CZYNNIKI CHEMICZNE I
FIZYCZNE
WPŁYWAJĄCE NA
TOKSYCZNOŚĆ SUBSTANCJI
Co to jest toksyczność?
Toksyczność jest to zdolność substancji
chemicznej do wywoływania uszkodzeń w
organizmie, które prowadzą do zaburzeń w
jego funkcjonowaniu, objawiających się w
postaci zatrucia.
Czynniki wpływające na toksyczność można
ująć w dwie grupy:
• właściwości fizykochemiczne substancji toksycznej
(nazywane często czynnikami zewnątrzustrojowymi). Są
związane z rozpuszczalnością związku, zdolnością do
dysocjacji, jonizacji oraz budową chemiczną, warunkującą
aktywność biologiczną, a tym samym toksyczność.
• czynniki biologiczne uzależnione od czynników ustrojowych
(czynniki wewnątrzustrojowe), takie jak: płeć, wiek, czynniki
genetyczne (stany chorobowe, nabyte lub wrodzone) oraz
wpływ środowiska.
Działanie toksyczne substancji chemicznej zależy do jej
dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie.
DAWKA – jest to ilość substancji chemicznej podana, pobrana
lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkując
brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych
odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.
Podawana ona jest w jednostkach wagowych na masę lub
powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na dobę.
Do oceny wchłoniętej dawki istnieje pięć
podstawowych pojęć:
1)
Stężenie w punkcie narażenia,
2)
Intensywność kontaktu (ekspozycji),
3)
Częstotliwość trwania narażenia,
4)
Masa ciała,
5)
Uśredniony czas narażenia.
ROZPUSZCZALNOŚĆ
O aktywności biologicznej substancji chemicznych w
bardzo dużym stopniu decyduje ich rozpuszczalność w
wodzie i lipidach. Wiąże się to z charakterem budowy
anatomicznej ludzi i zwierząt, gdzie dominuje
środowisko wodne, a błony komórkowe mają strukturę
białkowo-lipidową.
Rozpuszczalność ma wpływ na:
- wchłanianie,
- metabolizm,
- kumulację i wydalanie z organizmu.
Parametrem charakteryzującym rozpuszczalność
związków w różnych fazach jest tzw. WSPÓŁCZYNNIK
PODZIAŁU.
WSPÓŁCZYNNIK PODZIAŁU – jest to iloraz stężeń
substancji chemicznej w dwu nie mieszających się fazach
w chwili ustalania się równowagi stężeń w obu badanych
fazach.
Ze względu na procesy zachodzące w żywym ustroju
najczęściej wyznacza się współczynniki podziału:
-
olej (oktanol) : powietrze,
-
woda : powietrze,
-
olej (oktanol) : woda.
Wartości współczynnika podziału olej : woda mieszczą się w
szerokich granicach – od ułamka przez jednostki do wielkości kilkuset
czy kilku tysięcy, wskazują na lipofilny charakter substancji i jej łatwe
przechodzenie przez bariery lipidowo-białkowe (wchłanianie przez
skórę) oraz dużą zdolność gromadzenia się w tkance tłuszczowej.
Wysoki współczynnik podziału woda :powietrze może oznaczać, że
związek występujący w powietrzu w postaci gazu bezie dobrze się
wchłaniać drogą inhalacyjną.
WSPÓŁCZYNNIK PODZIAŁU CZĘSTO OKREŚLA SIŁE
DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO ZWIĄZKU, CZASEM WBREW JEGO
REAKTYWNOŚCI I BUDOWIE CHEMICZNEJ (ma to miejsce w
przypadku większości środków odurzających).
W biologii i toksykologii, podobnie jak w chemii, w
pełni
obowiązuje zasada reaktywności sformułowana przez
starożytnych alchemików - corpora non agunt nihil nisi
fluida, substancje nie reagują, jeżeli nie są rozpuszczone
.
Wiele groźnych trucizn charakteryzuje się bardzo dobrą
lub dobrą rozpuszczalnością.
TYLKO ZWIĄZKITOKSYCZNE ROZPUSZCZALNE W WODZIE I
LIPIDACH STANOWIĄ ZAGROŻENIE DLA ORGANIZMU
LUDZKIEGO I ZWIERZĘCEGO.
