4 (77)

background image

2014-03-11

1

Choroby autoimmunologiczne

część 2

Piotr Trzonkowski

Choroby swoiste narządowo

Choroby narządowe

Charakterystyczną cechą jest to, że choroba atakuje jeden

narząd lub tkankę wywołując jej uszkodzenie i zespół objawów

klinicznych charakterystyczny dla danego narządu lub tkanki

Stopień uszkodzenia zależy od rozpoznawanego autoantygenu

oraz długości trwania choroby

W wielu przypadkach uszkodzenia mniejszego stopnia i związane z

tym objawy mogą dotyczyć nawet bardzo odległych tkanek –

szczególnie gdy choroba jest rozpoznawana i leczona w jej późnej

fazie. Jest to związane z napędzaniem się odpowiedzi

immunologicznej (dodatnia pętla sprzężenia zwrotnego) i

angażowaniem kolejnych mechanizmów w miarę rozwoju

uszkodzenia

A-PDF Page Cut DEMO: Purchase from www.A-PDF.com to remove the
watermark

background image

2014-03-11

1

Choroby autoimmunologiczne

część 2

Piotr Trzonkowski

Choroby swoiste narządowo

Choroby narządowe

Charakterystyczną cechą jest to, że choroba atakuje jeden

narząd lub tkankę wywołując jej uszkodzenie i zespół objawów

klinicznych charakterystyczny dla danego narządu lub tkanki

Stopień uszkodzenia zależy od rozpoznawanego autoantygenu

oraz długości trwania choroby

W wielu przypadkach uszkodzenia mniejszego stopnia i związane z

tym objawy mogą dotyczyć nawet bardzo odległych tkanek –

szczególnie gdy choroba jest rozpoznawana i leczona w jej późnej

fazie. Jest to związane z napędzaniem się odpowiedzi

immunologicznej (dodatnia pętla sprzężenia zwrotnego) i

angażowaniem kolejnych mechanizmów w miarę rozwoju

uszkodzenia

background image

2014-03-11

1

Choroby autoimmunologiczne

część 2

Piotr Trzonkowski

Choroby swoiste narządowo

Choroby narządowe

Charakterystyczną cechą jest to, że choroba atakuje jeden

narząd lub tkankę wywołując jej uszkodzenie i zespół objawów

klinicznych charakterystyczny dla danego narządu lub tkanki

Stopień uszkodzenia zależy od rozpoznawanego autoantygenu

oraz długości trwania choroby

W wielu przypadkach uszkodzenia mniejszego stopnia i związane z

tym objawy mogą dotyczyć nawet bardzo odległych tkanek –

szczególnie gdy choroba jest rozpoznawana i leczona w jej późnej

fazie. Jest to związane z napędzaniem się odpowiedzi

immunologicznej (dodatnia pętla sprzężenia zwrotnego) i

angażowaniem kolejnych mechanizmów w miarę rozwoju

uszkodzenia

background image

2014-03-11

2

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Budowa kłębuszka

background image

2014-03-11

2

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Budowa kłębuszka

background image

2014-03-11

2

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Budowa kłębuszka

background image

2014-03-11

3

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

glomerulopatia

proteinuria

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

Podostre KZN z
półksiężycami Typ II - w
przebiegu chorób
układowych;
charakterystyczne ziarniste
złogi w IF

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

Podostre KZN z
półksiężycami Typ I (antygen
w GBM

– z. Goodpasture’a);

charakterystyczne linijne złogi
w IF

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

background image

2014-03-11

3

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

glomerulopatia

proteinuria

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

Podostre KZN z
półksiężycami Typ II - w
przebiegu chorób
układowych;
charakterystyczne ziarniste
złogi w IF

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

Podostre KZN z
półksiężycami Typ I (antygen
w GBM

– z. Goodpasture’a);

charakterystyczne linijne złogi
w IF

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

background image

2014-03-11

3

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

glomerulopatia

proteinuria

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

Podostre KZN z
półksiężycami Typ II - w
przebiegu chorób
układowych;
charakterystyczne ziarniste
złogi w IF

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

Podostre KZN z
półksiężycami Typ I (antygen
w GBM

– z. Goodpasture’a);

charakterystyczne linijne złogi
w IF

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

background image

2014-03-11

4

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

- Ostre rozplemowe KZN (APGN)

Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka

„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka

Normalny kłębuszek

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Stwardnienie rozsiane (SM)

MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca

Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy

Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi

Rich et al. Clinical Immunology 2008

background image

2014-03-11

4

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

- Ostre rozplemowe KZN (APGN)

Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka

„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka

Normalny kłębuszek

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Stwardnienie rozsiane (SM)

MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca

Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy

Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi

Rich et al. Clinical Immunology 2008

background image

2014-03-11

4

Sposoby uszkodzenia kłębuszka

- Ostre rozplemowe KZN (APGN)

Zastój leukocytów i
rozplem komórek
kłębuszka

„Garby” z KI endostreptozyny i
Ig p/ endostreptozynie
streptokoków po nabłonkowej
stronie kłębka

Normalny kłębuszek

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Stwardnienie rozsiane (SM)

MS może występować jako remisja/wznowa;
pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca,
nawracająca-postępująca

Typowo nawroty charakteryzują się stopniowo
narastającymi ogniskowymi ubytkami
neurologicznymi, które ustępują
spontanicznie w ciągu tygodni-miesięcy

Typowe są zmiany czuciowe (najczęstsze),
słabość i utrata sprawności manualnej,
zmniejszona ostrość wzroku, podwójne
widzenie, problemy z koordynacją ruchową i
utrzymaniem równowagi

Rich et al. Clinical Immunology 2008

background image

2014-03-11

5

Czynnik infekcyjny (

Herpes simplex

typ 6 i EBV) –

mimikra molekularna z MBP

i/lub

Aktywacja pośrednia (bystander activation)

autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie

czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon

– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i

powrót do normy przy normalnej temp.]

Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż

witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie

na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie

zmniejsza ryzyko]

Etiologia MS –

czynniki środowiskowe

20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta

Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)

Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)



Etiologia MS –

czynniki genetyczne

Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II

Obszary
zdemielinizowane

Granica między

zdemielinizowaną

płytką i tkanką

normalną (liczne

limfocyty

okołonaczyniowo)

Ten sam skrawek barwiony na

obecność aksonów (mniejsza

gęstość po stronie płytki z

cechami remielinizacji)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Chapel 2013

background image

2014-03-11

5

Czynnik infekcyjny (

Herpes simplex

typ 6 i EBV) –

mimikra molekularna z MBP

i/lub

Aktywacja pośrednia (bystander activation)

autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie

czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon

– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i

powrót do normy przy normalnej temp.]

Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż

witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie

na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie

zmniejsza ryzyko]

Etiologia MS –

czynniki środowiskowe

20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta

Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)

Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)



Etiologia MS –

czynniki genetyczne

Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II

Obszary
zdemielinizowane

Granica między

zdemielinizowaną

płytką i tkanką

normalną (liczne

limfocyty

okołonaczyniowo)

Ten sam skrawek barwiony na

obecność aksonów (mniejsza

gęstość po stronie płytki z

cechami remielinizacji)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Chapel 2013

background image

2014-03-11

5

Czynnik infekcyjny (

Herpes simplex

typ 6 i EBV) –

mimikra molekularna z MBP

i/lub

Aktywacja pośrednia (bystander activation)

autoreaktywnych limfocytów poprzez obecne lokalnie

czynniki zapalne i superantygeny [Uhtoff's phenomenon

– przejściowe pogorszenie przy gorączce lub wysiłku i

powrót do normy przy normalnej temp.]

Skład kwasów tłuszczowych w diecie i niska podaż

witaminy D3 [wykazano występowanie choroby głównie

na półkuli północnej - migracja w dzieciństwie znacznie

zmniejsza ryzyko]

Etiologia MS –

czynniki środowiskowe

20-40x większe ryzyko zachorowania wśród krewnych
pacjenta

Wyższa zachorowalność u osób z haplotypem HLA DR15
(DRB1∗1501, DRB5∗0101, DQA1∗0102, DQB1∗0602)

Niektóre polimorfizmy IL7R, IFNγ i apolipoproteiną E
(ApoE)



Etiologia MS –

czynniki genetyczne

Stwardnienie rozsiane (SM) – typ II

Obszary
zdemielinizowane

Granica między

zdemielinizowaną

płytką i tkanką

normalną (liczne

limfocyty

okołonaczyniowo)

Ten sam skrawek barwiony na

obecność aksonów (mniejsza

gęstość po stronie płytki z

cechami remielinizacji)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Chapel 2013

background image

2014-03-11

6


Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:

izoelektroogniskowanie

SM –

proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby

Neurodegeneracja

Zapalenie

Chemotaksja innych komórek

i sekrecja czynników

prozapalnych:

IFN-

γ, IL-23, TNF-α,

limfotoksyna, CCL3 (P-1a),

CCL4 (MIP-1b), and CCL5

(RANTES), CCL2 (MCP-1),

CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),

CXCL10 (IP-10),

CD4+Th1

antyMBP

IFNβ, IL10,
TGFβ

IFNγ, TNFα

Czynnik

infekcyjny

i/lub

bystander
activation

Uszkodzenie

oligodendrocytów i aksonów

w istocie białej przez: ROI,

cytokiny, odkładanie złogów

dopełniacza, aktywacja

dopełniacza zależna od Ig,

ADCC, immunofagocytoza przez

Fc, fagocytoza mieliny, efekt

cytotoksyczny CD8+

Remisja

: aktywacja limfocytów Treg

CD4+CD25+ i komórek NK, które

zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi

do remielinizacji i „wygaszenia”

zapalenia.

