podostrych

formach chorób reumatycznych

++(+) (prawie

100%)

Bardzo wysoka

(> 100 mg)

Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach

chorób reumatycznych

+++ ((prawie)

100%)

+(+?)

Puls

(≥ 250 mg)

Szczególnie ciężkie / grożące

życiu zaostrzenia chorób

reumatycznych

+++ (100%)

+(++?)

+++

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

2014-03-11

GC – pozagenomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Zatrzymanie

metabolizmu kwasu

arachidonowego

Hamowanie aktywności

cPLA2 przez hsp po

dysocjacji z cGCR

indukowaną syntezę lipokortyny

up/down regulation

(???) – regulacja

odpowiedzi komórki na

sterydy (???)

mGCR reguluje ilość

dostępnego

receptora

Hamowanie transportu

przez błony, spadek

potencjału

mitochondriów

Gdy duże dawki,

GC oddziałują

fizycznie z

błonami

biologicznymi

GC – wpływ na układ odpornościowy

Monocyty/makrofagi:



w krążeniu (



mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)



ekspresji MHC II i Fc



syntezy cytokin prozapalnych

Limfocyty:



w krążeniu (redystrybucja)



produkcji IL2

Granulocyty:



uwalniania ze szpiku

Śródbłonek:



przepuszczalności naczyń



ekspresji cząstek adhezyjnych



prostaglandyn

Fibroblasty:



produkcji fibronektyny i prostaglandyn



proliferacji

Scand J Immunol 2005; 34:14-21



migracji



funkcji



syntezy

Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm

Dawka –

ekwiwalent mg

prednizolonu

Klinika/ nasilenie objawów

Genomowe

(saturacja
receptora

cGCR)

Poza

genomowe
przez cGCR

3,4

Poza

genomowe

Niska

(≤ 7.5)

Terapia podtrzymująca w

chorobach reumatycznych

+ (< 50%)

–

Średnia

(>7.5– ≤ 30)

Początkowa dawka w

pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych

++ (> 50 - <

100%)

(+)

Wysoka

(>30- ≤ 100)

Początkowa dawka w podostrych

formach chorób reumatycznych

++(+) (prawie

100%)

Bardzo wysoka

(> 100 mg)

Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach

chorób reumatycznych

+++ ((prawie)

100%)

+(+?)

Puls

(≥ 250 mg)

Szczególnie ciężkie / grożące

życiu zaostrzenia chorób

reumatycznych

+++ (100%)

+(++?)

+++

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

2014-03-11

GC – pozagenomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Zatrzymanie

metabolizmu kwasu

arachidonowego

Hamowanie aktywności

cPLA2 przez hsp po

dysocjacji z cGCR

indukowaną syntezę lipokortyny

up/down regulation

(???) – regulacja

odpowiedzi komórki na

sterydy (???)

mGCR reguluje ilość

dostępnego

receptora

Hamowanie transportu

przez błony, spadek

potencjału

mitochondriów

Gdy duże dawki,

GC oddziałują

fizycznie z

błonami

biologicznymi

GC – wpływ na układ odpornościowy

Monocyty/makrofagi:



w krążeniu (



mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)



ekspresji MHC II i Fc



syntezy cytokin prozapalnych

Limfocyty:



w krążeniu (redystrybucja)



produkcji IL2

Granulocyty:



uwalniania ze szpiku

Śródbłonek:



przepuszczalności naczyń



ekspresji cząstek adhezyjnych



prostaglandyn

Fibroblasty:



produkcji fibronektyny i prostaglandyn



proliferacji

Scand J Immunol 2005; 34:14-21



migracji



funkcji



syntezy

Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm

Dawka –

ekwiwalent mg

prednizolonu

Klinika/ nasilenie objawów

Genomowe

(saturacja
receptora

cGCR)

Poza

genomowe
przez cGCR

3,4

Poza

genomowe

Niska

(≤ 7.5)

Terapia podtrzymująca w

chorobach reumatycznych

+ (< 50%)

–

Średnia

(>7.5– ≤ 30)

Początkowa dawka w

pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych

++ (> 50 - <

100%)

(+)

Wysoka

(>30- ≤ 100)

Początkowa dawka w podostrych

formach chorób reumatycznych

++(+) (prawie

100%)

Bardzo wysoka

(> 100 mg)

Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach

chorób reumatycznych

+++ ((prawie)

100%)

+(+?)