Wiadomo np., niektóre związki metali różnią się znacznie
miedzy sobą stopniem rozpuszczalności w wodzie. Chlorek baru i
węglan baru są dobrze rozpuszczalnymi w wodzie solami baru,
dlatego ich toksyczność jest bardzo duża. Natomiast siarczan baru
jako związek praktycznie nierozpuszczalny jest powszechnie
stosowany jako środek cieniujący w rtg przewodu pokarmowego.
Sublimat (HgCl2) i inne sole Hg (II) dobrze rozpuszczalne w wodzie
są znacznie silniejszymi truciznami od kalomelu (Hg2Cl2) i podobnych
związków typu Hg2X2 słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jest wiele
tego rodzaju przykładów wskazujących na duże znaczenie
rozpuszczalności związków chemicznych.
W zatruciach drogą pokarmową rozpuszczalność trucizn zależy
również od: pH soku żołądkowego, obecności enzymów trawiennych i
treści pokarmowej.
Czynnikami zmieniającymi także proces rozpuszczania substancji
toksycznych w przewodzie pokarmowym mogą być również składniki
pokarmu działające pobudzająco na wydzielanie soków trawiennych,
jak np.: kawa, herbata, ostre przyprawy, alkohol. Rozpuszczalność
może wzrastać również pod wypływem pokarmu bogatego w składniki
tłuszczowe. Są również składniki pokarmu zmniejszające
rozpuszczalność.
STAN
ROZDROBNIENIA
Stan rozdrobnienia ma znaczący
wpływa na wchłanialność trucizn
drogą oddechową i pokarmową.
Cząstki pyłu większe od 5μm w
czasie oddychania osadzają się
głównie w jamie nosowo
gardłowej i krtani, skąd mogą być
w krótkim czasie usunięte.
Cząstki pyłu mniejsze od 5μm
osadzają się głównie w
tchawicach i oskrzelach, dlatego
wydalanie ich jest ograniczone, a
tym samy wzrasta ich
szkodliwość.
Wielkość cząstek
pyłu (μ)
Powierzchnia
cząstek m²/kg
100
1
0,1
0,01
0,001
50
5000
50 000
500 000
5 000 000
WPŁYW WIĄZANIA NIENASYCONEGO
Obecność w cząsteczce związku alifatycznego
wiązania nienasyconego wpływa na zwiększenie
reaktywności chemicznej związku, zwiększenie
hydrofilności ale przede wszystkim wpływa na
zwiększenie jego toksyczności w organizmie
człowieka i ssaków.
Nienasycone związki cykliczne wykazują większą
toksyczność niż nasycone.
Przykładem jest benzen i cykloheksan. Wiązanie
nienasycone ułatwia wchłanianie związku przez
płuca oraz powoduje jego działanie narkotyczne,
jak to ma miejsce w zatruciu acetylenem czy
benzenem.
DŁUGOŚĆ ŁAŃCUCHA I JEGO
ROZGAŁĘZIENIE
W 1869r. Richardson przedstawił wyniki badań alkoholi
szeregu alifatycznego. Wykazały, że działanie narkotyczne
tych związków wzrasta wraz ze wzrostem ich masy
cząsteczkowej.
Związki alifatyczne po zwiększeniu liczby węgli w
łańcuchu oraz rozbudowie jego rozgałęzień stają się dla
organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne
Wzrost działania narkotycznego we wspomnianych związkach
jest związany z rozpuszczalnością związków. Po osiągnięciu
optymalnej rozpuszczalności (najczęściej ok. 10 atomów węgla
w cząsteczce) następuje zmniejszenie działania narkotycznego.
W szeregu homologicznym aldehydów alifatycznych stwierdzono
wzrost działania drażniącego wraz ze wzrostem ilości węgla w
cząsteczce. Wyjątek stanowi aldehyd mrówkowy, który ma
najsilniejsze działanie drażniące. Tłumaczy się to zjawisko
wysoką aktywnością chemiczną tego związku i dobrą
rozpuszczalnością w wodzie.
Na podstawie licznych obserwacji stwierdzono, że działanie
narkotyczne wzrasta po przeprowadzeniu związku o budowie
łańcuchowej w postać cykliczną. Przykładem jest np. propan po
przejściu w cyklopropan.