„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji

jest gorsza (grubość mieliny jest

zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)

Stwardnienie koncentryczne Balo

rzadka postać MS, zwykle towarzyszy

modelowi 3 -

naprzemiennie ułożone

okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.

W tkance zdemielinizowanej występuje

wysoki poziom indukowanej syntetazy NO

(marker procesu zapalnego), a w tkance

normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-

inducing factor (HIF), heat shock protein 70

(HSP-70)

i cząsteczki D-110), co może

świadczyć o roli niedotlenienia w

uszkodzeniu tkanki.

Dzięki obecności

neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi

zmiany są bardziej odporne, ale

postępujący proces powoduje tworzenie

następnego zdemielinizowanego obszaru

bardziej obwodowo.

Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy

o heterogenności lub fazach choroby???

wikipedia

background image

2014-03-11

6


Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:

izoelektroogniskowanie

SM –

proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby

Neurodegeneracja

Zapalenie

Chemotaksja innych komórek

i sekrecja czynników

prozapalnych:

IFN-

γ, IL-23, TNF-α,

limfotoksyna, CCL3 (P-1a),

CCL4 (MIP-1b), and CCL5

(RANTES), CCL2 (MCP-1),

CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),

CXCL10 (IP-10),

CD4+Th1

antyMBP

IFNβ, IL10,
TGFβ

IFNγ, TNFα

Czynnik

infekcyjny

i/lub

bystander
activation

Uszkodzenie

oligodendrocytów i aksonów

w istocie białej przez: ROI,

cytokiny, odkładanie złogów

dopełniacza, aktywacja

dopełniacza zależna od Ig,

ADCC, immunofagocytoza przez

Fc, fagocytoza mieliny, efekt

cytotoksyczny CD8+

Remisja

: aktywacja limfocytów Treg

CD4+CD25+ i komórek NK, które

zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi

do remielinizacji i „wygaszenia”

zapalenia.

„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji

jest gorsza (grubość mieliny jest

zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)

Stwardnienie koncentryczne Balo

rzadka postać MS, zwykle towarzyszy

modelowi 3 -

naprzemiennie ułożone

okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.

W tkance zdemielinizowanej występuje

wysoki poziom indukowanej syntetazy NO

(marker procesu zapalnego), a w tkance

normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-

inducing factor (HIF), heat shock protein 70

(HSP-70)

i cząsteczki D-110), co może

świadczyć o roli niedotlenienia w

uszkodzeniu tkanki.

Dzięki obecności

neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi

zmiany są bardziej odporne, ale

postępujący proces powoduje tworzenie

następnego zdemielinizowanego obszaru

bardziej obwodowo.

Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy

o heterogenności lub fazach choroby???

wikipedia

background image

2014-03-11

6


Diagnostyka zapalnej neurodegeneracji:

izoelektroogniskowanie

SM –

proces immunologiczny tłumaczy zaostrzenia choroby

Neurodegeneracja

Zapalenie

Chemotaksja innych komórek

i sekrecja czynników

prozapalnych:

IFN-

γ, IL-23, TNF-α,

limfotoksyna, CCL3 (P-1a),

CCL4 (MIP-1b), and CCL5

(RANTES), CCL2 (MCP-1),

CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2),

CXCL10 (IP-10),

CD4+Th1

antyMBP

IFNβ, IL10,
TGFβ

IFNγ, TNFα

Czynnik

infekcyjny

i/lub

bystander
activation

Uszkodzenie

oligodendrocytów i aksonów

w istocie białej przez: ROI,

cytokiny, odkładanie złogów

dopełniacza, aktywacja

dopełniacza zależna od Ig,

ADCC, immunofagocytoza przez

Fc, fagocytoza mieliny, efekt

cytotoksyczny CD8+

Remisja

: aktywacja limfocytów Treg

CD4+CD25+ i komórek NK, które

zmieniają profil cytokin do Th2, dochodzi

do remielinizacji i „wygaszenia”

zapalenia.

„Jakość” tak wyleczonej tkanki w remisji

jest gorsza (grubość mieliny jest

zmniejszona, przewodnictwo wolniejsze)

Stwardnienie koncentryczne Balo

rzadka postać MS, zwykle towarzyszy

modelowi 3 -

naprzemiennie ułożone

okręgi tkanki normalnej i zdemielinizowanej.

W tkance zdemielinizowanej występuje

wysoki poziom indukowanej syntetazy NO

(marker procesu zapalnego), a w tkance

normalnej markery hipoksji (HIF - hypoxia-

inducing factor (HIF), heat shock protein 70

(HSP-70)

i cząsteczki D-110), co może

świadczyć o roli niedotlenienia w

uszkodzeniu tkanki.

Dzięki obecności

neuroprotekcyjnego HIF i HSP70 brzegi

zmiany są bardziej odporne, ale

postępujący proces powoduje tworzenie

następnego zdemielinizowanego obszaru

bardziej obwodowo.

Stwardnienie rozsiane (SM) – morfologia świadczy

o heterogenności lub fazach choroby???

wikipedia

background image

2014-03-11

7

Leczenie MS

Glikokortykosteroidy

IFNβ

Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego

Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek

Mitoksantron

CAMPATH – zabija limfocyty T

FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych

Leczenie MS – próby kliniczne

Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie

Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja

Rituximab – zabija limfocyty B

MMF

Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny

Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

background image

2014-03-11

7

Leczenie MS

Glikokortykosteroidy

IFNβ

Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego

Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek

Mitoksantron

CAMPATH – zabija limfocyty T

FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych

Leczenie MS – próby kliniczne

Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie

Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja

Rituximab – zabija limfocyty B

MMF

Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny

Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

background image

2014-03-11

7

Leczenie MS

Glikokortykosteroidy

IFNβ

Glatiramir (mieszanina peptydów produkowana na zasadzie losowego
łaczenia czterech najczęstszych aminokwasów MBP) – wypiera
autoantygeny z receptorów HLA i wywołuje przesunięcie do cytokin Th2,
hamuje dojrzewanie DC i indukuje dojrzewanie czynników wzrostu
pochodzenia mózgowego

Natalizumab [Ig anty-α4β1-integryna, ligand VCAM1 śródbłonków w OUN]
– hamuje naciekanie limfocytów, najskuteczniejszy obecnie lek

Mitoksantron

CAMPATH – zabija limfocyty T

FTY-720 – zatrzymuje limfocyty w narządach limfatycznych

Leczenie MS – próby kliniczne

Inhibitory HMG-CoA reduktazy - antyzapalnie

Anty-CD25 (daclizumab) – immunomodulacja

Rituximab – zabija limfocyty B

MMF

Kwas fumarowy, terifluromid, minocyklina (antyzapalnie), estrogeny

Przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

background image

2014-03-11

8

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

granuloma

Cz. genetyczne:

- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych

- mutacje/polimorfizmy

NOD2/CARD15

(nucleotide-binding oligomerisation

domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;

aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące

zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm

TYLKO W CD

Cz. środowiskowe

- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny

dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”

nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)

- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD

- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje

konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko

wystąpienia CU

- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a

częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,

że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej

Etiologia IBD

background image

2014-03-11

8

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

granuloma

Cz. genetyczne:

- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych

- mutacje/polimorfizmy

NOD2/CARD15

(nucleotide-binding oligomerisation

domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;

aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące

zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm

TYLKO W CD

Cz. środowiskowe

- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny

dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”

nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)

- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD

- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje

konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko

wystąpienia CU

- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a

częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,

że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej

Etiologia IBD

background image

2014-03-11

8

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD) to grupa chorób, w których dochodzi
do ciągłej, niekontrolowanej aktywacji układu odpornościowego błony
śluzowej jelita przez saprofityczną florę bakteryjną jelita. Dzieli się na
Chorobę Leśniowskiego-Crohna (Crohn Disease - CD) i wrzodziejące
zapalenie jelita (Ulceritive Colitis- CU). Choroba dotyka 1 na 200
Europejczyków (w USA 3-10 na 100tys. Nowych zachorowań rocznie)

Niespecyficzne zapalenia jelita (IBD)

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

granuloma

Cz. genetyczne:

- HLA-DR1/DQw5 (CD) i DR2 (CU) i większe ryzyko rozwoju u krewnych

- mutacje/polimorfizmy

NOD2/CARD15

(nucleotide-binding oligomerisation

domain – sensor muramylodipeptydu bakteryjnego wewnątrz enterocytów;

aktywuje NF-κB i syntezę czynników przeciwinfekcyjnych) powodujące

zwiększoną i przedłużoną obecność patogenów wewnątrz komórek – mechanizm

TYLKO W CD

Cz. środowiskowe

- naturalna flora bakteryjna (nadwrażliwość), ale nie wiadomo jakie antygeny

dokładnie (zwierzęta wrażliwe na IBD umieszczone w środowisku „germ-free”

nie rozwijały choroby, a te chore zdrowiały)

- apendektomia zmniejsza ryzyko rozwoju CU, ale nie CD

- palenie zwiększa ryzyko wystąpienia CD, a podczas choroby powoduje

konieczność podawania wyższych dawek supresji, ALE palenie zmniejsza ryzyko

wystąpienia CU

- koncepcja higieny – w związku z tym, że IBD dotyczą krajów rozwiniętych, a

częstość zachorowań wzrasta w wyniku urbanizacji (Chiny i Indie), to uważa się,

że w wystąpieniu choroby rolę odgrywa skład flory bakteryjnej

Etiologia IBD

background image

2014-03-11

9

Immunopatogeneza IBD -

nadwrażliwość na antygeny

flory saprofitycznej???