Puls

(≥ 250 mg)

Szczególnie ciężkie / grożące

życiu zaostrzenia chorób

reumatycznych

+++ (100%)

+(++?)

+++

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

2014-03-11

GC – efekty uboczne



Osteoporoza (RANKL/OPG) i

osteonekroza (wysokie dawki)



Miopatia



Efekty związane z ukł. krążenia:

- nadciśnienie (20%)

- nasilone zmiany miażdżycowe



Atrofia skóry, trądzik sterydowy,

hirsutyzm, rozstępy, skaza

naczyniowa



Wrzody, krwawienia z GI



Infekcje



Nietolerancja glukozy, cukrzyca

sterydowa



Zaburzenia HPA



Początkowa euforia, potem

depresja, bezsenność



Zaćma

https://courses.stu.qmul.ac.uk

Jatrogenny zespół Cushinga



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

-Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

-Leczenie cytokinami, białkami

monoklonalnymi i fuzyjnymi



Terapia genowa

IVIG – właściwości preparatu



Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał



>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery



Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

2014-03-11

GC – efekty uboczne



Osteoporoza (RANKL/OPG) i

osteonekroza (wysokie dawki)



Miopatia



Efekty związane z ukł. krążenia:

- nadciśnienie (20%)

- nasilone zmiany miażdżycowe



Atrofia skóry, trądzik sterydowy,

hirsutyzm, rozstępy, skaza

naczyniowa



Wrzody, krwawienia z GI



Infekcje



Nietolerancja glukozy, cukrzyca

sterydowa



Zaburzenia HPA



Początkowa euforia, potem

depresja, bezsenność



Zaćma

https://courses.stu.qmul.ac.uk

Jatrogenny zespół Cushinga



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

-Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

-Leczenie cytokinami, białkami

monoklonalnymi i fuzyjnymi



Terapia genowa

IVIG – właściwości preparatu



Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał



>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery



Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

2014-03-11

GC – efekty uboczne



Osteoporoza (RANKL/OPG) i

osteonekroza (wysokie dawki)



Miopatia



Efekty związane z ukł. krążenia:

- nadciśnienie (20%)

- nasilone zmiany miażdżycowe



Atrofia skóry, trądzik sterydowy,

hirsutyzm, rozstępy, skaza

naczyniowa



Wrzody, krwawienia z GI



Infekcje



Nietolerancja glukozy, cukrzyca

sterydowa



Zaburzenia HPA



Początkowa euforia, potem

depresja, bezsenność



Zaćma

https://courses.stu.qmul.ac.uk

Jatrogenny zespół Cushinga



Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

-Immunoterapia w alergii



Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

-Leczenie cytokinami, białkami

monoklonalnymi i fuzyjnymi



Terapia genowa

IVIG – właściwości preparatu



Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał



>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery



Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

2014-03-11

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach



Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu



W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg



Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)



W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie



U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica

małopłytkowa

Makrofagi
(śledziona)

γRIIb

γR



Płytki opłaszczone

przeciwciałami usuwane

są przez wiązanie

fragmentów Fc

przeciwciał (głównie

makrofagi śledzionowe).

Istnieje w tym zakresie

regulacja: FcγIIB (CD32)

zmniejsza tę aktywność,

a inne zwiększają.



Przeciwciała

terapeutyczne (IVIG,

antyD) zwiększają

ekspresję CD32, a

zmniejszają innych

receptorów Fc hamując

fagocytozę

IVIG

-Blokada FcR

- Aktywacja CD32

- Saturacja FcRn, co

zwiększa katabolizm

autoIgG

-Blokada wiązania C3b i

C4B z bł. komórkowymi

- Hamowanie MAC

- Neutralizacja C3a i C5a

Dopełniacz

-Hamowanie dojrzewania

- Hamowanie syntezy

cytokin

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Apoptoza

- przeciwciała anty-Fas

hamują apoptozę

Efekt przeciwzapalny

-Hamowanie zależnego od

CD62L toczenia

leukocytów i taksji do

zapalenia

- Hamowanie syntezy

cytokin prozapalnych

Limfocyty B

-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie

sieci antyidiotypowej

- Rozpuszczanie kompleksów

immunologicznych

Limfocyty T

-Neutralizacja superantygenów

- Hamowanie produkcji cytokin

Th1 i 2

2014-03-11

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach



Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu



W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg



Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)



W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie



U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica

małopłytkowa

Makrofagi
(śledziona)

γRIIb

γR



Płytki opłaszczone

przeciwciałami usuwane

są przez wiązanie

fragmentów Fc

przeciwciał (głównie

makrofagi śledzionowe).

Istnieje w tym zakresie

regulacja: FcγIIB (CD32)

zmniejsza tę aktywność,

a inne zwiększają.



Przeciwciała

terapeutyczne (IVIG,

antyD) zwiększają

ekspresję CD32, a

zmniejszają innych

receptorów Fc hamując

fagocytozę

IVIG

-Blokada FcR

- Aktywacja CD32

- Saturacja FcRn, co

zwiększa katabolizm

autoIgG

-Blokada wiązania C3b i

C4B z bł. komórkowymi

- Hamowanie MAC

- Neutralizacja C3a i C5a

Dopełniacz

-Hamowanie dojrzewania

- Hamowanie syntezy

cytokin

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Apoptoza

- przeciwciała anty-Fas

hamują apoptozę

Efekt przeciwzapalny

-Hamowanie zależnego od

CD62L toczenia

leukocytów i taksji do

zapalenia

- Hamowanie syntezy

cytokin prozapalnych

Limfocyty B

-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie

sieci antyidiotypowej

- Rozpuszczanie kompleksów

immunologicznych

Limfocyty T

-Neutralizacja superantygenów

- Hamowanie produkcji cytokin

Th1 i 2

2014-03-11

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach



Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu



W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg



Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)



W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie



U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica

małopłytkowa

Makrofagi
(śledziona)

γRIIb

γR



Płytki opłaszczone

przeciwciałami usuwane

są przez wiązanie

fragmentów Fc

przeciwciał (głównie

makrofagi śledzionowe).

Istnieje w tym zakresie

regulacja: FcγIIB (CD32)

zmniejsza tę aktywność,

a inne zwiększają.



Przeciwciała

terapeutyczne (IVIG,

antyD) zwiększają

ekspresję CD32, a

zmniejszają innych

receptorów Fc hamując

fagocytozę

IVIG

-Blokada FcR

- Aktywacja CD32

- Saturacja FcRn, co

zwiększa katabolizm

autoIgG

-Blokada wiązania C3b i

C4B z bł. komórkowymi

- Hamowanie MAC

- Neutralizacja C3a i C5a

Dopełniacz

-Hamowanie dojrzewania

- Hamowanie syntezy

cytokin

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Apoptoza

- przeciwciała anty-Fas

hamują apoptozę

Efekt przeciwzapalny

-Hamowanie zależnego od

CD62L toczenia

leukocytów i taksji do

zapalenia

- Hamowanie syntezy

cytokin prozapalnych

Limfocyty B

-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie

sieci antyidiotypowej

- Rozpuszczanie kompleksów

immunologicznych

Limfocyty T

-Neutralizacja superantygenów

- Hamowanie produkcji cytokin

Th1 i 2