Podobne zjawisko wzrostu działania narkotycznego występuje występuje w
związkach nienasyconych o podwójnych lub potrójnych wiązaniach.
Dotyczy to związków alifatycznych i aromatycznych.
Zwiększenie grup metylenowych w łańcuchu (-CH
2
-)
stwarza możliwości powstawania dalszych wiązań van der
Waalsa, zwiększając zdolność adsorpcyjną i wiązanie
związku przez receptory.
Niezależnie od tego wydłużenie łańcucha w grupie
aminokwasów powoduje zwiększenie ich rozpuszczalności,
a zatem większą dostępność biologiczną.
Jako przykład może służyć kwas
a
-aminomasłowy, który
jest lepiej rozpuszczalny od kwasu
a
-aminopropionowego.
Zwiększenie rozpuszczalności wyższych alkoholi, związane z
rozgałęzieniem ich łańcucha, tłumaczy w pewnym stopniu ich
aktywność biologiczną. I-rzędowy pentanol jest 2-krotnie słabiej
rozpuszczalny od II-rzędowego, a III-rzędowy, o rozgałęzionym
łańcuchu, ma 5-krotnie większą rozpuszczalność w wodzie,
przewyższającą nawet n-butanol.
I
IZOMERIA STRUKTURALNA (położeniowa)
wpływa na toksyczność związku.
Stwierdzono np. w pochodnych benzenu, że podstawniki w
pozycji orto wykazują najmniejszą toksyczność. Najsilniejsze
zaś toksyczne właściwości wykazują związki chemiczne,
których podstawniki znajdują się w pozycji para. Pozycja meta
ma również stosunkowo mały wpływ na pogłębienie
właściwości toksycznych.
Stwierdzono, że siła działania narkotycznego jest
większa od pochodnych benzenu mających jeden łańcuch
boczny od podobnego związku, w którym ten łańcuch
został podzielony na dwa krótsze.
IZOMERIA OPTYCZNA
Odgrywa dużą rolę w określeniu działania
farmakologicznego lub toksycznego. Istnieje wiele
przykładów opisujących występowanie izomerii wśród
leków i trucizn oraz uzależnienie ich aktywności lub zmiany
działania od poszczególnych form izometrycznych.
Istnieje zasada, że lewoskrętne izomery trucizn są dla
organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne, wskutek
dużej aktywności biologicznej, związanej z
rozpuszczalnością, dużej prężności par, a także ich
biotransformacji. Jest to powszechnie znana i
wykorzystywana prawidłowość w syntezie leków.
Organizm ludzki jest zbudowany z lewoskrętnych
aminokwasów, białek i dlatego izomeria lewoskrętna
leków i trucizn zwiększa ich udział w przemianach.
Odwrotnie przedstawia się sytuacja w świecie bakterii,
u których występują D-aminokwasy i białka.
Przykładem roli izomerii optycznej w odniesieniu do
aktywności biologicznej jest amfetamina, racemiczna forma
b
-fenyloizopropyloaminy, której działanie na organizm
ssaków i człowieka polega przede wszystkim na
pobudzeniu ośrodkowego układu nerwowego oraz
receptorów współczulnego. Izomer prawoskrętny
amfetaminy (D-izomer) 3 – 4 krotnie silniej oddziałuje na
ośrodkowy układ nerwowy niż jej L-izomer, który wykazuje
silniejsze działanie na serce.
Inne przykłady wpływu izomerii optycznej na toksyczność:
L-nikotyna 40 x > D-nikotyna
L-hioscyjamina 18 x > D-hioscyjamina
L-adrenalina 15 x > D-adrenalina
Enancjomer lewoskrętny karwonu o zapachu mięty i prawoskrętny
o zapachu kminku
(+) karwon (-) karwon
(w nasieniu kminku) (w olejku miętowym)
Ciekawym przykładem wpływu stereoizomerii na aktywność biologiczna
jest jest kawas butenodiowy. Izomer trans to kwas fumarowy, natomiast
izomer cis to kwas maleinowy.
Kwas fumarowy < kwas maleinowy
(kwas trans-butenodiowy) (kwas cis-butenodiowy)
Izomery te różnią się właściwościami fizykochemicznymi, poza tym ich
działanie biologiczne jest różne. Kwas fumarowy jest stosowany w przemyśle
spożywczym. Kwas maleinowy w badaniach doświadczalnych wykazały
działanie toksyczne polegające na uszkodzeniu nerek, wzroście śmiertelności
zwierząt doświadczalnych, zahamowaniu wzrostu.
Odnośnie związków nieorganicznych do powszechnie akceptowalnych
spostrzeżeń należy np. stwierdzenie, że toksyczność fluorowców maleje
wraz ze wzrostem masy atomowej.
Fluor > Chlor > Jod > Brom
Natomiast toksyczność berylowców wzrasta ze wzrostem masy atomowej.
Bar > Stront > Wapń
Toksyczność pierwiastków może zależeć też od stopnia utlenienia, np.
związki As (III) są bardziej toksyczne od związków As (V).
Odmiana alotropowa też ma wpływ na toksyczność, np. fosfor biały jest
bardziej toksyczny, natomiast fosfor czerwony ze względu na małą
toksyczność jest powszechnie używany w produkcji.
PODSTAWNIKI
Podstawniki w związkach, z punktu widzenia toksykologii,
można ująć w dwie zasadnicze grupy:
1)
Podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności
związku,
2)
Podstawniki wpływające na zwiększenie toksyczności
związku.
W podziale tym nie ma jednak pełnej jednoznaczności.
Podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności
mogą często zwiększać toksyczność innych związków, jak
ma to miejsce np. w przypadku grupy hydroksylowej (-OH).
Wprowadzenie do związków chemicznych grupy karboksylowej
(-COOH), sulfonowej (-SO
3
H)
,
tiolowej (merkaptanowej) (-SH),
metoksylowej (-OCH
3
), acetylenowej (-COCH
3
) zmniejsza
toksyczność, a nawet w niektórych przypadkach całkowicie likwiduje
szkodliwe działanie pierwotnej substancji.
Takie działanie wspomnianych rodników jest spowodowane m.in.
zwiększeniem rozpuszczalności związków, co przyczynia się do
szybszego ich wydalania, a także ułatwia metabolizm.
Typowym przykładem tego zjawiska jest wprowadzenie do benzenu
grupy karboksylowej
.
C
6
H
6
-COOH < C
6
H
6
kwas benzoesowy benzen
Wpływ grupy hydroksylowej (-OH), może mieć bardzo
różny przebieg. W związkach alifatycznych wprowadzenie
grupy hydroksylowej osłabia działanie narkotyczne. Kolejne
rodniki hydroksylowe prowadzą do całkowitego zniesienia
tego efektu.
Wprowadzenie do związków alifatycznych 5-6 grup
hydroksylowych, np. w cukrach, znosi całkowice szkodliwe
działanie.
Odmienne skutki po wprowadzeniu grupy hydroksylowej
obserwuje się w związkach aromatycznych. Obecność grupy
hydroksylowej znacznie podnosi toksyczność związku. Benzen
mający właściwości narkotyczne po wprowadzeniu grupy –OH,
już jak fenol, ma oprócz właściwości neurotoksycznych silne
działanie drażniące; działa na żywy organizm, powodując
denaturację białek komórkowych.
Wprowadzenie drugiej grupy hydroksylowej orto
(pirokatechina) lub para (hydrochinon) wywołuje działanie
methemoglobionotwórcze, czego nie obserwuje się, gdy
grupa hydroksylowa znajduje się w położeniu meta
(rezorcyna).
Stwierdzono zmienny wzrost szkodliwego działania związków
chemicznych po wprowadzeniu następujących grup: nitrowej
(-NO
2
), nitrozowej (-NO), aminowej (-NH
2
), cyjanowej (nitrylowej)
(-CN), a także niektórych pierwiastków takich, jak fluoru, chloru,
jodu, bromu, arsenu.
Do podstawników szczególnie groźnych dla zdrowia zalicza się
grupy nitrowe i nitrozowe, występujące zarówno w związkach
łańcuchowych, jak i aromatycznych.
Grupa nitrowa działa w związkach silnie toksycznie niezależnie od
tego, czy jest związana bezpośrednio z węglem czy jako reszta
estrowa przez tlen. Ich głównym działaniem po przemianach
metabolicznych w organizmie jest wywoływanie methemoglobiny
.
Wprowadzenie następnych grup nitrowych i nitrozowych do związków
alifatycznych nie zwiększa znacząco ich toksyczności.
W związkach aromatycznych położenie grup nitrowych zmienia
Toksyczność związku, szczególnie położenie para wpływa na
zwiększenie toksyczności.
Grupa aminowa zwiększa toksyczność związków
alifatycznych i aromatycznych, wywołując m.in. Również
methemoglobinemię. Diaminy wykazują silniejsze działanie
methemoglobinotwórcze, podobnie jak aminy I-rzędowe są
aktywniejsze biologicznie od II- i III-rzędowych.
Rodnik nitrylowy zwiększa bardzo silnie toksyczność
związku, szczególnie wówczas, gdy łatwo ulega uwolnieniu z
cząsteczki w procesie metabolicznym. Przykładem takiego
działania są m. in. kapronitryle oraz amigdalina, który to
związek w wyniku procesu enzymatycznego rozkłada się do
aldehydu benzoesowego i cyjanowodoru. Związki chemiczne,
w których rodnik nitrylowy jest silnie związany z cząsteczką ,
są małotoksyczne, np. kwas cyjanooctowy.
Specyficzny jest wpływ fluorowców na toksyczność związku.
Szczególnie dotyczy to chloru. W związkach alifatycznych obecność
atomu chloru zwiększa działanie narkotyczne, szczególnie wyraźnie
zaznaczone jest to w chloroformie (CHCl
3
), używanym dawniej do
narkozy.
Bardzo silnie może wzrastać toksyczność związku alifatycznego po
wprowadzeniu atomów chloru do rodnika, np. kwas trichlorooctowy
jest silna trucizna protoplazmatyczną.
CH
3
COOH < CCl
3
COOH
Kwas octowy kwas trichlorooctowy
W związkach aromatycznych obecność chloru zwiększa
rozpuszczalność w wodzie, w związku z tym występuje działanie
drażniące. Wprowadzony drugi atom chloru nie zmienia w sposób
istotny ich właściwości.
Toksyczność heksanu gwałtownie wzrasta po wprowadzeniu do cząsteczki
kliku atomów chloru, szczególnie jest to widoczne w
g-
h
eksachlorocykloheksanie, znanym pestycydzie pod nazwą lindan.
Pozostałe fluorowce, tj. fluor, jod i brom, w zasadzie swoją obecnością
zwiększają toksyczność związków. Są jednak liczne połączenia, w których
pierwiastki te są trwale związane, stąd brak wzrostu toksyczności po
wprowadzeniu ich do cząsteczki. Dotyczy to np. freonów.
TEMPERATURA WRZENIA I PAROWANIA
Są to cechy fizyczne substancji chemicznych występujących w
postaci cieczy, związane ze zdolnością przechodzenia w stan pary, a
zatem możliwością nasycania środowiska. Pary te są następnie
wdychiwane prze płuca lub wchłaniane przez skórę. Niska temperatura
wrzenia, a zatem duża prężność par, jest istotnym czynnikiem
fizykochemicznym przyspieszającym zatrucia, zwłaszcza przemysłowe.
Niezależnie od budowy chemicznej związku, określającej jego
toksyczność, działanie toksyczne w wielu przypadkach jest
uwarunkowane właśnie niższą temperaturą wrzenia. Jest to bardzo
dobrze uwidocznione na przykładzie homologów benzenu.
Benzen uchodzi za najbardziej szkodliwą truciznę przemysłową,
mimo stosunkowo zbliżonych wartości dawki śmiertelnej (LD) tego
związku do dawek śmiertelnych homologów. Wiąże się to z jego niską
temperaturą wrzenia (80˚C), dużą prężnością pary, w temp. 20˚C
13,3 kPa (100 mmHg), a zatem dużą lotnością, 2-krotnie większą niż
toluenu i blisko 4-5 krotnie większą od ksylenu i etylobenzenu.
WIELKOŚĆ CZĄSTEK
Stan rozdrobnienia, czyli dyspersja substancji, ma olbrzymie
znaczenie przy wchłanianiu prze płuca. