2014-03-11
1
Choroby autoimmunologiczne
część 2
Piotr Trzonkowski
Choroby swoiste narządowo
Choroby narządowe
Charakterystyczną cechą jest to, że choroba atakuje jeden
narząd lub tkankę wywołując jej uszkodzenie i zespół objawów
klinicznych charakterystyczny dla danego narządu lub tkanki
Stopień uszkodzenia zależy od rozpoznawanego autoantygenu
oraz długości trwania choroby
W wielu przypadkach uszkodzenia mniejszego stopnia i związane z
tym objawy mogą dotyczyć nawet bardzo odległych tkanek –
szczególnie gdy choroba jest rozpoznawana i leczona w jej późnej
fazie. Jest to związane z napędzaniem się odpowiedzi
immunologicznej (dodatnia pętla sprzężenia zwrotnego) i
angażowaniem kolejnych mechanizmów w miarę rozwoju
uszkodzenia
A-PDF Page Cut DEMO: Purchase from www.A-PDF.com to remove the
watermark
2014-03-11
1
Choroby autoimmunologiczne
część 2
Piotr Trzonkowski
Choroby swoiste narządowo
Choroby narządowe
Charakterystyczną cechą jest to, że choroba atakuje jeden
narząd lub tkankę wywołując jej uszkodzenie i zespół objawów
klinicznych charakterystyczny dla danego narządu lub tkanki
Stopień uszkodzenia zależy od rozpoznawanego autoantygenu
oraz długości trwania choroby
W wielu przypadkach uszkodzenia mniejszego stopnia i związane z
tym objawy mogą dotyczyć nawet bardzo odległych tkanek –
szczególnie gdy choroba jest rozpoznawana i leczona w jej późnej
fazie. Jest to związane z napędzaniem się odpowiedzi
immunologicznej (dodatnia pętla sprzężenia zwrotnego) i
angażowaniem kolejnych mechanizmów w miarę rozwoju
uszkodzenia
2014-03-11
1
Choroby autoimmunologiczne
część 2
Piotr Trzonkowski
Choroby swoiste narządowo
Choroby narządowe
Charakterystyczną cechą jest to, że choroba atakuje jeden
narząd lub tkankę wywołując jej uszkodzenie i zespół objawów
klinicznych charakterystyczny dla danego narządu lub tkanki
Stopień uszkodzenia zależy od rozpoznawanego autoantygenu
oraz długości trwania choroby
W wielu przypadkach uszkodzenia mniejszego stopnia i związane z
tym objawy mogą dotyczyć nawet bardzo odległych tkanek –
szczególnie gdy choroba jest rozpoznawana i leczona w jej późnej
fazie. Jest to związane z napędzaniem się odpowiedzi
immunologicznej (dodatnia pętla sprzężenia zwrotnego) i
angażowaniem kolejnych mechanizmów w miarę rozwoju
uszkodzenia
2014-03-11
2
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Kłębuszkowe zapalenie nerek
Budowa kłębuszka
2014-03-11
2
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Kłębuszkowe zapalenie nerek
Budowa kłębuszka
2014-03-11
2
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Kłębuszkowe zapalenie nerek
Budowa kłębuszka
2014-03-11
3
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
glomerulopatia
proteinuria
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
Podostre KZN z
półksiężycami Typ II - w
przebiegu chorób
układowych;
charakterystyczne ziarniste
złogi w IF
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
Podostre KZN z
półksiężycami Typ I (antygen
w GBM
– z. Goodpasture’a);
charakterystyczne linijne złogi
w IF
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
2014-03-11
3
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
glomerulopatia
proteinuria
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
Podostre KZN z
półksiężycami Typ II - w
przebiegu chorób
układowych;
charakterystyczne ziarniste
złogi w IF
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
Podostre KZN z
półksiężycami Typ I (antygen
w GBM
– z. Goodpasture’a);
charakterystyczne linijne złogi
w IF
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
2014-03-11
3
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
glomerulopatia
proteinuria
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
Podostre KZN z
półksiężycami Typ II - w
przebiegu chorób
układowych;
charakterystyczne ziarniste
złogi w IF
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
Podostre KZN z
półksiężycami Typ I (antygen
w GBM
– z. Goodpasture’a);
charakterystyczne linijne złogi
w IF
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
2014-03-11
4
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
- Ostre rozplemowe KZN (APGN)
Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka
„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka
Normalny kłębuszek
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Stwardnienie rozsiane (SM)
MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca
Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy
Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi
Rich et al. Clinical Immunology 2008
2014-03-11
4
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
- Ostre rozplemowe KZN (APGN)
Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka
„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka
Normalny kłębuszek
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Stwardnienie rozsiane (SM)
MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca
Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy
Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi
Rich et al. Clinical Immunology 2008
2014-03-11
4
Sposoby uszkodzenia kłębuszka
- Ostre rozplemowe KZN (APGN)
Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka
„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka
Normalny kłębuszek
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Stwardnienie rozsiane (SM)
MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca
Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy
Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi
Rich et al. Clinical Immunology 2008
2014-03-11
5
Czynnik infekcyjny (
Herpes simplex
typ 6 i EBV) –
mimikra molekularna z MBP
i/lub
Aktywacja pośrednia (bystander activation)
autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie
czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon
– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i
powrót do normy przy normalnej temp.]
Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż
witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie
na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie
zmniejsza ryzyko]
Etiologia MS –
czynniki środowiskowe
20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta
Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)
Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)
Etiologia MS –
czynniki genetyczne
Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II
Obszary
zdemielinizowane
Granica między
zdemielinizowaną
płytką i tkanką
normalną (liczne
limfocyty
okołonaczyniowo)
Ten sam skrawek barwiony na
obecność aksonów (mniejsza
gęstość po stronie płytki z
cechami remielinizacji)
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Chapel 2013
2014-03-11
5
Czynnik infekcyjny (
Herpes simplex
typ 6 i EBV) –
mimikra molekularna z MBP
i/lub
Aktywacja pośrednia (bystander activation)
autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie
czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon
– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i
powrót do normy przy normalnej temp.]
Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż
witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie
na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie
zmniejsza ryzyko]
Etiologia MS –
czynniki środowiskowe
20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta
Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)
Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)
Etiologia MS –
czynniki genetyczne
Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II
Obszary
zdemielinizowane
Granica między
zdemielinizowaną
płytką i tkanką
normalną (liczne
limfocyty
okołonaczyniowo)
Ten sam skrawek barwiony na
obecność aksonów (mniejsza
gęstość po stronie płytki z
cechami remielinizacji)
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Chapel 2013
2014-03-11
5
Czynnik infekcyjny (
Herpes simplex
typ 6 i EBV) –
mimikra molekularna z MBP
i/lub
Aktywacja pośrednia (bystander activation)
autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie
czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon
– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i
powrót do normy przy normalnej temp.]
Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż
witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie
na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie
zmniejsza ryzyko]
Etiologia MS –
czynniki środowiskowe
20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta
Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)
Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)
Etiologia MS –
czynniki genetyczne
Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II
Obszary
zdemielinizowane
Granica między
zdemielinizowaną
płytką i tkanką
normalną (liczne
limfocyty
okołonaczyniowo)
Ten sam skrawek barwiony na
obecność aksonów (mniejsza
gęstość po stronie płytki z
cechami remielinizacji)
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Chapel 2013
2014-03-11
6
Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:
izoelektroogniskowanie
SM –
proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby
Neurodegeneracja
Zapalenie
Chemotaksja innych komórek
i sekrecja czynników
prozapalnych:
IFN-
γ, IL-23, TNF-α,
limfotoksyna, CCL3 (P-1a),
CCL4 (MIP-1b), and CCL5
(RANTES), CCL2 (MCP-1),
CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),
CXCL10 (IP-10),
CD4+Th1
antyMBP
IFNβ, IL10,
TGFβ
IFNγ, TNFα
Czynnik
infekcyjny
i/lub
bystander
activation
Uszkodzenie
oligodendrocytów i aksonów
w istocie białej przez: ROI,
cytokiny, odkładanie złogów
dopełniacza, aktywacja
dopełniacza zależna od Ig,
ADCC, immunofagocytoza przez
Fc, fagocytoza mieliny, efekt
cytotoksyczny CD8+
Remisja
: aktywacja limfocytów Treg
CD4+CD25+ i komórek NK, które
zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi
do remielinizacji i „wygaszenia”
zapalenia.
„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji
jest gorsza (grubość mieliny jest
zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)
Stwardnienie koncentryczne Balo
–
rzadka postać MS, zwykle towarzyszy
modelowi 3 -
naprzemiennie ułożone
okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.
W tkance zdemielinizowanej występuje
wysoki poziom indukowanej syntetazy NO
(marker procesu zapalnego), a w tkance
normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-
inducing factor (HIF), heat shock protein 70
(HSP-70)
i cząsteczki D-110), co może
świadczyć o roli niedotlenienia w
uszkodzeniu tkanki.
Dzięki obecności
neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi
zmiany są bardziej odporne, ale
postępujący proces powoduje tworzenie
następnego zdemielinizowanego obszaru
bardziej obwodowo.
Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy
o heterogenności lub fazach choroby???
wikipedia
2014-03-11
6
Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:
izoelektroogniskowanie
SM –
proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby
Neurodegeneracja
Zapalenie
Chemotaksja innych komórek
i sekrecja czynników
prozapalnych:
IFN-
γ, IL-23, TNF-α,
limfotoksyna, CCL3 (P-1a),
CCL4 (MIP-1b), and CCL5
(RANTES), CCL2 (MCP-1),
CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),
CXCL10 (IP-10),
CD4+Th1
antyMBP
IFNβ, IL10,
TGFβ
IFNγ, TNFα
Czynnik
infekcyjny
i/lub
bystander
activation
Uszkodzenie
oligodendrocytów i aksonów
w istocie białej przez: ROI,
cytokiny, odkładanie złogów
dopełniacza, aktywacja
dopełniacza zależna od Ig,
ADCC, immunofagocytoza przez
Fc, fagocytoza mieliny, efekt
cytotoksyczny CD8+
Remisja
: aktywacja limfocytów Treg
CD4+CD25+ i komórek NK, które
zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi
do remielinizacji i „wygaszenia”
zapalenia.
„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji
jest gorsza (grubość mieliny jest
zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)
Stwardnienie koncentryczne Balo
–
rzadka postać MS, zwykle towarzyszy
modelowi 3 -
naprzemiennie ułożone
okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.
W tkance zdemielinizowanej występuje
wysoki poziom indukowanej syntetazy NO
(marker procesu zapalnego), a w tkance
normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-
inducing factor (HIF), heat shock protein 70
(HSP-70)
i cząsteczki D-110), co może
świadczyć o roli niedotlenienia w
uszkodzeniu tkanki.
Dzięki obecności
neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi
zmiany są bardziej odporne, ale
postępujący proces powoduje tworzenie
następnego zdemielinizowanego obszaru
bardziej obwodowo.
Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy
o heterogenności lub fazach choroby???
wikipedia
2014-03-11
6
Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:
izoelektroogniskowanie
SM –
proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby
Neurodegeneracja
Zapalenie
Chemotaksja innych komórek
i sekrecja czynników
prozapalnych:
IFN-
γ, IL-23, TNF-α,
limfotoksyna, CCL3 (P-1a),
CCL4 (MIP-1b), and CCL5
(RANTES), CCL2 (MCP-1),
CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),
CXCL10 (IP-10),
CD4+Th1
antyMBP
IFNβ, IL10,
TGFβ
IFNγ, TNFα
Czynnik
infekcyjny
i/lub
bystander
activation
Uszkodzenie
oligodendrocytów i aksonów
w istocie białej przez: ROI,
cytokiny, odkładanie złogów
dopełniacza, aktywacja
dopełniacza zależna od Ig,
ADCC, immunofagocytoza przez
Fc, fagocytoza mieliny, efekt
cytotoksyczny CD8+
Remisja
: aktywacja limfocytów Treg
CD4+CD25+ i komórek NK, które
zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi
do remielinizacji i „wygaszenia”
zapalenia.
„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji
jest gorsza (grubość mieliny jest
zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)
Stwardnienie koncentryczne Balo
–
rzadka postać MS, zwykle towarzyszy
modelowi 3 -
naprzemiennie ułożone
okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.
W tkance zdemielinizowanej występuje
wysoki poziom indukowanej syntetazy NO
(marker procesu zapalnego), a w tkance
normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-
inducing factor (HIF), heat shock protein 70
(HSP-70)
i cząsteczki D-110), co może
świadczyć o roli niedotlenienia w
uszkodzeniu tkanki.
Dzięki obecności
neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi
zmiany są bardziej odporne, ale
postępujący proces powoduje tworzenie
następnego zdemielinizowanego obszaru
bardziej obwodowo.
Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy
o heterogenności lub fazach choroby???
wikipedia
2014-03-11
7
Leczenie MS
Glikokortykosteroidy
IFNβ
Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego
Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek
Mitoksantron
CAMPATH – zabija limfocyty T
FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych
Leczenie MS – próby kliniczne
Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie
Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja
Rituximab – zabija limfocyty B
MMF
Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny
Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
2014-03-11
7
Leczenie MS
Glikokortykosteroidy
IFNβ
Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego
Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek
Mitoksantron
CAMPATH – zabija limfocyty T
FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych
Leczenie MS – próby kliniczne
Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie
Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja
Rituximab – zabija limfocyty B
MMF
Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny
Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
2014-03-11
7
Leczenie MS
Glikokortykosteroidy
IFNβ
Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego
Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek
Mitoksantron
CAMPATH – zabija limfocyty T
FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych
Leczenie MS – próby kliniczne
Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie
Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja
Rituximab – zabija limfocyty B
MMF
Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny
Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
2014-03-11
8
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
granuloma
Cz. genetyczne:
- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych
- mutacje/polimorfizmy
NOD2/CARD15
(nucleotide-binding oligomerisation
domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;
aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące
zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm
TYLKO W CD
Cz. środowiskowe
- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny
dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”
nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)
- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD
- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje
konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko
wystąpienia CU
- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a
częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,
że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej
Etiologia IBD
2014-03-11
8
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
granuloma
Cz. genetyczne:
- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych
- mutacje/polimorfizmy
NOD2/CARD15
(nucleotide-binding oligomerisation
domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;
aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące
zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm
TYLKO W CD
Cz. środowiskowe
- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny
dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”
nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)
- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD
- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje
konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko
wystąpienia CU
- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a
częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,
że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej
Etiologia IBD
2014-03-11
8
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)
Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
granuloma
Cz. genetyczne:
- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych
- mutacje/polimorfizmy
NOD2/CARD15
(nucleotide-binding oligomerisation
domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;
aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące
zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm
TYLKO W CD
Cz. środowiskowe
- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny
dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”
nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)
- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD
- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje
konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko
wystąpienia CU
- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a
częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,
że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej
Etiologia IBD
2014-03-11
9
Immunopatogeneza IBD -
nadwrażliwość na antygeny
flory saprofitycznej???
N Engl J Med 2008;358:528-530
System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne
Sygnał prozapalny
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD
(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)
N Engl J Med 2008;358:528-530
W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet
W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC
– bez
genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)
Sygnał antyzapalny
Limfocyty Treg
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD
(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)
NOD2
NOD2
2014-03-11
9
Immunopatogeneza IBD -
nadwrażliwość na antygeny
flory saprofitycznej???
N Engl J Med 2008;358:528-530
System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne
Sygnał prozapalny
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD
(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)
N Engl J Med 2008;358:528-530
W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet
W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC
– bez
genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)
Sygnał antyzapalny
Limfocyty Treg
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD
(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)
NOD2
NOD2
2014-03-11
9
Immunopatogeneza IBD -
nadwrażliwość na antygeny
flory saprofitycznej???
N Engl J Med 2008;358:528-530
System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne
Sygnał prozapalny
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD
(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)
N Engl J Med 2008;358:528-530
W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet
W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC
– bez
genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)
Sygnał antyzapalny
Limfocyty Treg
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD
(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)
NOD2
NOD2
2014-03-11
10
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna
Th1
Th17
IL17
IL23
IL12
IFNγ
Produkowane przez
aktywowane
makrofagi: taksja
neutrofili, sekrecja
metaloproteinaz
trawiących stromę
jelita
IL1
IL6
TNFα
NOD2
NOD2
Pobudzenie
fibroblastów i
włóknienie i
zwężenia jelita
TGFβ
IGF-1
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa
NKT IL13
IL5
Produkowane przez
aktywowane
makrofagi: taksja
neutrofili, sekrecja
metaloproteinaz
trawiących stromę
jelita
IL1
IL6
TNFα
?????
????
CD1d-ograniczone
rozpoznanie
antygenów
cukrowych
Auto/przeciwciała w IBD
Przeciwciało
Izotyp
Colitis
Ulcerosa
(%)
Ch. Crohna
(%)
Zdrowi
(%)
pANCA
(okołojądrowy typ
świecenia;
p/mieloperoksydazie)
IgG
45-86
10-45
<5
ASCA (Anti-
Saccharomyces Cerevisiae
Antibody)
IgG, IgA
6-14
40-70
-
I2 (Anty-
Pseudomonas
fluorescens)
IgA
-
50
-
OmpC (Anty-białko
powierzchniowe C
E. coli)
IgA
-
55
-
CBir1 flageliny
IgG
6
50
8
Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu
2014-03-11
10
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna
Th1
Th17
IL17
IL23
IL12
IFNγ
Produkowane przez
aktywowane
makrofagi: taksja
neutrofili, sekrecja
metaloproteinaz
trawiących stromę
jelita
IL1
IL6
TNFα
NOD2
NOD2
Pobudzenie
fibroblastów i
włóknienie i
zwężenia jelita
TGFβ
IGF-1
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa
NKT IL13
IL5
Produkowane przez
aktywowane
makrofagi: taksja
neutrofili, sekrecja
metaloproteinaz
trawiących stromę
jelita
IL1
IL6
TNFα
?????
????
CD1d-ograniczone
rozpoznanie
antygenów
cukrowych
Auto/przeciwciała w IBD
Przeciwciało
Izotyp
Colitis
Ulcerosa
(%)
Ch. Crohna
(%)
Zdrowi
(%)
pANCA
(okołojądrowy typ
świecenia;
p/mieloperoksydazie)
IgG
45-86
10-45
<5
ASCA (Anti-
Saccharomyces Cerevisiae
Antibody)
IgG, IgA
6-14
40-70
-
I2 (Anty-
Pseudomonas
fluorescens)
IgA
-
50
-
OmpC (Anty-białko
powierzchniowe C
E. coli)
IgA
-
55
-
CBir1 flageliny
IgG
6
50
8
Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu
2014-03-11
10
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna
Th1
Th17
IL17
IL23
IL12
IFNγ
Produkowane przez
aktywowane
makrofagi: taksja
neutrofili, sekrecja
metaloproteinaz
trawiących stromę
jelita
IL1
IL6
TNFα
NOD2
NOD2
Pobudzenie
fibroblastów i
włóknienie i
zwężenia jelita
TGFβ
IGF-1
Zmniejszona
aktywność
limfocytów
regulatorowych
Nadmierne
pobudzenie
limfocytów
śluzówki
Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa
NKT IL13
IL5
Produkowane przez
aktywowane
makrofagi: taksja
neutrofili, sekrecja
metaloproteinaz
trawiących stromę
jelita
IL1
IL6
TNFα
?????
????
CD1d-ograniczone
rozpoznanie
antygenów
cukrowych
Auto/przeciwciała w IBD
Przeciwciało
Izotyp
Colitis
Ulcerosa
(%)
Ch. Crohna
(%)
Zdrowi
(%)
pANCA
(okołojądrowy typ
świecenia;
p/mieloperoksydazie)
IgG
45-86
10-45
<5
ASCA (Anti-
Saccharomyces Cerevisiae
Antibody)
IgG, IgA
6-14
40-70
-
I2 (Anty-
Pseudomonas
fluorescens)
IgA
-
50
-
OmpC (Anty-białko
powierzchniowe C
E. coli)
IgA
-
55
-
CBir1 flageliny
IgG
6
50
8
Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu
2014-03-11
11
Leczenie IBD
NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie
Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)
W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)
O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego
Azatiopryna, merkaptouryna
Kolektomia
Anty-TNF gdy inne leki nie działają
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Cukrzyca
Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)
Typ
Inne nazwy
Etiologia
Klinika
Typ 1A -
immunologiczna
Juvenile onset/IDDM
Type 1.5/Flatbush DM
Tło immunologiczne
uszkodzenia wysp;
Przyczyna nieznana
Utrata wysp β i
insulinozależność,
poliuria, polidypsja,
śpiączka cukrzycowa
Typ 1B -
idiopatyczna
Typ 2
NIDDM, DM2 z
otyłością, DM2 bez
otyłości
Obwodowa oporność
na insulinę
Doustne leki
antycukrzycowe
Inne
MODY (Maturity
Onset Diabetes of
the Youth)
Cukrzyca wtórna
Defekty genetyczne
Ch. trzustki,
Endokrynopatie,
Toksyczne,
Infekcje,
Określone mutacje i
zespoły kliniczne
Ciężarnych
-
Wystąpienie
objawów podczas
ciąży
2014-03-11
11
Leczenie IBD
NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie
Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)
W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)
O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego
Azatiopryna, merkaptouryna
Kolektomia
Anty-TNF gdy inne leki nie działają
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Cukrzyca
Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)
Typ
Inne nazwy
Etiologia
Klinika
Typ 1A -
immunologiczna
Juvenile onset/IDDM
Type 1.5/Flatbush DM
Tło immunologiczne
uszkodzenia wysp;
Przyczyna nieznana
Utrata wysp β i
insulinozależność,
poliuria, polidypsja,
śpiączka cukrzycowa
Typ 1B -
idiopatyczna
Typ 2
NIDDM, DM2 z
otyłością, DM2 bez
otyłości
Obwodowa oporność
na insulinę
Doustne leki
antycukrzycowe
Inne
MODY (Maturity
Onset Diabetes of
the Youth)
Cukrzyca wtórna
Defekty genetyczne
Ch. trzustki,
Endokrynopatie,
Toksyczne,
Infekcje,
Określone mutacje i
zespoły kliniczne
Ciężarnych
-
Wystąpienie
objawów podczas
ciąży
2014-03-11
11
Leczenie IBD
NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie
Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)
W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)
O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego
Azatiopryna, merkaptouryna
Kolektomia
Anty-TNF gdy inne leki nie działają
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Cukrzyca
Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)
Typ
Inne nazwy
Etiologia
Klinika
Typ 1A -
immunologiczna
Juvenile onset/IDDM
Type 1.5/Flatbush DM
Tło immunologiczne
uszkodzenia wysp;
Przyczyna nieznana
Utrata wysp β i
insulinozależność,
poliuria, polidypsja,
śpiączka cukrzycowa
Typ 1B -
idiopatyczna
Typ 2
NIDDM, DM2 z
otyłością, DM2 bez
otyłości
Obwodowa oporność
na insulinę
Doustne leki
antycukrzycowe
Inne
MODY (Maturity
Onset Diabetes of
the Youth)
Cukrzyca wtórna
Defekty genetyczne
Ch. trzustki,
Endokrynopatie,
Toksyczne,
Infekcje,
Określone mutacje i
zespoły kliniczne
Ciężarnych
-
Wystąpienie
objawów podczas
ciąży
2014-03-11
12
Etiologia IDDM - hipotezy
NEJM 1986; 314:1360
Predyspozycja
genetyczna (I)
Proces auto-
immunologiczny (III)
Spadek
sekrecji
insuliny (IV)
Czynnik inicjujący (II)
Ukryta
IDDM (V)
IDDM (VI)
M
a
sa
w
y
sp
β
Wiek (lata)
Powolny ubytek
wysp możliwy do
przewidzenia
Etiologia IDDM
– predyspozycja genetyczna (HLA)
Wysokie ryzyko
DR3
DR4
DRB1
∗
0301
DQA1
∗
0501
DQB1
∗
0201
DRB1
∗
0401
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
DRB1
∗
0402
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
DRB1
∗
0405
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
Pośrednie ryzyko
DR1
DR8
DR9
DRB1
∗
01
DQA1
∗
0101
DQB1
∗
0501
DRB1
∗
0801
DQA1
∗
0401
DQB1
∗
0402
DRB1
∗
0901
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0303
Silna protekcja
DR2
DR6
DR7
DRB1
∗
1501
DQA1
∗
0102
DQB1
∗
0602
DRB1
∗
1401
DQA1
∗
0101
DQB1
∗
0503
DRB1
∗
0701
DQA1
∗
0201
DQB1
∗
0303
Pośrednia protekcja
DR5
DRB1
∗
1101
DQA1
∗
0501
DQB1
∗
0301
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Etiologia IDDM
– predyspozycja genetyczna (non-HLA)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Locus
Chromosome
Comment
– IDDM1
6p21.31
Major histocompatibility
locus
– IDDM2
11p15.5
Insulin gene 5′ VNTR
1p13
PTPN22
IDDM3?
15q26
IDDM4?
11q13
– IDDM5
6q25
IDDM6?
18q21
IDDM7
2q31-33
IDDM8
6q27
IDDM9
3q21
IDDM10?
10p11-q11
IDDM11?
14q24.3-14q31
IDDM12
2q33
CTLA4
IDDM13
2q34
– IDDM15
6q21
Confirmed multiple
studies
IDDM17
10q25.1
Single Bedouin Arab
family
2014-03-11
12
Etiologia IDDM - hipotezy
NEJM 1986; 314:1360
Predyspozycja
genetyczna (I)
Proces auto-
immunologiczny (III)
Spadek
sekrecji
insuliny (IV)
Czynnik inicjujący (II)
Ukryta
IDDM (V)
IDDM (VI)
M
a
sa
w
y
sp
β
Wiek (lata)
Powolny ubytek
wysp możliwy do
przewidzenia
Etiologia IDDM
– predyspozycja genetyczna (HLA)
Wysokie ryzyko
DR3
DR4
DRB1
∗
0301
DQA1
∗
0501
DQB1
∗
0201
DRB1
∗
0401
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
DRB1
∗
0402
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
DRB1
∗
0405
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
Pośrednie ryzyko
DR1
DR8
DR9
DRB1
∗
01
DQA1
∗
0101
DQB1
∗
0501
DRB1
∗
0801
DQA1
∗
0401
DQB1
∗
0402
DRB1
∗
0901
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0303
Silna protekcja
DR2
DR6
DR7
DRB1
∗
1501
DQA1
∗
0102
DQB1
∗
0602
DRB1
∗
1401
DQA1
∗
0101
DQB1
∗
0503
DRB1
∗
0701
DQA1
∗
0201
DQB1
∗
0303
Pośrednia protekcja
DR5
DRB1
∗
1101
DQA1
∗
0501
DQB1
∗
0301
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Etiologia IDDM
– predyspozycja genetyczna (non-HLA)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Locus
Chromosome
Comment
– IDDM1
6p21.31
Major histocompatibility
locus
– IDDM2
11p15.5
Insulin gene 5′ VNTR
1p13
PTPN22
IDDM3?
15q26
IDDM4?
11q13
– IDDM5
6q25
IDDM6?
18q21
IDDM7
2q31-33
IDDM8
6q27
IDDM9
3q21
IDDM10?
10p11-q11
IDDM11?
14q24.3-14q31
IDDM12
2q33
CTLA4
IDDM13
2q34
– IDDM15
6q21
Confirmed multiple
studies
IDDM17
10q25.1
Single Bedouin Arab
family
2014-03-11
12
Etiologia IDDM - hipotezy
NEJM 1986; 314:1360
Predyspozycja
genetyczna (I)
Proces auto-
immunologiczny (III)
Spadek
sekrecji
insuliny (IV)
Czynnik inicjujący (II)
Ukryta
IDDM (V)
IDDM (VI)
M
a
sa
w
y
sp
β
Wiek (lata)
Powolny ubytek
wysp możliwy do
przewidzenia
Etiologia IDDM
– predyspozycja genetyczna (HLA)
Wysokie ryzyko
DR3
DR4
DRB1
∗
0301
DQA1
∗
0501
DQB1
∗
0201
DRB1
∗
0401
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
DRB1
∗
0402
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
DRB1
∗
0405
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0302
Pośrednie ryzyko
DR1
DR8
DR9
DRB1
∗
01
DQA1
∗
0101
DQB1
∗
0501
DRB1
∗
0801
DQA1
∗
0401
DQB1
∗
0402
DRB1
∗
0901
DQA1
∗
0301
DQB1
∗
0303
Silna protekcja
DR2
DR6
DR7
DRB1
∗
1501
DQA1
∗
0102
DQB1
∗
0602
DRB1
∗
1401
DQA1
∗
0101
DQB1
∗
0503
DRB1
∗
0701
DQA1
∗
0201
DQB1
∗
0303
Pośrednia protekcja
DR5
DRB1
∗
1101
DQA1
∗
0501
DQB1
∗
0301
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Etiologia IDDM
– predyspozycja genetyczna (non-HLA)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Locus
Chromosome
Comment
– IDDM1
6p21.31
Major histocompatibility
locus
– IDDM2
11p15.5
Insulin gene 5′ VNTR
1p13
PTPN22
IDDM3?
15q26
IDDM4?
11q13
– IDDM5
6q25
IDDM6?
18q21
IDDM7
2q31-33
IDDM8
6q27
IDDM9
3q21
IDDM10?
10p11-q11
IDDM11?
14q24.3-14q31
IDDM12
2q33
CTLA4
IDDM13
2q34
– IDDM15
6q21
Confirmed multiple
studies
IDDM17
10q25.1
Single Bedouin Arab
family
2014-03-11
13
Infekcja:
- mimikra molekularna
- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL
- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)
- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój
Patogeny
:
- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)
- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)
Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):
- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69
(inne badania nie potwierdziły związku)
Etiologia IDDM
– INICJACJA procesu autoimmunologicznego
Cukrzyca typ 1
Chapel 2013
Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał
Przeciwciało
(p/antygenowi
wysp)
Czułość
(%)
Specyfic
zność
(%)
Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed
rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie
wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi
p/insulinie (IAA)
40-95
99
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)
p/GAD
(p/dekarboksylazie
kwasu
glutaminowego)
70
99
GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy
ICA
Przeciwwyspowe
Wykrywane metoda fluorescencji pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)
p/ICA512 (IA-2)
(p/białku fosfatazy
tyrozyny wysp)
60
99
Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych
p/IA2β (fogryna)
55
99
Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)
ZnT8
80
99
Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby
2014-03-11
13
Infekcja:
- mimikra molekularna
- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL
- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)
- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój
Patogeny
:
- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)
- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)
Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):
- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69
(inne badania nie potwierdziły związku)
Etiologia IDDM
– INICJACJA procesu autoimmunologicznego
Cukrzyca typ 1
Chapel 2013
Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał
Przeciwciało
(p/antygenowi
wysp)
Czułość
(%)
Specyfic
zność
(%)
Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed
rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie
wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi
p/insulinie (IAA)
40-95
99
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)
p/GAD
(p/dekarboksylazie
kwasu
glutaminowego)
70
99
GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy
ICA
Przeciwwyspowe
Wykrywane metoda fluorescencji pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)
p/ICA512 (IA-2)
(p/białku fosfatazy
tyrozyny wysp)
60
99
Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych
p/IA2β (fogryna)
55
99
Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)
ZnT8
80
99
Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby
2014-03-11
13
Infekcja:
- mimikra molekularna
- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL
- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)
- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój
Patogeny
:
- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)
- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)
Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):
- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69
(inne badania nie potwierdziły związku)
Etiologia IDDM
– INICJACJA procesu autoimmunologicznego
Cukrzyca typ 1
Chapel 2013
Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał
Przeciwciało
(p/antygenowi
wysp)
Czułość
(%)
Specyfic
zność
(%)
Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed
rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie
wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi
p/insulinie (IAA)
40-95
99
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)
p/GAD
(p/dekarboksylazie
kwasu
glutaminowego)
70
99
GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy
ICA
Przeciwwyspowe
Wykrywane metoda fluorescencji pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)
p/ICA512 (IA-2)
(p/białku fosfatazy
tyrozyny wysp)
60
99
Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych
p/IA2β (fogryna)
55
99
Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)
ZnT8
80
99
Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby
2014-03-11
14
Immunopatogeneza IDDM
– znaczenie autoprzeciwciał
Lata od pomiaru
O
dse
te
k
osó
b
b
ez
cu
kr
zy
cy
1
a
Oznaczenia
autoprzeciwciał
łącznie z HLA
mogą pomóc w
określeniu ryzyka
wystąpienia
objawów
NEJM 1986; 314:1360
Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami
Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto
Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita
APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)
- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków
-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)
Leczenie IDDM
Insulina – także w prewencji IDDM
Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły
Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)
Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów
Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi
2014-03-11
14
Immunopatogeneza IDDM
– znaczenie autoprzeciwciał
Lata od pomiaru
O
dse
te
k
osó
b
b
ez
cu
kr
zy
cy
1
a
Oznaczenia
autoprzeciwciał
łącznie z HLA
mogą pomóc w
określeniu ryzyka
wystąpienia
objawów
NEJM 1986; 314:1360
Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami
Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto
Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita
APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)
- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków
-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)
Leczenie IDDM
Insulina – także w prewencji IDDM
Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły
Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)
Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów
Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi
2014-03-11
14
Immunopatogeneza IDDM
– znaczenie autoprzeciwciał
Lata od pomiaru
O
dse
te
k
osó
b
b
ez
cu
kr
zy
cy
1
a
Oznaczenia
autoprzeciwciał
łącznie z HLA
mogą pomóc w
określeniu ryzyka
wystąpienia
objawów
NEJM 1986; 314:1360
Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami
Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto
Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita
APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)
- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków
-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)
Leczenie IDDM
Insulina – także w prewencji IDDM
Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły
Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)
Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów
Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi
2014-03-11
15
T
reg
w cukrzycy typu 1
Marek-Trzonkowska et al. Diabetes Care 2012
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Endokrynopatie
– Autoimmunologiczna choroba tarczycy
Autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD)
- Choroba Graves-Basedowa (Autoimmunologiczny hipertyreoidyzm)
- Choroba Hashimoto (Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy)
- Poporodowe zapalenie tarczycy (powrót immunkompetencji po
supresji związanej z ciążą)
2014-03-11
15
T
reg
w cukrzycy typu 1
Marek-Trzonkowska et al. Diabetes Care 2012
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Endokrynopatie
– Autoimmunologiczna choroba tarczycy
Autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD)
- Choroba Graves-Basedowa (Autoimmunologiczny hipertyreoidyzm)
- Choroba Hashimoto (Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy)
- Poporodowe zapalenie tarczycy (powrót immunkompetencji po
supresji związanej z ciążą)
2014-03-11
15
T
reg
w cukrzycy typu 1
Marek-Trzonkowska et al. Diabetes Care 2012
Choroby nerek
Ch. neurologiczne
Nieswoiste zapalenia jelita
Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych
Cukrzyca
Endokrynopatie
Endokrynopatie
– Autoimmunologiczna choroba tarczycy
Autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD)
- Choroba Graves-Basedowa (Autoimmunologiczny hipertyreoidyzm)
- Choroba Hashimoto (Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy)
- Poporodowe zapalenie tarczycy (powrót immunkompetencji po
supresji związanej z ciążą)
2014-03-11
16
Etiologia Ch. Gravesa
– cz. genetyczne
Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa
• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-
DR3
,DQ2, DQ3, DQ5
• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22
Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930
Etiologia Ch. Gravesa
– cz. środowiskowe
Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T
Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)
Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)
Infekcje
Yersinia enterocolitica
(posiada w ścianie komórkowej
rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)
Immunopatogeneza GD
Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał
Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:
- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]
- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD
- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
2014-03-11
16
Etiologia Ch. Gravesa
– cz. genetyczne
Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa
• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-
DR3
,DQ2, DQ3, DQ5
• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22
Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930
Etiologia Ch. Gravesa
– cz. środowiskowe
Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T
Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)
Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)
Infekcje
Yersinia enterocolitica
(posiada w ścianie komórkowej
rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)
Immunopatogeneza GD
Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał
Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:
- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]
- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD
- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
2014-03-11
16
Etiologia Ch. Gravesa
– cz. genetyczne
Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa
• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-
DR3
,DQ2, DQ3, DQ5
• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22
Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930
Etiologia Ch. Gravesa
– cz. środowiskowe
Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T
Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)
Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)
Infekcje
Yersinia enterocolitica
(posiada w ścianie komórkowej
rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)
Immunopatogeneza GD
Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał
Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:
- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]
- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD
- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
2014-03-11
17
Immunopatogeneza GD - oftalmopatia
Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom [np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty
Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie
Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe
Etiologia Ch. Hashimoto
Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)
Środowisko:
- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)
- niska podaż jodu
- promieniowanie X
- leki
- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby
Przejściowa
hipertyreoza
Immunopatogeneza Ch. Hashimoto
J Immunol 2005; 174:7433-7439
Defekt działania
supresorowego
limfocytów
regulatorowych T
CD4+CD25+
(niska ekspresja CTLA-
4, IL10, TGF
β
Czynniki
inicjujące
Ekspresja ICAM-1 na
komórkach tarczycy powoduje
migrację limfocytów:
wzmocnienie apoptozy Fas-
zależnej i tworzenie lokalnych
grudek chłonnych
IL1
IL6
TNFα
Tworzenie autoprzeciwciał:
-antyTG (tyreoglobulinowe)
-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-
p/białku 64kDa (białko tyreocytów i
gałek ocznych)
- p/transporterowi Na/I
B
Autoprzeciwciała „napędzają”
proces niszczenia tarczycy
– KI i
MAC znajdowane w błonie
podstawnej pęcherzyków tarczycy;
FasL
Apopotoza
komórek
tarczycy (drogi: Fas i TNF) i
wyrzut
autoantygenów
Dochodzi do stopniowego
zniszczenia pęcherzyków i
rozwinięcia się hipotyreozy
2014-03-11
17
Immunopatogeneza GD - oftalmopatia
Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom [np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty
Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie
Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe
Etiologia Ch. Hashimoto
Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)
Środowisko:
- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)
- niska podaż jodu
- promieniowanie X
- leki
- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby
Przejściowa
hipertyreoza
Immunopatogeneza Ch. Hashimoto
J Immunol 2005; 174:7433-7439
Defekt działania
supresorowego
limfocytów
regulatorowych T
CD4+CD25+
(niska ekspresja CTLA-
4, IL10, TGF
β
Czynniki
inicjujące
Ekspresja ICAM-1 na
komórkach tarczycy powoduje
migrację limfocytów:
wzmocnienie apoptozy Fas-
zależnej i tworzenie lokalnych
grudek chłonnych
IL1
IL6
TNFα
Tworzenie autoprzeciwciał:
-antyTG (tyreoglobulinowe)
-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-
p/białku 64kDa (białko tyreocytów i
gałek ocznych)
- p/transporterowi Na/I
B
Autoprzeciwciała „napędzają”
proces niszczenia tarczycy
– KI i
MAC znajdowane w błonie
podstawnej pęcherzyków tarczycy;
FasL
Apopotoza
komórek
tarczycy (drogi: Fas i TNF) i
wyrzut
autoantygenów
Dochodzi do stopniowego
zniszczenia pęcherzyków i
rozwinięcia się hipotyreozy
2014-03-11
17
Immunopatogeneza GD - oftalmopatia
Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom [np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty
Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie
Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz
Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006
Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe
Etiologia Ch. Hashimoto
Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)
Środowisko:
- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)
- niska podaż jodu
- promieniowanie X
- leki
- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby
Przejściowa
hipertyreoza
Immunopatogeneza Ch. Hashimoto
J Immunol 2005; 174:7433-7439
Defekt działania
supresorowego
limfocytów
regulatorowych T
CD4+CD25+
(niska ekspresja CTLA-
4, IL10, TGF
β
Czynniki
inicjujące
Ekspresja ICAM-1 na
komórkach tarczycy powoduje
migrację limfocytów:
wzmocnienie apoptozy Fas-
zależnej i tworzenie lokalnych
grudek chłonnych
IL1
IL6
TNFα
Tworzenie autoprzeciwciał:
-antyTG (tyreoglobulinowe)
-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-
p/białku 64kDa (białko tyreocytów i
gałek ocznych)
- p/transporterowi Na/I
B
Autoprzeciwciała „napędzają”
proces niszczenia tarczycy
– KI i
MAC znajdowane w błonie
podstawnej pęcherzyków tarczycy;
FasL
Apopotoza
komórek
tarczycy (drogi: Fas i TNF) i
wyrzut
autoantygenów
Dochodzi do stopniowego
zniszczenia pęcherzyków i
rozwinięcia się hipotyreozy
2014-03-11
18
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
- Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi
i fuzyjnymi
Terapia genowa
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)
Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w
Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści
wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego
W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną
krystaliczną formę „salicynu”
W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –
znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany
W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,
ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób
produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,
‘spir’ –
Spiraea ulmaria
(roślina, z której otrzymywano półprodukt,
‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]
Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku
W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek
produkowany na masową skalę
Hamowanie funkcji
płytek
Prostaglandyny
NSAID – hipoteza działania Vane’a
Kwas
arachidonowy
Ochrona śluzówki
żołądka
Hipotensyjnie i
cytoprotekcyjnie
w nerce
Zapalenie i ból
Konstytucyjna
ekspresja w
większości
tkanek
Konstytucyjna ekspresja w
mózgu, nerce, kościach i
żeńskich narządach
płciowych, ale brak w ukł.
pokarmowym.
Indukowana ekspresja w
zapaleniu przez cytokiny i
podczas podziałów
komórkowych przez czynniki
wzrostu i gonadotropiny
(także w nowotworzeniu)
NSAID
COX2 inh.
COX-1
COX-2
2014-03-11
18
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
- Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi
i fuzyjnymi
Terapia genowa
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)
Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w
Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści
wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego
W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną
krystaliczną formę „salicynu”
W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –
znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany
W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,
ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób
produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,
‘spir’ –
Spiraea ulmaria
(roślina, z której otrzymywano półprodukt,
‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]
Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku
W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek
produkowany na masową skalę
Hamowanie funkcji
płytek
Prostaglandyny
NSAID – hipoteza działania Vane’a
Kwas
arachidonowy
Ochrona śluzówki
żołądka
Hipotensyjnie i
cytoprotekcyjnie
w nerce
Zapalenie i ból
Konstytucyjna
ekspresja w
większości
tkanek
Konstytucyjna ekspresja w
mózgu, nerce, kościach i
żeńskich narządach
płciowych, ale brak w ukł.
pokarmowym.
Indukowana ekspresja w
zapaleniu przez cytokiny i
podczas podziałów
komórkowych przez czynniki
wzrostu i gonadotropiny
(także w nowotworzeniu)
NSAID
COX2 inh.
COX-1
COX-2
2014-03-11
18
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
- Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi
i fuzyjnymi
Terapia genowa
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)
Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w
Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści
wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego
W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną
krystaliczną formę „salicynu”
W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –
znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany
W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,
ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób
produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,
‘spir’ –
Spiraea ulmaria
(roślina, z której otrzymywano półprodukt,
‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]
Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku
W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek
produkowany na masową skalę
Hamowanie funkcji
płytek
Prostaglandyny
NSAID – hipoteza działania Vane’a
Kwas
arachidonowy
Ochrona śluzówki
żołądka
Hipotensyjnie i
cytoprotekcyjnie
w nerce
Zapalenie i ból
Konstytucyjna
ekspresja w
większości
tkanek
Konstytucyjna ekspresja w
mózgu, nerce, kościach i
żeńskich narządach
płciowych, ale brak w ukł.
pokarmowym.
Indukowana ekspresja w
zapaleniu przez cytokiny i
podczas podziałów
komórkowych przez czynniki
wzrostu i gonadotropiny
(także w nowotworzeniu)
NSAID
COX2 inh.
COX-1
COX-2
2014-03-11
19
NSAID – zastosowania/ działanie
Przeciwgorączkowe
- hamowanie syntezy
PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu
Profilaktyka chorób sercowo-
naczyniowych
- aspiryna w małych dawkach
nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID
i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być
podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc
wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???
Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa
–
działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby
Profilaktyka udarów mózgu
- aspiryna w
małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka
pierwotna/ wtórna???
RZS
– działanie objawowe, nie zatrzymują
postępu choroby
Działanie przeciwnowotworowe –
50%
mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???
SLE-
podawane przy objawach ze strony układu
kostno-szkieletowego
Choroba Alzheimera (???)
Szczepienia ochronne
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
- leki przeciwhistaminowe
- Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
- Antagoniści kinaz białkowych
Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi
i fuzyjnymi
Terapia genowa
Glikokortykosteroidy
Mechanizm działania:
Genomowy
(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)
aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio
aktywują nawet 1% ludzkiego genomu
Pozagenomowy
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
2014-03-11
19
NSAID – zastosowania/ działanie
Przeciwgorączkowe
- hamowanie syntezy
PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu
Profilaktyka chorób sercowo-
naczyniowych
- aspiryna w małych dawkach
nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID
i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być
podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc
wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???
Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa
–
działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby
Profilaktyka udarów mózgu
- aspiryna w
małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka
pierwotna/ wtórna???
RZS
– działanie objawowe, nie zatrzymują
postępu choroby
Działanie przeciwnowotworowe –
50%
mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???
SLE-
podawane przy objawach ze strony układu
kostno-szkieletowego
Choroba Alzheimera (???)
Szczepienia ochronne
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
- leki przeciwhistaminowe
- Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
- Antagoniści kinaz białkowych
Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi
i fuzyjnymi
Terapia genowa
Glikokortykosteroidy
Mechanizm działania:
Genomowy
(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)
aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio
aktywują nawet 1% ludzkiego genomu
Pozagenomowy
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
2014-03-11
19
NSAID – zastosowania/ działanie
Przeciwgorączkowe
- hamowanie syntezy
PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu
Profilaktyka chorób sercowo-
naczyniowych
- aspiryna w małych dawkach
nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID
i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być
podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc
wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???
Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa
–
działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby
Profilaktyka udarów mózgu
- aspiryna w
małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka
pierwotna/ wtórna???
RZS
– działanie objawowe, nie zatrzymują
postępu choroby
Działanie przeciwnowotworowe –
50%
mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???
SLE-
podawane przy objawach ze strony układu
kostno-szkieletowego
Choroba Alzheimera (???)
Szczepienia ochronne
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
- leki przeciwhistaminowe
- Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
- Antagoniści kinaz białkowych
Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi
i fuzyjnymi
Terapia genowa
Glikokortykosteroidy
Mechanizm działania:
Genomowy
(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)
aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio
aktywują nawet 1% ludzkiego genomu
Pozagenomowy
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
2014-03-11
20
Glikokortykosteroidy – mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
genomowy
pozagenomowy
Przeciwzapalnie,
immunomodulująco
Genomowy
przez cGRP
Pozagenomo
wy przez
mGRP
Pozagenomo
wy przez
cGRP
Niespecyficzny
pozagenomowy
GC – genomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Synteza IκB, lipokortyny,
endopeptydaz akt. apoptozę
Hamowanie
transkrypcji genów
Wiązanie czynników
transkrypcyjnych, np. NF-κB
Kompetycja z czynnikami
transkrypcyjnymi o
koaktywatory np. z AP1 o
NF-AT
1
GC – genomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Synteza (przez GRE):
IκB – hamowanie aktywacji NF-κB
lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2
endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia
SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w
błonach śluzowych
obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów
receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne
Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i
wiązanie czynników transkrypcyjnych]:
cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,
IL13,TNFα, RANTES
enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,
endotelina, receptor neuropeptydowy NK1
1
2014-03-11
20
Glikokortykosteroidy – mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
genomowy
pozagenomowy
Przeciwzapalnie,
immunomodulująco
Genomowy
przez cGRP
Pozagenomo
wy przez
mGRP
Pozagenomo
wy przez
cGRP
Niespecyficzny
pozagenomowy
GC – genomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Synteza IκB, lipokortyny,
endopeptydaz akt. apoptozę
Hamowanie
transkrypcji genów
Wiązanie czynników
transkrypcyjnych, np. NF-κB
Kompetycja z czynnikami
transkrypcyjnymi o
koaktywatory np. z AP1 o
NF-AT
1
GC – genomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Synteza (przez GRE):
IκB – hamowanie aktywacji NF-κB
lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2
endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia
SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w
błonach śluzowych
obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów
receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne
Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i
wiązanie czynników transkrypcyjnych]:
cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,
IL13,TNFα, RANTES
enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,
endotelina, receptor neuropeptydowy NK1
1
2014-03-11
20
Glikokortykosteroidy – mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
genomowy
pozagenomowy
Przeciwzapalnie,
immunomodulująco
Genomowy
przez cGRP
Pozagenomo
wy przez
mGRP
Pozagenomo
wy przez
cGRP
Niespecyficzny
pozagenomowy
GC – genomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Synteza IκB, lipokortyny,
endopeptydaz akt. apoptozę
Hamowanie
transkrypcji genów
Wiązanie czynników
transkrypcyjnych, np. NF-κB
Kompetycja z czynnikami
transkrypcyjnymi o
koaktywatory np. z AP1 o
NF-AT
1
GC – genomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Synteza (przez GRE):
IκB – hamowanie aktywacji NF-κB
lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2
endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia
SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w
błonach śluzowych
obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów
receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne
Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i
wiązanie czynników transkrypcyjnych]:
cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,
IL13,TNFα, RANTES
enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,
endotelina, receptor neuropeptydowy NK1
1
2014-03-11
21
GC – pozagenomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Zatrzymanie
metabolizmu kwasu
arachidonowego
Hamowanie aktywności
cPLA2 przez hsp po
dysocjacji z cGCR
i
indukowaną syntezę lipokortyny
2
up/down regulation
(???) – regulacja
odpowiedzi komórki na
sterydy (???)
mGCR reguluje ilość
dostępnego
receptora
3
Hamowanie transportu
przez błony, spadek
potencjału
mitochondriów
Gdy duże dawki,
GC oddziałują
fizycznie z
błonami
biologicznymi
4
GC – wpływ na układ odpornościowy
Monocyty/makrofagi:
-
w krążeniu (
mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)
-
ekspresji MHC II i Fc
-
syntezy cytokin prozapalnych
Limfocyty:
-
w krążeniu (redystrybucja)
-
produkcji IL2
Granulocyty:
uwalniania ze szpiku
Śródbłonek:
-
przepuszczalności naczyń
-
ekspresji cząstek adhezyjnych
-
prostaglandyn
Fibroblasty:
-
produkcji fibronektyny i prostaglandyn
-
proliferacji
Scand J Immunol 2005; 34:14-21
migracji
funkcji
syntezy
Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm
Dawka –
ekwiwalent mg
prednizolonu
Klinika/ nasilenie objawów
1
Genomowe
(saturacja
receptora
cGCR)
2
Poza
genomowe
przez cGCR
3,4
Poza
genomowe
Niska
(≤ 7.5)
Terapia podtrzymująca w
chorobach reumatycznych
+ (< 50%)
?
–
Średnia
(>7.5– ≤ 30)
Początkowa dawka w
pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych
++ (> 50 - <
100%)
(+)
(+)
Wysoka
(>30- ≤ 100)
Początkowa dawka w podostrych
formach chorób reumatycznych
++(+) (prawie
100%)
+
+
Bardzo wysoka
(> 100 mg)
Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach
chorób reumatycznych
+++ ((prawie)
100%)
+(+?)
++
Puls
(≥ 250 mg)
Szczególnie ciężkie / grożące
życiu zaostrzenia chorób
reumatycznych
+++ (100%)
+(++?)
+++
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
2014-03-11
21
GC – pozagenomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Zatrzymanie
metabolizmu kwasu
arachidonowego
Hamowanie aktywności
cPLA2 przez hsp po
dysocjacji z cGCR
i
indukowaną syntezę lipokortyny
2
up/down regulation
(???) – regulacja
odpowiedzi komórki na
sterydy (???)
mGCR reguluje ilość
dostępnego
receptora
3
Hamowanie transportu
przez błony, spadek
potencjału
mitochondriów
Gdy duże dawki,
GC oddziałują
fizycznie z
błonami
biologicznymi
4
GC – wpływ na układ odpornościowy
Monocyty/makrofagi:
-
w krążeniu (
mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)
-
ekspresji MHC II i Fc
-
syntezy cytokin prozapalnych
Limfocyty:
-
w krążeniu (redystrybucja)
-
produkcji IL2
Granulocyty:
uwalniania ze szpiku
Śródbłonek:
-
przepuszczalności naczyń
-
ekspresji cząstek adhezyjnych
-
prostaglandyn
Fibroblasty:
-
produkcji fibronektyny i prostaglandyn
-
proliferacji
Scand J Immunol 2005; 34:14-21
migracji
funkcji
syntezy
Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm
Dawka –
ekwiwalent mg
prednizolonu
Klinika/ nasilenie objawów
1
Genomowe
(saturacja
receptora
cGCR)
2
Poza
genomowe
przez cGCR
3,4
Poza
genomowe
Niska
(≤ 7.5)
Terapia podtrzymująca w
chorobach reumatycznych
+ (< 50%)
?
–
Średnia
(>7.5– ≤ 30)
Początkowa dawka w
pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych
++ (> 50 - <
100%)
(+)
(+)
Wysoka
(>30- ≤ 100)
Początkowa dawka w podostrych
formach chorób reumatycznych
++(+) (prawie
100%)
+
+
Bardzo wysoka
(> 100 mg)
Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach
chorób reumatycznych
+++ ((prawie)
100%)
+(+?)
++
Puls
(≥ 250 mg)
Szczególnie ciężkie / grożące
życiu zaostrzenia chorób
reumatycznych
+++ (100%)
+(++?)
+++
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
2014-03-11
21
GC – pozagenomowy mechanizm działania
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
Zatrzymanie
metabolizmu kwasu
arachidonowego
Hamowanie aktywności
cPLA2 przez hsp po
dysocjacji z cGCR
i
indukowaną syntezę lipokortyny
2
up/down regulation
(???) – regulacja
odpowiedzi komórki na
sterydy (???)
mGCR reguluje ilość
dostępnego
receptora
3
Hamowanie transportu
przez błony, spadek
potencjału
mitochondriów
Gdy duże dawki,
GC oddziałują
fizycznie z
błonami
biologicznymi
4
GC – wpływ na układ odpornościowy
Monocyty/makrofagi:
-
w krążeniu (
mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)
-
ekspresji MHC II i Fc
-
syntezy cytokin prozapalnych
Limfocyty:
-
w krążeniu (redystrybucja)
-
produkcji IL2
Granulocyty:
uwalniania ze szpiku
Śródbłonek:
-
przepuszczalności naczyń
-
ekspresji cząstek adhezyjnych
-
prostaglandyn
Fibroblasty:
-
produkcji fibronektyny i prostaglandyn
-
proliferacji
Scand J Immunol 2005; 34:14-21
migracji
funkcji
syntezy
Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm
Dawka –
ekwiwalent mg
prednizolonu
Klinika/ nasilenie objawów
1
Genomowe
(saturacja
receptora
cGCR)
2
Poza
genomowe
przez cGCR
3,4
Poza
genomowe
Niska
(≤ 7.5)
Terapia podtrzymująca w
chorobach reumatycznych
+ (< 50%)
?
–
Średnia
(>7.5– ≤ 30)
Początkowa dawka w
pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych
++ (> 50 - <
100%)
(+)
(+)
Wysoka
(>30- ≤ 100)
Początkowa dawka w podostrych
formach chorób reumatycznych
++(+) (prawie
100%)
+
+
Bardzo wysoka
(> 100 mg)
Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach
chorób reumatycznych
+++ ((prawie)
100%)
+(+?)
++
Puls
(≥ 250 mg)
Szczególnie ciężkie / grożące
życiu zaostrzenia chorób
reumatycznych
+++ (100%)
+(++?)
+++
Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417
2014-03-11
22
GC – efekty uboczne
Osteoporoza (RANKL/OPG) i
osteonekroza (wysokie dawki)
Miopatia
Efekty związane z ukł. krążenia:
- nadciśnienie (20%)
- nasilone zmiany miażdżycowe
Atrofia skóry, trądzik sterydowy,
hirsutyzm, rozstępy, skaza
naczyniowa
Wrzody, krwawienia z GI
Infekcje
Nietolerancja glukozy, cukrzyca
sterydowa
Zaburzenia HPA
Początkowa euforia, potem
depresja, bezsenność
Zaćma
https://courses.stu.qmul.ac.uk
Jatrogenny zespół Cushinga
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
-Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
-Leczenie cytokinami, białkami
monoklonalnymi i fuzyjnymi
Terapia genowa
IVIG – właściwości preparatu
Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał
>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery
Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC
2014-03-11
22
GC – efekty uboczne
Osteoporoza (RANKL/OPG) i
osteonekroza (wysokie dawki)
Miopatia
Efekty związane z ukł. krążenia:
- nadciśnienie (20%)
- nasilone zmiany miażdżycowe
Atrofia skóry, trądzik sterydowy,
hirsutyzm, rozstępy, skaza
naczyniowa
Wrzody, krwawienia z GI
Infekcje
Nietolerancja glukozy, cukrzyca
sterydowa
Zaburzenia HPA
Początkowa euforia, potem
depresja, bezsenność
Zaćma
https://courses.stu.qmul.ac.uk
Jatrogenny zespół Cushinga
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
-Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
-Leczenie cytokinami, białkami
monoklonalnymi i fuzyjnymi
Terapia genowa
IVIG – właściwości preparatu
Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał
>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery
Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC
2014-03-11
22
GC – efekty uboczne
Osteoporoza (RANKL/OPG) i
osteonekroza (wysokie dawki)
Miopatia
Efekty związane z ukł. krążenia:
- nadciśnienie (20%)
- nasilone zmiany miażdżycowe
Atrofia skóry, trądzik sterydowy,
hirsutyzm, rozstępy, skaza
naczyniowa
Wrzody, krwawienia z GI
Infekcje
Nietolerancja glukozy, cukrzyca
sterydowa
Zaburzenia HPA
Początkowa euforia, potem
depresja, bezsenność
Zaćma
https://courses.stu.qmul.ac.uk
Jatrogenny zespół Cushinga
Immunomodulacja
- IVIG
- NSAID
-Immunoterapia w alergii
Immunosupresja
- Glikokortykosteroidy
- inne klasyczne leki immunosupresyjne
-Leczenie cytokinami, białkami
monoklonalnymi i fuzyjnymi
Terapia genowa
IVIG – właściwości preparatu
Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał
>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery
Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC
2014-03-11
23
IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności
200
400
600
800
mg/kg
skuteczność
400-600mg/kg/mc
Powikłania, ale wysoka
skuteczność ciężkich zakażeniach
Leczenie rozpoczyna się od
dawki 400-600mg/kg/mc pod
kontrolą poziomu IgG w osoczu
W ciężkich infekcjach oraz
zmianach płucnych nawet
800mg/kg
Poziom Ig w surowicy
stabilizuje się do około 3
miesięcy, należy dostosować
dawkę tak, aby poziom Ig
utrzymywał się w dolnej granicy
normy (>500mg%)
W przypadku problemów z
utrzymaniem poziomu iniekcje
mogą być nawet co 2 tygodnie
U pacjentów nadwrażliwych
premedykacja z antyH1 lub
NSAID lub sterydów przed
podaniem IVIG
IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica
małopłytkowa
Makrofagi
(śledziona)
Fc
γRIIb
Fc
γR
I
Fc
γR
II
a
Fc
γR
II
I
Płytki opłaszczone
przeciwciałami usuwane
są przez wiązanie
fragmentów Fc
przeciwciał (głównie
makrofagi śledzionowe).
Istnieje w tym zakresie
regulacja: FcγIIB (CD32)
zmniejsza tę aktywność,
a inne zwiększają.
Przeciwciała
terapeutyczne (IVIG,
antyD) zwiększają
ekspresję CD32, a
zmniejszają innych
receptorów Fc hamując
fagocytozę
IVIG
Fc
-Blokada FcR
- Aktywacja CD32
- Saturacja FcRn, co
zwiększa katabolizm
autoIgG
-Blokada wiązania C3b i
C4B z bł. komórkowymi
- Hamowanie MAC
- Neutralizacja C3a i C5a
Dopełniacz
DC
-Hamowanie dojrzewania
- Hamowanie syntezy
cytokin
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Apoptoza
- przeciwciała anty-Fas
hamują apoptozę
Efekt przeciwzapalny
-Hamowanie zależnego od
CD62L toczenia
leukocytów i taksji do
zapalenia
- Hamowanie syntezy
cytokin prozapalnych
Limfocyty B
-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie
sieci antyidiotypowej
- Rozpuszczanie kompleksów
immunologicznych
Limfocyty T
-Neutralizacja superantygenów
- Hamowanie produkcji cytokin
Th1 i 2
2014-03-11
23
IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności
200
400
600
800
mg/kg
skuteczność
400-600mg/kg/mc
Powikłania, ale wysoka
skuteczność ciężkich zakażeniach
Leczenie rozpoczyna się od
dawki 400-600mg/kg/mc pod
kontrolą poziomu IgG w osoczu
W ciężkich infekcjach oraz
zmianach płucnych nawet
800mg/kg
Poziom Ig w surowicy
stabilizuje się do około 3
miesięcy, należy dostosować
dawkę tak, aby poziom Ig
utrzymywał się w dolnej granicy
normy (>500mg%)
W przypadku problemów z
utrzymaniem poziomu iniekcje
mogą być nawet co 2 tygodnie
U pacjentów nadwrażliwych
premedykacja z antyH1 lub
NSAID lub sterydów przed
podaniem IVIG
IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica
małopłytkowa
Makrofagi
(śledziona)
Fc
γRIIb
Fc
γR
I
Fc
γR
II
a
Fc
γR
II
I
Płytki opłaszczone
przeciwciałami usuwane
są przez wiązanie
fragmentów Fc
przeciwciał (głównie
makrofagi śledzionowe).
Istnieje w tym zakresie
regulacja: FcγIIB (CD32)
zmniejsza tę aktywność,
a inne zwiększają.
Przeciwciała
terapeutyczne (IVIG,
antyD) zwiększają
ekspresję CD32, a
zmniejszają innych
receptorów Fc hamując
fagocytozę
IVIG
Fc
-Blokada FcR
- Aktywacja CD32
- Saturacja FcRn, co
zwiększa katabolizm
autoIgG
-Blokada wiązania C3b i
C4B z bł. komórkowymi
- Hamowanie MAC
- Neutralizacja C3a i C5a
Dopełniacz
DC
-Hamowanie dojrzewania
- Hamowanie syntezy
cytokin
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Apoptoza
- przeciwciała anty-Fas
hamują apoptozę
Efekt przeciwzapalny
-Hamowanie zależnego od
CD62L toczenia
leukocytów i taksji do
zapalenia
- Hamowanie syntezy
cytokin prozapalnych
Limfocyty B
-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie
sieci antyidiotypowej
- Rozpuszczanie kompleksów
immunologicznych
Limfocyty T
-Neutralizacja superantygenów
- Hamowanie produkcji cytokin
Th1 i 2
2014-03-11
23
IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności
200
400
600
800
mg/kg
skuteczność
400-600mg/kg/mc
Powikłania, ale wysoka
skuteczność ciężkich zakażeniach
Leczenie rozpoczyna się od
dawki 400-600mg/kg/mc pod
kontrolą poziomu IgG w osoczu
W ciężkich infekcjach oraz
zmianach płucnych nawet
800mg/kg
Poziom Ig w surowicy
stabilizuje się do około 3
miesięcy, należy dostosować
dawkę tak, aby poziom Ig
utrzymywał się w dolnej granicy
normy (>500mg%)
W przypadku problemów z
utrzymaniem poziomu iniekcje
mogą być nawet co 2 tygodnie
U pacjentów nadwrażliwych
premedykacja z antyH1 lub
NSAID lub sterydów przed
podaniem IVIG
IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica
małopłytkowa
Makrofagi
(śledziona)
Fc
γRIIb
Fc
γR
I
Fc
γR
II
a
Fc
γR
II
I
Płytki opłaszczone
przeciwciałami usuwane
są przez wiązanie
fragmentów Fc
przeciwciał (głównie
makrofagi śledzionowe).
Istnieje w tym zakresie
regulacja: FcγIIB (CD32)
zmniejsza tę aktywność,
a inne zwiększają.
Przeciwciała
terapeutyczne (IVIG,
antyD) zwiększają
ekspresję CD32, a
zmniejszają innych
receptorów Fc hamując
fagocytozę
IVIG
Fc
-Blokada FcR
- Aktywacja CD32
- Saturacja FcRn, co
zwiększa katabolizm
autoIgG
-Blokada wiązania C3b i
C4B z bł. komórkowymi
- Hamowanie MAC
- Neutralizacja C3a i C5a
Dopełniacz
DC
-Hamowanie dojrzewania
- Hamowanie syntezy
cytokin
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Apoptoza
- przeciwciała anty-Fas
hamują apoptozę
Efekt przeciwzapalny
-Hamowanie zależnego od
CD62L toczenia
leukocytów i taksji do
zapalenia
- Hamowanie syntezy
cytokin prozapalnych
Limfocyty B
-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie
sieci antyidiotypowej
- Rozpuszczanie kompleksów
immunologicznych
Limfocyty T
-Neutralizacja superantygenów
- Hamowanie produkcji cytokin
Th1 i 2
2014-03-11
24
IVIG – rekomendacje FDA
Pierwotne niedobory odporności (substytucja)
Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)
Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)
CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)
Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)
Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)
http://www.fda.gov
2014-03-11
24
IVIG – rekomendacje FDA
Pierwotne niedobory odporności (substytucja)
Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)
Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)
CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)
Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)
Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)
http://www.fda.gov
2014-03-11
24
IVIG – rekomendacje FDA
Pierwotne niedobory odporności (substytucja)
Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)
Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)
CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)
Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)
Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)
http://www.fda.gov