N Engl J Med 2008;358:528-530

System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne

Sygnał prozapalny

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

N Engl J Med 2008;358:528-530

W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet














W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC

– bez

genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)

Sygnał antyzapalny

Limfocyty Treg

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

NOD2

NOD2

background image

2014-03-11

9

Immunopatogeneza IBD -

nadwrażliwość na antygeny

flory saprofitycznej???

N Engl J Med 2008;358:528-530

System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne

Sygnał prozapalny

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

N Engl J Med 2008;358:528-530

W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet














W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC

– bez

genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)

Sygnał antyzapalny

Limfocyty Treg

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

NOD2

NOD2

background image

2014-03-11

9

Immunopatogeneza IBD -

nadwrażliwość na antygeny

flory saprofitycznej???

N Engl J Med 2008;358:528-530

System wewnątrzkomórkowego
rozpoznawania endotoksyn
wyzwala cytokiny prozapalne

Sygnał prozapalny

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

N Engl J Med 2008;358:528-530

W warunkach fizjologii komórki dendrytyczne ciągle „badają”
florę jelita, a ich stan gotowości jest regulowany przez komórki
regulatorowe, które hamują syntezę TNF (i innych cytokin
prozapalnych) przez indukowany T-bet














W warunkach patologii
dochodzi do
odblokowania syntezy
TNF i innych cytokin
prozapalnych
(doświadczalnie u
myszy TRUC

– bez

genu dla T-bet), co
niszczy enterocyty
(owrzodzenia) i
prowadzi do
zwiększonej wirulencji
bakterii (selekcja
szczepów wywołana
odpowiedzią
odpornościową??) i
niszczenia kolejnych
fragmentów
prawidłowego jelita
(odcinkowość zmian w
CD)

Sygnał antyzapalny

Limfocyty Treg

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD

(nadwrażliwość na antygeny flory saprofitycznej???)

NOD2

NOD2

background image

2014-03-11

10

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna

Th1

Th17

IL17

IL23

IL12

IFNγ

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

NOD2

NOD2

Pobudzenie

fibroblastów i

włóknienie i

zwężenia jelita

TGFβ

IGF-1

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa

NKT IL13

IL5

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

?????

????

CD1d-ograniczone

rozpoznanie

antygenów
cukrowych

Auto/przeciwciała w IBD

Przeciwciało

Izotyp

Colitis

Ulcerosa

(%)

Ch. Crohna

(%)

Zdrowi

(%)

pANCA

(okołojądrowy typ

świecenia;

p/mieloperoksydazie)

IgG

45-86

10-45

<5

ASCA (Anti-

Saccharomyces Cerevisiae

Antibody)

IgG, IgA

6-14

40-70

-

I2 (Anty-

Pseudomonas

fluorescens)

IgA

-

50

-

OmpC (Anty-białko

powierzchniowe C

E. coli)

IgA

-

55

-

CBir1 flageliny

IgG

6

50

8

Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu

background image

2014-03-11

10

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna

Th1

Th17

IL17

IL23

IL12

IFNγ

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

NOD2

NOD2

Pobudzenie

fibroblastów i

włóknienie i

zwężenia jelita

TGFβ

IGF-1

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa

NKT IL13

IL5

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

?????

????

CD1d-ograniczone

rozpoznanie

antygenów
cukrowych

Auto/przeciwciała w IBD

Przeciwciało

Izotyp

Colitis

Ulcerosa

(%)

Ch. Crohna

(%)

Zdrowi

(%)

pANCA

(okołojądrowy typ

świecenia;

p/mieloperoksydazie)

IgG

45-86

10-45

<5

ASCA (Anti-

Saccharomyces Cerevisiae

Antibody)

IgG, IgA

6-14

40-70

-

I2 (Anty-

Pseudomonas

fluorescens)

IgA

-

50

-

OmpC (Anty-białko

powierzchniowe C

E. coli)

IgA

-

55

-

CBir1 flageliny

IgG

6

50

8

Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu

background image

2014-03-11

10

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Ch. Crohna

Th1

Th17

IL17

IL23

IL12

IFNγ

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

NOD2

NOD2

Pobudzenie

fibroblastów i

włóknienie i

zwężenia jelita

TGFβ

IGF-1

Zmniejszona

aktywność

limfocytów

regulatorowych

Nadmierne

pobudzenie

limfocytów

śluzówki

Immunopatogeneza IBD – Colitis ulcerosa

NKT IL13

IL5

Produkowane przez

aktywowane

makrofagi: taksja

neutrofili, sekrecja

metaloproteinaz

trawiących stromę

jelita

IL1

IL6

TNFα

?????

????

CD1d-ograniczone

rozpoznanie

antygenów
cukrowych

Auto/przeciwciała w IBD

Przeciwciało

Izotyp

Colitis

Ulcerosa

(%)

Ch. Crohna

(%)

Zdrowi

(%)

pANCA

(okołojądrowy typ

świecenia;

p/mieloperoksydazie)

IgG

45-86

10-45

<5

ASCA (Anti-

Saccharomyces Cerevisiae

Antibody)

IgG, IgA

6-14

40-70

-

I2 (Anty-

Pseudomonas

fluorescens)

IgA

-

50

-

OmpC (Anty-białko

powierzchniowe C

E. coli)

IgA

-

55

-

CBir1 flageliny

IgG

6

50

8

Produkowane przez limfocyty B błony właściwej śluzówki jelita. Żadne z przeciwciał,
jako pojedynczy test, nie może być podstawą do rozpoznania IBD lub jej typu

background image

2014-03-11

11

Leczenie IBD

NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie

Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)

W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)

O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego

Azatiopryna, merkaptouryna

Kolektomia

Anty-TNF gdy inne leki nie działają

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Cukrzyca

Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)

Typ

Inne nazwy

Etiologia

Klinika

Typ 1A -

immunologiczna

Juvenile onset/IDDM

Type 1.5/Flatbush DM

Tło immunologiczne

uszkodzenia wysp;

Przyczyna nieznana

Utrata wysp β i

insulinozależność,

poliuria, polidypsja,

śpiączka cukrzycowa

Typ 1B -

idiopatyczna

Typ 2

NIDDM, DM2 z

otyłością, DM2 bez

otyłości

Obwodowa oporność

na insulinę

Doustne leki

antycukrzycowe

Inne

MODY (Maturity

Onset Diabetes of

the Youth)

Cukrzyca wtórna

Defekty genetyczne

Ch. trzustki,

Endokrynopatie,

Toksyczne,

Infekcje,

Określone mutacje i

zespoły kliniczne

Ciężarnych

-

Wystąpienie

objawów podczas

ciąży

background image

2014-03-11

11

Leczenie IBD

NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie

Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)

W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)

O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego

Azatiopryna, merkaptouryna

Kolektomia

Anty-TNF gdy inne leki nie działają

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Cukrzyca

Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)

Typ

Inne nazwy

Etiologia

Klinika

Typ 1A -

immunologiczna

Juvenile onset/IDDM

Type 1.5/Flatbush DM

Tło immunologiczne

uszkodzenia wysp;

Przyczyna nieznana

Utrata wysp β i

insulinozależność,

poliuria, polidypsja,

śpiączka cukrzycowa

Typ 1B -

idiopatyczna

Typ 2

NIDDM, DM2 z

otyłością, DM2 bez

otyłości

Obwodowa oporność

na insulinę

Doustne leki

antycukrzycowe

Inne

MODY (Maturity

Onset Diabetes of

the Youth)

Cukrzyca wtórna

Defekty genetyczne

Ch. trzustki,

Endokrynopatie,

Toksyczne,

Infekcje,

Określone mutacje i

zespoły kliniczne

Ciężarnych

-

Wystąpienie

objawów podczas

ciąży

background image

2014-03-11

11

Leczenie IBD

NSAID: kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna, sulfasalazyna (miejscowo
i/lub ogólnie

Glikokortykosteroidy (miejscowo i ogólnie)

W CD – eradykacja bakterii – antybiotyki (metronidazol i ciprofloksacyna)

O roli lokalnego GALT świadczy skuteczność leczenia miejscowego

Azatiopryna, merkaptouryna

Kolektomia

Anty-TNF gdy inne leki nie działają

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Cukrzyca

Glukoza na czczo 126mg% (7mmol/L); test tolerancji glukozy > 200mg% (11.1 mmol/L)

Typ

Inne nazwy

Etiologia

Klinika

Typ 1A -

immunologiczna

Juvenile onset/IDDM

Type 1.5/Flatbush DM

Tło immunologiczne

uszkodzenia wysp;

Przyczyna nieznana

Utrata wysp β i

insulinozależność,

poliuria, polidypsja,

śpiączka cukrzycowa

Typ 1B -

idiopatyczna

Typ 2

NIDDM, DM2 z

otyłością, DM2 bez

otyłości

Obwodowa oporność

na insulinę

Doustne leki

antycukrzycowe

Inne

MODY (Maturity

Onset Diabetes of

the Youth)

Cukrzyca wtórna

Defekty genetyczne

Ch. trzustki,

Endokrynopatie,

Toksyczne,

Infekcje,

Określone mutacje i

zespoły kliniczne

Ciężarnych

-

Wystąpienie

objawów podczas

ciąży

background image

2014-03-11

12

Etiologia IDDM - hipotezy

NEJM 1986; 314:1360

Predyspozycja
genetyczna (I)

Proces auto-

immunologiczny (III)

Spadek
sekrecji

insuliny (IV)

Czynnik inicjujący (II)

Ukryta

IDDM (V)

IDDM (VI)

M

a

sa

w

y

sp

β

Wiek (lata)

Powolny ubytek

wysp możliwy do

przewidzenia

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (HLA)

Wysokie ryzyko

DR3
DR4

DRB1

0301

DQA1

0501

DQB1

0201

DRB1

0401

DQA1

0301

DQB1

0302

DRB1

0402

DQA1

0301

DQB1

0302

DRB1

0405

DQA1

0301

DQB1

0302

Pośrednie ryzyko

DR1
DR8
DR9

DRB1

01

DQA1

0101

DQB1

0501

DRB1

0801

DQA1

0401

DQB1

0402

DRB1

0901

DQA1

0301

DQB1

0303

Silna protekcja

DR2
DR6
DR7

DRB1

1501

DQA1

0102

DQB1

0602

DRB1

1401

DQA1

0101

DQB1

0503

DRB1

0701

DQA1

0201

DQB1

0303

Pośrednia protekcja

DR5

DRB1

1101

DQA1

0501

DQB1

0301

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (non-HLA)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Locus

Chromosome

Comment

IDDM1

6p21.31

Major histocompatibility
locus

IDDM2

11p15.5

Insulin gene 5′ VNTR

1p13

PTPN22

IDDM3?

15q26

IDDM4?

11q13

IDDM5

6q25

IDDM6?

18q21

IDDM7

2q31-33

IDDM8

6q27

IDDM9

3q21

IDDM10?

10p11-q11

IDDM11?

14q24.3-14q31

IDDM12

2q33

CTLA4

IDDM13

2q34

IDDM15

6q21

Confirmed multiple
studies

IDDM17

10q25.1

Single Bedouin Arab
family

background image

2014-03-11

12

Etiologia IDDM - hipotezy

NEJM 1986; 314:1360

Predyspozycja
genetyczna (I)

Proces auto-

immunologiczny (III)

Spadek
sekrecji

insuliny (IV)

Czynnik inicjujący (II)

Ukryta

IDDM (V)

IDDM (VI)

M

a

sa

w

y

sp

β

Wiek (lata)

Powolny ubytek

wysp możliwy do

przewidzenia

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (HLA)

Wysokie ryzyko

DR3
DR4

DRB1

0301

DQA1

0501

DQB1

0201

DRB1

0401

DQA1

0301

DQB1

0302

DRB1

0402

DQA1

0301

DQB1

0302

DRB1

0405

DQA1

0301

DQB1

0302

Pośrednie ryzyko

DR1
DR8
DR9

DRB1

01

DQA1

0101

DQB1

0501

DRB1

0801

DQA1

0401

DQB1

0402

DRB1

0901

DQA1

0301

DQB1

0303

Silna protekcja

DR2
DR6
DR7

DRB1

1501

DQA1

0102

DQB1

0602

DRB1

1401

DQA1

0101

DQB1

0503

DRB1

0701

DQA1

0201

DQB1

0303

Pośrednia protekcja

DR5

DRB1

1101

DQA1

0501

DQB1

0301

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (non-HLA)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Locus

Chromosome

Comment

IDDM1

6p21.31

Major histocompatibility
locus

IDDM2

11p15.5

Insulin gene 5′ VNTR

1p13

PTPN22

IDDM3?

15q26

IDDM4?

11q13

IDDM5

6q25

IDDM6?

18q21

IDDM7

2q31-33

IDDM8

6q27

IDDM9

3q21

IDDM10?

10p11-q11

IDDM11?

14q24.3-14q31

IDDM12

2q33

CTLA4

IDDM13

2q34

IDDM15

6q21

Confirmed multiple
studies

IDDM17

10q25.1

Single Bedouin Arab
family

background image

2014-03-11

12

Etiologia IDDM - hipotezy

NEJM 1986; 314:1360

Predyspozycja
genetyczna (I)

Proces auto-

immunologiczny (III)

Spadek
sekrecji

insuliny (IV)

Czynnik inicjujący (II)

Ukryta

IDDM (V)

IDDM (VI)

M

a

sa

w

y

sp

β

Wiek (lata)

Powolny ubytek

wysp możliwy do

przewidzenia

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (HLA)

Wysokie ryzyko

DR3
DR4

DRB1

0301

DQA1

0501

DQB1

0201

DRB1

0401

DQA1

0301

DQB1

0302

DRB1

0402

DQA1

0301

DQB1

0302

DRB1

0405

DQA1

0301

DQB1

0302

Pośrednie ryzyko

DR1
DR8
DR9

DRB1

01

DQA1

0101

DQB1

0501

DRB1

0801

DQA1

0401

DQB1

0402

DRB1

0901

DQA1

0301

DQB1

0303

Silna protekcja

DR2
DR6
DR7

DRB1

1501

DQA1

0102

DQB1

0602

DRB1

1401

DQA1

0101

DQB1

0503

DRB1

0701

DQA1

0201

DQB1

0303

Pośrednia protekcja

DR5

DRB1

1101

DQA1

0501

DQB1

0301

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Etiologia IDDM

– predyspozycja genetyczna (non-HLA)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Locus

Chromosome

Comment

IDDM1

6p21.31

Major histocompatibility
locus

IDDM2

11p15.5

Insulin gene 5′ VNTR

1p13

PTPN22

IDDM3?

15q26

IDDM4?

11q13

IDDM5

6q25

IDDM6?

18q21

IDDM7

2q31-33

IDDM8

6q27

IDDM9

3q21

IDDM10?

10p11-q11

IDDM11?

14q24.3-14q31

IDDM12

2q33

CTLA4

IDDM13

2q34

IDDM15

6q21

Confirmed multiple
studies

IDDM17

10q25.1

Single Bedouin Arab
family

background image

2014-03-11

13

Infekcja:

- mimikra molekularna

- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL

- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)

- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój

Patogeny

:

- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)

- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)

Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):

- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69

(inne badania nie potwierdziły związku)

Etiologia IDDM

– INICJACJA procesu autoimmunologicznego

Cukrzyca typ 1

Chapel 2013

Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał

Przeciwciało

(p/antygenowi

wysp)

Czułość

(%)

Specyfic

zność

(%)

Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed

rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie

wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi

p/insulinie (IAA)

40-95

99

Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)

p/GAD

(p/dekarboksylazie

kwasu

glutaminowego)

70

99

GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy

ICA

Przeciwwyspowe

Wykrywane metoda fluorescencji pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)

p/ICA512 (IA-2)

(p/białku fosfatazy

tyrozyny wysp)

60

99

Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych

p/IA2β (fogryna)

55

99

Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)

ZnT8

80

99

Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby

background image

2014-03-11

13

Infekcja:

- mimikra molekularna

- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL

- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)

- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój

Patogeny

:

- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)

- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)

Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):

- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69

(inne badania nie potwierdziły związku)

Etiologia IDDM

– INICJACJA procesu autoimmunologicznego

Cukrzyca typ 1

Chapel 2013

Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał

Przeciwciało

(p/antygenowi

wysp)

Czułość

(%)

Specyfic

zność

(%)

Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed

rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie

wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi

p/insulinie (IAA)

40-95

99

Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)

p/GAD

(p/dekarboksylazie

kwasu

glutaminowego)

70

99

GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy

ICA

Przeciwwyspowe

Wykrywane metoda fluorescencji pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)

p/ICA512 (IA-2)

(p/białku fosfatazy

tyrozyny wysp)

60

99

Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych

p/IA2β (fogryna)

55

99

Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)

ZnT8

80

99

Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby

background image

2014-03-11

13

Infekcja:

- mimikra molekularna

- b/p niszczenie zainfekowanych wysp β przez CTL

- pośrednia aktywacja limfocytów autoreaktywnych przez środowisko zapalenia
(bystander activation)

- efekty wrodzonego zakażenia (różyczka) na rozwój

Patogeny

:

- różyczka (tylko infekcja wrodzona: białko pod kapsydem homologiczne do
ludzkiej proteiny 52kDa wysp β)

- Coxackie B (białko P2-C homologiczne do GAD65)

Białka mleka krowiego (BSA i kazeina):

- BSA jest homologiem ludzkiego antygenu wysp ICA-69

(inne badania nie potwierdziły związku)

Etiologia IDDM

– INICJACJA procesu autoimmunologicznego

Cukrzyca typ 1

Chapel 2013

Immunopatogeneza IDDM – Znaczenie autoprzeciwciał

Przeciwciało

(p/antygenowi

wysp)

Czułość

(%)

Specyfic

zność

(%)

Znaczenie - przeciwciała znajdowane przed

rozwinięciem klinicznych objawów DM, ale nie

wiadomo czy są kluczowym elementem odpowiedzi

p/insulinie (IAA)

40-95

99

Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje) oraz
stopniem zniszczenia wysp przy rozpoznaniu (im wyższe tym
większa utrata)

p/GAD

(p/dekarboksylazie

kwasu

glutaminowego)

70

99

GAD65 to główny cel w IDDM, ale jeśli jest to jedyne
przeciwciało przeciwwyspowe to tylko w 20% notuje się
wystąpienie objawów cukrzycy

ICA

Przeciwwyspowe

Wykrywane metoda fluorescencji pośredniej na skrawkach
ludzkiej trzustki grupy O.
Wystąpienie i miano koreluje z wiekiem zachorowania (im
młodsze dziecko (+) tym większe ryzyko, że zachoruje)

p/ICA512 (IA-2)

(p/białku fosfatazy

tyrozyny wysp)

60

99

Wystąpienie zapowiada rychłe wystąpienie objawów
klinicznych

p/IA2β (fogryna)

55

99

Podtyp przeciwciał p/ICA512 (IA-2)

ZnT8

80

99

Ostatni z odkrytych specyficznych markerów choroby

background image

2014-03-11

14

Immunopatogeneza IDDM

– znaczenie autoprzeciwciał

Lata od pomiaru

O

dse

te

k

osó

b

b

ez

cu

kr

zy

cy

1

a

Oznaczenia

autoprzeciwciał

łącznie z HLA

mogą pomóc w

określeniu ryzyka

wystąpienia

objawów

NEJM 1986; 314:1360

Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami

Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto

Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita

APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)

- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków

-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)

Leczenie IDDM

Insulina – także w prewencji IDDM

Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły

Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)

Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów

Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi

background image

2014-03-11

14

Immunopatogeneza IDDM

– znaczenie autoprzeciwciał

Lata od pomiaru

O

dse

te

k

osó

b

b

ez

cu

kr

zy

cy

1

a

Oznaczenia

autoprzeciwciał

łącznie z HLA

mogą pomóc w

określeniu ryzyka

wystąpienia

objawów

NEJM 1986; 314:1360

Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami

Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto

Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita

APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)

- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków

-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)

Leczenie IDDM

Insulina – także w prewencji IDDM

Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły

Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)

Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów

Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi

background image

2014-03-11

14

Immunopatogeneza IDDM

– znaczenie autoprzeciwciał

Lata od pomiaru

O

dse

te

k

osó

b

b

ez

cu

kr

zy

cy

1

a

Oznaczenia

autoprzeciwciał

łącznie z HLA

mogą pomóc w

określeniu ryzyka

wystąpienia

objawów

NEJM 1986; 314:1360

Współistnienie IDDM z innymi endokrynopatiami

Zapalenia tarczycy 30% wszystkich chorych z IDDM ma Ch.
Hashimoto

Celiakia: 10% wszystkich chorych z IDDM ma przeciwciała przeciw
transglutaminazie (anty-TTG), u nosicieli DQ2 nawet 30%; u większości
anty-TTG(+) stwierdza się cechy celiakii w biopsji jelita

APS-1, APS-2 (Autoimmune polyendocrine syndromes)

- typ 1: uogólniona grzybica skóry i śluzówek, hipoparatyroidyzm, ch.
Addisona, IDDM w 15% przypadków

-typ 2: Ch. Addisona, IDDM, Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

Ch. Addisona: chorzy na IDDM, szczególnie nosiciele allelu DRB1*0404
maja 100x wyższe ryzyko zachorowania na Ch. Addisona (oznaczenia Ig
p/21-hydroksylazie jako screening w IDDM)

Leczenie IDDM

Insulina – także w prewencji IDDM

Immunosupresja z cyklosporyną, przeciwciałami anty-CD25, anty-CD5,
ATG zawiodły

Nadzieje związane z OKT-3 (anty-CD3)

Podawanie autoantygenu (insulina, GAD – duże badanie randomizowane w
USA – DPT-1 (w toku) wykazało korzyści w postaci późniejszego pojawienia
się objawów

Nikotynamid, szczepienie BCG – korzystne w modelu NOD, brak poprawy u
ludzi

background image

2014-03-11

15

T

reg

w cukrzycy typu 1

Marek-Trzonkowska et al. Diabetes Care 2012

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Endokrynopatie

– Autoimmunologiczna choroba tarczycy

Autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD)

- Choroba Graves-Basedowa (Autoimmunologiczny hipertyreoidyzm)

- Choroba Hashimoto (Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy)

- Poporodowe zapalenie tarczycy (powrót immunkompetencji po
supresji związanej z ciążą)

background image

2014-03-11

15

T

reg

w cukrzycy typu 1

Marek-Trzonkowska et al. Diabetes Care 2012

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Endokrynopatie

– Autoimmunologiczna choroba tarczycy

Autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD)

- Choroba Graves-Basedowa (Autoimmunologiczny hipertyreoidyzm)

- Choroba Hashimoto (Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy)

- Poporodowe zapalenie tarczycy (powrót immunkompetencji po
supresji związanej z ciążą)

background image

2014-03-11

15

T

reg

w cukrzycy typu 1

Marek-Trzonkowska et al. Diabetes Care 2012

Choroby nerek

Ch. neurologiczne

Nieswoiste zapalenia jelita

Zapalne choroby wątroby i dróg żółciowych

Cukrzyca

Endokrynopatie

Endokrynopatie

– Autoimmunologiczna choroba tarczycy

Autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD)

- Choroba Graves-Basedowa (Autoimmunologiczny hipertyreoidyzm)

- Choroba Hashimoto (Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy)

- Poporodowe zapalenie tarczycy (powrót immunkompetencji po
supresji związanej z ciążą)

background image

2014-03-11

16

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. genetyczne

Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa

• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-

DR3

,DQ2, DQ3, DQ5

• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22

Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. środowiskowe

Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T

Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)

Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)

Infekcje

Yersinia enterocolitica

(posiada w ścianie komórkowej

rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)

Immunopatogeneza GD

Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał

Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:

- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]

- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD

- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

background image

2014-03-11

16

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. genetyczne

Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa

• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-

DR3

,DQ2, DQ3, DQ5

• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22

Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. środowiskowe

Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T

Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)

Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)

Infekcje

Yersinia enterocolitica

(posiada w ścianie komórkowej

rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)

Immunopatogeneza GD

Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał

Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:

- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]

- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD

- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

background image

2014-03-11

16

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. genetyczne

Geny pozostające w korelacji z wystąpieniem choroby Gravesa

• CD40
• Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)
• Graves' disease-1 (GD-1, 14q31)
• Human leukocyte antigen (HLA)-

DR3

,DQ2, DQ3, DQ5

• Interferon (IFN)-gamma
• Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1RA)
• Interleukin-4
• Thyroid-stimulating hormone receptor
• Tyrosine phosphatase (PTPN22)
• Vitamin D receptor
• X-chromosome at Xq21.33-22

Choroba Gravesa jest poligenowa. Predyspozycja genetyczna odpowiada
za 80% przypadków

J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:930

Etiologia Ch. Gravesa

– cz. środowiskowe

Nadmierna podaż jodu – stymuluje limfocyty B do produkcji
przeciwciał i aktywuje limfocyty T

Stres – zwiększa wychwyt jodu (badania na terenach objętych wojną
wykazały zwiększoną częstość zachorowań)

Żeńskie hormony płciowe (K:M=5-10:1)

Infekcje

Yersinia enterocolitica

(posiada w ścianie komórkowej

rozpuszczalne miejsca wiązania TSH)

Immunopatogeneza GD

Tarczycę naciekają limfocyty T CD4+ (>90%
komórek nacieku) stymulujące limfocyty B do
produkcji przeciwciał

Dominujący autoantygen to receptor dla TSH
(TSHR), składa się z trzech epitopów:

- epitop A – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH stymulują
produkcję T3 i T4 [TSHR-stimulating antibodies (TSAb lub
LATS) – określanie poziomu także w trakcie remisji ma duży
walor diagnostyczny: wysokie miano wskazuje na szybki nawrót]

- epitop B – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH blokują
produkcję T3 i T4 [TSHR-blocking antibodies (TBAb)] (nieliczne
przypadki hipotyroidyzmu w GD

- epitop C – autoprzeciwciała wiążące receptor TSH i nie
wpływają na produkcję T3 i T4 TSHR-neutral autoantibodies
(TNAb)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

background image

2014-03-11

17

Immunopatogeneza GD - oftalmopatia

Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom
[np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty

Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie

Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe

Etiologia Ch. Hashimoto

Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)

Środowisko:

- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)

- niska podaż jodu

- promieniowanie X

- leki

- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby

Przejściowa

hipertyreoza

Immunopatogeneza Ch. Hashimoto

J Immunol 2005; 174:7433-7439

Defekt działania
supresorowego

limfocytów

regulatorowych T

CD4+CD25+

(niska ekspresja CTLA-

4, IL10, TGF

β

Czynniki

inicjujące

Ekspresja ICAM-1 na

komórkach tarczycy powoduje

migrację limfocytów:

wzmocnienie apoptozy Fas-

zależnej i tworzenie lokalnych

grudek chłonnych

IL1

IL6

TNFα

Tworzenie autoprzeciwciał:

-antyTG (tyreoglobulinowe)

-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-

p/białku 64kDa (białko tyreocytów i

gałek ocznych)

- p/transporterowi Na/I

B

Autoprzeciwciała „napędzają”

proces niszczenia tarczycy

– KI i

MAC znajdowane w błonie

podstawnej pęcherzyków tarczycy;

FasL

Apopotoza

komórek

tarczycy (drogi: Fas i TNF) i

wyrzut

autoantygenów

Dochodzi do stopniowego

zniszczenia pęcherzyków i

rozwinięcia się hipotyreozy

background image

2014-03-11

17

Immunopatogeneza GD - oftalmopatia

Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom
[np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty

Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie

Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe

Etiologia Ch. Hashimoto

Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)

Środowisko:

- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)

- niska podaż jodu

- promieniowanie X

- leki

- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby

Przejściowa

hipertyreoza

Immunopatogeneza Ch. Hashimoto

J Immunol 2005; 174:7433-7439

Defekt działania
supresorowego

limfocytów

regulatorowych T

CD4+CD25+

(niska ekspresja CTLA-

4, IL10, TGF

β

Czynniki

inicjujące

Ekspresja ICAM-1 na

komórkach tarczycy powoduje

migrację limfocytów:

wzmocnienie apoptozy Fas-

zależnej i tworzenie lokalnych

grudek chłonnych

IL1

IL6

TNFα

Tworzenie autoprzeciwciał:

-antyTG (tyreoglobulinowe)

-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-

p/białku 64kDa (białko tyreocytów i

gałek ocznych)

- p/transporterowi Na/I

B

Autoprzeciwciała „napędzają”

proces niszczenia tarczycy

– KI i

MAC znajdowane w błonie

podstawnej pęcherzyków tarczycy;

FasL

Apopotoza

komórek

tarczycy (drogi: Fas i TNF) i

wyrzut

autoantygenów

Dochodzi do stopniowego

zniszczenia pęcherzyków i

rozwinięcia się hipotyreozy

background image

2014-03-11

17

Immunopatogeneza GD - oftalmopatia

Wytrzeszcz w chorobie Gravesa
spowodowany jest pobudzaniem fibroblastów
pozagałkowych przez autoprzeciwciała
przeciw fibroblastom
[np. przeciw białku
64kDa – wspólne białko tyreocytów i gałek
ocznych???] , ale nacieki z limfocytów i
liczne cytokiny w tkance oczodołu także
stymulują fibroblasty

Fibroblasty produkują zwiększone ilości
istoty międzykomórkowej, głównie
glikozaminoglikanów, co powoduje
zatrzymywanie wody, a następnie włóknienie

Zwiększa to objętość tkanki i powoduje
wytrzeszcz

Robbins & Cotran. Pathologic basis of disease 2006

Przerostowi i włóknieniu ulegają
też mięśnie okoruchowe

Etiologia Ch. Hashimoto

Genetyka: HLA-DR3 i ekspresja cząsteczek HLA klasy II na
tyreocytach (fakultatywni prezenterzy)

Środowisko:

- żeńskie hormony płciowe (K:M=10:1)

- niska podaż jodu

- promieniowanie X

- leki

- częsta koincydencja przebytej ostrej choroby wirusowej i rozwinięcia
się objawów choroby

Przejściowa

hipertyreoza

Immunopatogeneza Ch. Hashimoto

J Immunol 2005; 174:7433-7439

Defekt działania
supresorowego

limfocytów

regulatorowych T

CD4+CD25+

(niska ekspresja CTLA-

4, IL10, TGF

β

Czynniki

inicjujące

Ekspresja ICAM-1 na

komórkach tarczycy powoduje

migrację limfocytów:

wzmocnienie apoptozy Fas-

zależnej i tworzenie lokalnych

grudek chłonnych

IL1

IL6

TNFα

Tworzenie autoprzeciwciał:

-antyTG (tyreoglobulinowe)

-antyTPO (peroksydaza tarczycy)
-

p/białku 64kDa (białko tyreocytów i

gałek ocznych)

- p/transporterowi Na/I

B

Autoprzeciwciała „napędzają”

proces niszczenia tarczycy

– KI i

MAC znajdowane w błonie

podstawnej pęcherzyków tarczycy;

FasL

Apopotoza

komórek

tarczycy (drogi: Fas i TNF) i

wyrzut

autoantygenów

Dochodzi do stopniowego

zniszczenia pęcherzyków i

rozwinięcia się hipotyreozy

background image

2014-03-11

18

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi

Terapia genowa

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w

Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści

wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego

W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną

krystaliczną formę „salicynu”

W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –

znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany

W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,

ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób

produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,

‘spir’ –

Spiraea ulmaria

(roślina, z której otrzymywano półprodukt,

‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]

Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku

W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek

produkowany na masową skalę

Hamowanie funkcji

płytek

Prostaglandyny

NSAID – hipoteza działania Vane’a

Kwas

arachidonowy

Ochrona śluzówki

żołądka

Hipotensyjnie i

cytoprotekcyjnie

w nerce

Zapalenie i ból

Konstytucyjna

ekspresja w

większości

tkanek

Konstytucyjna ekspresja w

mózgu, nerce, kościach i

żeńskich narządach

płciowych, ale brak w ukł.

pokarmowym.

Indukowana ekspresja w

zapaleniu przez cytokiny i

podczas podziałów

komórkowych przez czynniki

wzrostu i gonadotropiny

(także w nowotworzeniu)

NSAID

COX2 inh.

COX-1

COX-2

background image

2014-03-11

18

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi

Terapia genowa

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w

Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści

wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego

W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną

krystaliczną formę „salicynu”

W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –

znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany

W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,

ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób

produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,

‘spir’ –

Spiraea ulmaria

(roślina, z której otrzymywano półprodukt,

‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]

Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku

W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek

produkowany na masową skalę

Hamowanie funkcji

płytek

Prostaglandyny

NSAID – hipoteza działania Vane’a

Kwas

arachidonowy

Ochrona śluzówki

żołądka

Hipotensyjnie i

cytoprotekcyjnie

w nerce

Zapalenie i ból

Konstytucyjna

ekspresja w

większości

tkanek

Konstytucyjna ekspresja w

mózgu, nerce, kościach i

żeńskich narządach

płciowych, ale brak w ukł.

pokarmowym.

Indukowana ekspresja w

zapaleniu przez cytokiny i

podczas podziałów

komórkowych przez czynniki

wzrostu i gonadotropiny

(także w nowotworzeniu)

NSAID

COX2 inh.

COX-1

COX-2

background image

2014-03-11

18

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi

Terapia genowa

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Wywar z kory wierzby użyto po raz pierwszy 7000 lat p.n.e. w

Chinach ; około 400 lat p.n.e. Hipokrates używał proszku z kory i liści

wierzby jako leku p/bólowego i p/gorączkowego

W 1826 roku Brugnatelli i Fontana wyizolowali słabo oczyszczoną

krystaliczną formę „salicynu”

W 1838 roku Piria zmodyfikował salicylin do kwasu salicylowego –

znacznie lepsze właściwości, ale źle tolerowany

W 1853 roku Gerhardt opracował pierwszą metodę acetylacji kwasu,

ale dopiero w 1897 roku Hoffmann opracował przemysłowy sposób

produkcji kwasu acetylosalicyowego dla Bayera [aspirin – ‘a’-acetylo,

‘spir’ –

Spiraea ulmaria

(roślina, z której otrzymywano półprodukt,

‘in’ – modna w tamtych czasach nazwa dla leku]

Bayer otrzymał patent na aspirynę w 1889 roku

W 1915 roku rozpoczęto masową produkcję – pierwszy lek

produkowany na masową skalę

Hamowanie funkcji

płytek

Prostaglandyny

NSAID – hipoteza działania Vane’a

Kwas

arachidonowy

Ochrona śluzówki

żołądka

Hipotensyjnie i

cytoprotekcyjnie

w nerce

Zapalenie i ból

Konstytucyjna

ekspresja w

większości

tkanek

Konstytucyjna ekspresja w

mózgu, nerce, kościach i

żeńskich narządach

płciowych, ale brak w ukł.

pokarmowym.

Indukowana ekspresja w

zapaleniu przez cytokiny i

podczas podziałów

komórkowych przez czynniki

wzrostu i gonadotropiny

(także w nowotworzeniu)

NSAID

COX2 inh.

COX-1

COX-2

background image

2014-03-11

19

NSAID – zastosowania/ działanie

Przeciwgorączkowe

- hamowanie syntezy

PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu

Profilaktyka chorób sercowo-

naczyniowych

- aspiryna w małych dawkach

nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID

i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być

podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc

wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???

Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa

działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby

Profilaktyka udarów mózgu

- aspiryna w

małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka

pierwotna/ wtórna???

RZS

– działanie objawowe, nie zatrzymują

postępu choroby

Działanie przeciwnowotworowe –

50%

mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???

SLE-

podawane przy objawach ze strony układu

kostno-szkieletowego

Choroba Alzheimera (???)

Szczepienia ochronne

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- leki przeciwhistaminowe

- Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

- Antagoniści kinaz białkowych

Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi

Terapia genowa

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania:

Genomowy

(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)

aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio

aktywują nawet 1% ludzkiego genomu






Pozagenomowy

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

background image

2014-03-11

19

NSAID – zastosowania/ działanie

Przeciwgorączkowe

- hamowanie syntezy

PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu

Profilaktyka chorób sercowo-

naczyniowych

- aspiryna w małych dawkach

nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID

i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być

podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc

wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???

Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa

działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby

Profilaktyka udarów mózgu

- aspiryna w

małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka

pierwotna/ wtórna???

RZS

– działanie objawowe, nie zatrzymują

postępu choroby

Działanie przeciwnowotworowe –

50%

mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???

SLE-

podawane przy objawach ze strony układu

kostno-szkieletowego

Choroba Alzheimera (???)

Szczepienia ochronne

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- leki przeciwhistaminowe

- Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

- Antagoniści kinaz białkowych

Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi

Terapia genowa

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania:

Genomowy

(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)

aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio

aktywują nawet 1% ludzkiego genomu






Pozagenomowy

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

background image

2014-03-11

19

NSAID – zastosowania/ działanie

Przeciwgorączkowe

- hamowanie syntezy

PGE2 przez COX-1 i 2 w mózgu

Profilaktyka chorób sercowo-

naczyniowych

- aspiryna w małych dawkach

nieodwracalnie hamuje funkcję płytek (inne NSAID

i COX2inh tylko przejściowo – nie powinny być

podawane z aspiryną, bo wypierają ją z miejsc

wiązania; Profilaktyka wtórna/ pierwotna???

Zwyrodnienie stawów i kręgosłupa

działanie objawowe (p/bólowe, p/zapalne), nie
zatrzymują postępu choroby

Profilaktyka udarów mózgu

- aspiryna w

małych dawkach (<100mg/dziennie). Profilaktyka

pierwotna/ wtórna???

RZS

– działanie objawowe, nie zatrzymują

postępu choroby

Działanie przeciwnowotworowe –

50%

mniejsze ryzyko raka okrężnicy ???

SLE-

podawane przy objawach ze strony układu

kostno-szkieletowego

Choroba Alzheimera (???)

Szczepienia ochronne

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

- leki przeciwhistaminowe

- Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

- Antagoniści kinaz białkowych

Leczenie cytokinami, białkami monoklonalnymi

i fuzyjnymi

Terapia genowa

Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania:

Genomowy

(poprzez receptor cytozolowy (cGCR)

aktywują od 10 do 100 genów; ocenia się, że pośrednio

aktywują nawet 1% ludzkiego genomu






Pozagenomowy

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

background image

2014-03-11

20

Glikokortykosteroidy – mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

genomowy

pozagenomowy

Przeciwzapalnie,

immunomodulująco

Genomowy

przez cGRP

Pozagenomo

wy przez

mGRP

Pozagenomo

wy przez

cGRP

Niespecyficzny

pozagenomowy

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza IκB, lipokortyny,

endopeptydaz akt. apoptozę

Hamowanie

transkrypcji genów

Wiązanie czynników

transkrypcyjnych, np. NF-κB

Kompetycja z czynnikami

transkrypcyjnymi o

koaktywatory np. z AP1 o

NF-AT

1

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza (przez GRE):

IκB – hamowanie aktywacji NF-κB

lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2

endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia

SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w

błonach śluzowych

obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów

receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne

Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i

wiązanie czynników transkrypcyjnych]:

cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,

IL13,TNFα, RANTES

enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,

endotelina, receptor neuropeptydowy NK1

1

background image

2014-03-11

20

Glikokortykosteroidy – mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

genomowy

pozagenomowy

Przeciwzapalnie,

immunomodulująco

Genomowy

przez cGRP

Pozagenomo

wy przez

mGRP

Pozagenomo

wy przez

cGRP

Niespecyficzny

pozagenomowy

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza IκB, lipokortyny,

endopeptydaz akt. apoptozę

Hamowanie

transkrypcji genów

Wiązanie czynników

transkrypcyjnych, np. NF-κB

Kompetycja z czynnikami

transkrypcyjnymi o

koaktywatory np. z AP1 o

NF-AT

1

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza (przez GRE):

IκB – hamowanie aktywacji NF-κB

lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2

endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia

SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w

błonach śluzowych

obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów

receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne

Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i

wiązanie czynników transkrypcyjnych]:

cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,

IL13,TNFα, RANTES

enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,

endotelina, receptor neuropeptydowy NK1

1

background image

2014-03-11

20

Glikokortykosteroidy – mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

genomowy

pozagenomowy

Przeciwzapalnie,

immunomodulująco

Genomowy

przez cGRP

Pozagenomo

wy przez

mGRP

Pozagenomo

wy przez

cGRP

Niespecyficzny

pozagenomowy

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza IκB, lipokortyny,

endopeptydaz akt. apoptozę

Hamowanie

transkrypcji genów

Wiązanie czynników

transkrypcyjnych, np. NF-κB

Kompetycja z czynnikami

transkrypcyjnymi o

koaktywatory np. z AP1 o

NF-AT

1

GC – genomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Synteza (przez GRE):

IκB – hamowanie aktywacji NF-κB

lipokortyny-1 – hamowanie aktywności PLA2

endopeptydaz – aktywacja apoptozy komórek zapalenia

SLPI (secretory leukocyte inhibitory protein) – inhibitor proteaz w

błonach śluzowych

obojętna endopeptydaza – rozkład neuropeptydów

receptor beta-adrenergiczny – odpowiedź na aminy biogenne

Hamowanie [GRE(-), kompetycja z czynnikami NF-AT, AP1 i

wiązanie czynników transkrypcyjnych]:

cytokiny prozapalne – IL1,IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12,

IL13,TNFα, RANTES

enzymy zapalenia - iNOS, COX-2, PLA2,

endotelina, receptor neuropeptydowy NK1

1

background image

2014-03-11

21

GC – pozagenomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Zatrzymanie

metabolizmu kwasu

arachidonowego

Hamowanie aktywności

cPLA2 przez hsp po

dysocjacji z cGCR

i

indukowaną syntezę lipokortyny

2

up/down regulation

(???) – regulacja

odpowiedzi komórki na

sterydy (???)

mGCR reguluje ilość

dostępnego

receptora

3

Hamowanie transportu

przez błony, spadek

potencjału

mitochondriów

Gdy duże dawki,

GC oddziałują

fizycznie z

błonami

biologicznymi

4

GC – wpływ na układ odpornościowy

Monocyty/makrofagi:

-

w krążeniu (

mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)

-

ekspresji MHC II i Fc

-

syntezy cytokin prozapalnych

Limfocyty:

-

w krążeniu (redystrybucja)

-

produkcji IL2

Granulocyty:

uwalniania ze szpiku

Śródbłonek:

-

przepuszczalności naczyń

-

ekspresji cząstek adhezyjnych

-

prostaglandyn

Fibroblasty:

-

produkcji fibronektyny i prostaglandyn

-

proliferacji

Scand J Immunol 2005; 34:14-21

migracji

funkcji

syntezy

Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm

Dawka –

ekwiwalent mg

prednizolonu

Klinika/ nasilenie objawów

1

Genomowe

(saturacja
receptora

cGCR)

2

Poza

genomowe
przez cGCR

3,4

Poza

genomowe

Niska

(≤ 7.5)

Terapia podtrzymująca w

chorobach reumatycznych

+ (< 50%)

?

Średnia

(>7.5– ≤ 30)

Początkowa dawka w

pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych

++ (> 50 - <

100%)

(+)

(+)

Wysoka

(>30- ≤ 100)

Początkowa dawka w podostrych

formach chorób reumatycznych

++(+) (prawie

100%)

+

+

Bardzo wysoka

(> 100 mg)

Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach

chorób reumatycznych

+++ ((prawie)

100%)

+(+?)

++

Puls

(≥ 250 mg)

Szczególnie ciężkie / grożące

życiu zaostrzenia chorób

reumatycznych

+++ (100%)

+(++?)

+++

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

background image

2014-03-11

21

GC – pozagenomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Zatrzymanie

metabolizmu kwasu

arachidonowego

Hamowanie aktywności

cPLA2 przez hsp po

dysocjacji z cGCR

i

indukowaną syntezę lipokortyny

2

up/down regulation

(???) – regulacja

odpowiedzi komórki na

sterydy (???)

mGCR reguluje ilość

dostępnego

receptora

3

Hamowanie transportu

przez błony, spadek

potencjału

mitochondriów

Gdy duże dawki,

GC oddziałują

fizycznie z

błonami

biologicznymi

4

GC – wpływ na układ odpornościowy

Monocyty/makrofagi:

-

w krążeniu (

mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)

-

ekspresji MHC II i Fc

-

syntezy cytokin prozapalnych

Limfocyty:

-

w krążeniu (redystrybucja)

-

produkcji IL2

Granulocyty:

uwalniania ze szpiku

Śródbłonek:

-

przepuszczalności naczyń

-

ekspresji cząstek adhezyjnych

-

prostaglandyn

Fibroblasty:

-

produkcji fibronektyny i prostaglandyn

-

proliferacji

Scand J Immunol 2005; 34:14-21

migracji

funkcji

syntezy

Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm

Dawka –

ekwiwalent mg

prednizolonu

Klinika/ nasilenie objawów

1

Genomowe

(saturacja
receptora

cGCR)

2

Poza

genomowe
przez cGCR

3,4

Poza

genomowe

Niska

(≤ 7.5)

Terapia podtrzymująca w

chorobach reumatycznych

+ (< 50%)

?

Średnia

(>7.5– ≤ 30)

Początkowa dawka w

pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych

++ (> 50 - <

100%)

(+)

(+)

Wysoka

(>30- ≤ 100)

Początkowa dawka w podostrych

formach chorób reumatycznych

++(+) (prawie

100%)

+

+

Bardzo wysoka

(> 100 mg)

Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach

chorób reumatycznych

+++ ((prawie)

100%)

+(+?)

++

Puls

(≥ 250 mg)

Szczególnie ciężkie / grożące

życiu zaostrzenia chorób

reumatycznych

+++ (100%)

+(++?)

+++

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

background image

2014-03-11

21

GC – pozagenomowy mechanizm działania

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

Zatrzymanie

metabolizmu kwasu

arachidonowego

Hamowanie aktywności

cPLA2 przez hsp po

dysocjacji z cGCR

i

indukowaną syntezę lipokortyny

2

up/down regulation

(???) – regulacja

odpowiedzi komórki na

sterydy (???)

mGCR reguluje ilość

dostępnego

receptora

3

Hamowanie transportu

przez błony, spadek

potencjału

mitochondriów

Gdy duże dawki,

GC oddziałują

fizycznie z

błonami

biologicznymi

4

GC – wpływ na układ odpornościowy

Monocyty/makrofagi:

-

w krążeniu (

mielopoezy i wyrzutu ze szpiku)

-

ekspresji MHC II i Fc

-

syntezy cytokin prozapalnych

Limfocyty:

-

w krążeniu (redystrybucja)

-

produkcji IL2

Granulocyty:

uwalniania ze szpiku

Śródbłonek:

-

przepuszczalności naczyń

-

ekspresji cząstek adhezyjnych

-

prostaglandyn

Fibroblasty:

-

produkcji fibronektyny i prostaglandyn

-

proliferacji

Scand J Immunol 2005; 34:14-21

migracji

funkcji

syntezy

Glikokortykosteroidy – dawkowanie/mechanizm

Dawka –

ekwiwalent mg

prednizolonu

Klinika/ nasilenie objawów

1

Genomowe

(saturacja
receptora

cGCR)

2

Poza

genomowe
przez cGCR

3,4

Poza

genomowe

Niska

(≤ 7.5)

Terapia podtrzymująca w

chorobach reumatycznych

+ (< 50%)

?

Średnia

(>7.5– ≤ 30)

Początkowa dawka w

pierwotnych przewlekłych
chorobach reumatycznych

++ (> 50 - <

100%)

(+)

(+)

Wysoka

(>30- ≤ 100)

Początkowa dawka w podostrych

formach chorób reumatycznych

++(+) (prawie

100%)

+

+

Bardzo wysoka

(> 100 mg)

Początkowa dawka w ostrej fazie
lub grożącym życiu zaostrzeniach

chorób reumatycznych

+++ ((prawie)

100%)

+(+?)

++

Puls

(≥ 250 mg)

Szczególnie ciężkie / grożące

życiu zaostrzenia chorób

reumatycznych

+++ (100%)

+(++?)

+++

Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 3408-3417

background image

2014-03-11

22

GC – efekty uboczne

Osteoporoza (RANKL/OPG) i

osteonekroza (wysokie dawki)

Miopatia

Efekty związane z ukł. krążenia:

- nadciśnienie (20%)

- nasilone zmiany miażdżycowe

Atrofia skóry, trądzik sterydowy,

hirsutyzm, rozstępy, skaza

naczyniowa

Wrzody, krwawienia z GI

Infekcje

Nietolerancja glukozy, cukrzyca

sterydowa

Zaburzenia HPA

Początkowa euforia, potem

depresja, bezsenność

Zaćma

https://courses.stu.qmul.ac.uk

Jatrogenny zespół Cushinga

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

-Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

-Leczenie cytokinami, białkami

monoklonalnymi i fuzyjnymi

Terapia genowa

IVIG – właściwości preparatu

Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał

>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery

Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

background image

2014-03-11

22

GC – efekty uboczne

Osteoporoza (RANKL/OPG) i

osteonekroza (wysokie dawki)

Miopatia

Efekty związane z ukł. krążenia:

- nadciśnienie (20%)

- nasilone zmiany miażdżycowe

Atrofia skóry, trądzik sterydowy,

hirsutyzm, rozstępy, skaza

naczyniowa

Wrzody, krwawienia z GI

Infekcje

Nietolerancja glukozy, cukrzyca

sterydowa

Zaburzenia HPA

Początkowa euforia, potem

depresja, bezsenność

Zaćma

https://courses.stu.qmul.ac.uk

Jatrogenny zespół Cushinga

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

-Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

-Leczenie cytokinami, białkami

monoklonalnymi i fuzyjnymi

Terapia genowa

IVIG – właściwości preparatu

Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał

>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery

Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

background image

2014-03-11

22

GC – efekty uboczne

Osteoporoza (RANKL/OPG) i

osteonekroza (wysokie dawki)

Miopatia

Efekty związane z ukł. krążenia:

- nadciśnienie (20%)

- nasilone zmiany miażdżycowe

Atrofia skóry, trądzik sterydowy,

hirsutyzm, rozstępy, skaza

naczyniowa

Wrzody, krwawienia z GI

Infekcje

Nietolerancja glukozy, cukrzyca

sterydowa

Zaburzenia HPA

Początkowa euforia, potem

depresja, bezsenność

Zaćma

https://courses.stu.qmul.ac.uk

Jatrogenny zespół Cushinga

Immunomodulacja

- IVIG

- NSAID

-Immunoterapia w alergii

Immunosupresja

- Glikokortykosteroidy

- inne klasyczne leki immunosupresyjne

-Leczenie cytokinami, białkami

monoklonalnymi i fuzyjnymi

Terapia genowa

IVIG – właściwości preparatu

Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał

>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery

Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

background image

2014-03-11

23

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach

Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu

W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg

Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)

W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie

U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica

małopłytkowa

Makrofagi
(śledziona)


Fc

γRIIb

Fc

γR

I

Fc

γR

II

a

Fc

γR

II

I

Płytki opłaszczone

przeciwciałami usuwane

są przez wiązanie

fragmentów Fc

przeciwciał (głównie

makrofagi śledzionowe).

Istnieje w tym zakresie

regulacja: FcγIIB (CD32)

zmniejsza tę aktywność,

a inne zwiększają.

Przeciwciała

terapeutyczne (IVIG,

antyD) zwiększają

ekspresję CD32, a

zmniejszają innych

receptorów Fc hamując

fagocytozę

IVIG

Fc

-Blokada FcR

- Aktywacja CD32

- Saturacja FcRn, co

zwiększa katabolizm

autoIgG

-Blokada wiązania C3b i

C4B z bł. komórkowymi

- Hamowanie MAC

- Neutralizacja C3a i C5a

Dopełniacz

DC

-Hamowanie dojrzewania

- Hamowanie syntezy

cytokin

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Apoptoza

- przeciwciała anty-Fas

hamują apoptozę

Efekt przeciwzapalny

-Hamowanie zależnego od

CD62L toczenia

leukocytów i taksji do

zapalenia

- Hamowanie syntezy

cytokin prozapalnych

Limfocyty B

-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie

sieci antyidiotypowej

- Rozpuszczanie kompleksów

immunologicznych

Limfocyty T

-Neutralizacja superantygenów

- Hamowanie produkcji cytokin

Th1 i 2

background image

2014-03-11

23

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach

Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu

W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg

Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)

W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie

U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica

małopłytkowa

Makrofagi
(śledziona)


Fc

γRIIb

Fc

γR

I

Fc

γR

II

a

Fc

γR

II

I

Płytki opłaszczone

przeciwciałami usuwane

są przez wiązanie

fragmentów Fc

przeciwciał (głównie

makrofagi śledzionowe).

Istnieje w tym zakresie

regulacja: FcγIIB (CD32)

zmniejsza tę aktywność,

a inne zwiększają.

Przeciwciała

terapeutyczne (IVIG,

antyD) zwiększają

ekspresję CD32, a

zmniejszają innych

receptorów Fc hamując

fagocytozę

IVIG

Fc

-Blokada FcR

- Aktywacja CD32

- Saturacja FcRn, co

zwiększa katabolizm

autoIgG

-Blokada wiązania C3b i

C4B z bł. komórkowymi

- Hamowanie MAC

- Neutralizacja C3a i C5a

Dopełniacz

DC

-Hamowanie dojrzewania

- Hamowanie syntezy

cytokin

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Apoptoza

- przeciwciała anty-Fas

hamują apoptozę

Efekt przeciwzapalny

-Hamowanie zależnego od

CD62L toczenia

leukocytów i taksji do

zapalenia

- Hamowanie syntezy

cytokin prozapalnych

Limfocyty B

-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie

sieci antyidiotypowej

- Rozpuszczanie kompleksów

immunologicznych

Limfocyty T

-Neutralizacja superantygenów

- Hamowanie produkcji cytokin

Th1 i 2

background image

2014-03-11

23

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach

Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu

W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg

Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)

W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie

U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG w cytopeniach – głównie autoimm. plamica

małopłytkowa

Makrofagi
(śledziona)


Fc

γRIIb

Fc

γR

I

Fc

γR

II

a

Fc

γR

II

I

Płytki opłaszczone

przeciwciałami usuwane

są przez wiązanie

fragmentów Fc

przeciwciał (głównie

makrofagi śledzionowe).

Istnieje w tym zakresie

regulacja: FcγIIB (CD32)

zmniejsza tę aktywność,

a inne zwiększają.

Przeciwciała

terapeutyczne (IVIG,

antyD) zwiększają

ekspresję CD32, a

zmniejszają innych

receptorów Fc hamując

fagocytozę

IVIG

Fc

-Blokada FcR

- Aktywacja CD32

- Saturacja FcRn, co

zwiększa katabolizm

autoIgG

-Blokada wiązania C3b i

C4B z bł. komórkowymi

- Hamowanie MAC

- Neutralizacja C3a i C5a

Dopełniacz

DC

-Hamowanie dojrzewania

- Hamowanie syntezy

cytokin

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Apoptoza

- przeciwciała anty-Fas

hamują apoptozę

Efekt przeciwzapalny

-Hamowanie zależnego od

CD62L toczenia

leukocytów i taksji do

zapalenia

- Hamowanie syntezy

cytokin prozapalnych

Limfocyty B

-Neutralizacja autoIg i uzupełnianie

sieci antyidiotypowej

- Rozpuszczanie kompleksów

immunologicznych

Limfocyty T

-Neutralizacja superantygenów

- Hamowanie produkcji cytokin

Th1 i 2

background image

2014-03-11

24

IVIG – rekomendacje FDA

Pierwotne niedobory odporności (substytucja)

Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)

Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)

CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)

Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)

Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)

http://www.fda.gov

background image

2014-03-11

24

IVIG – rekomendacje FDA

Pierwotne niedobory odporności (substytucja)

Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)

Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)

CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)

Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)

Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)

http://www.fda.gov

background image

2014-03-11

24

IVIG – rekomendacje FDA

Pierwotne niedobory odporności (substytucja)

Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)

Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)

CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)

Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)

Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)

http://www.fda.gov


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
77
76 77
77 Nw 01 Wiertarka kolumnowa dok
77 Nw 01 Budujemy skiboby
77 id 45963 Nieznany (2)
76, 77
75 77
77 Impregnować czy nie impregnować
77
IV CR 216 77 id 220956 Nieznany
77 79
77 Uzasadnic cos 3 id 45973 Nieznany (2)
infos 77
76 77
77 Nw 06 Plywadelko
77 Pomiar ogniskowych soczewek cienkich
77% doroslych Polakow posiada k Nieznany (2)
02 zabawy z wizytowkami 109 77 Nieznany
77 Nw 04 Frezarka do kol zebatych

więcej podobnych podstron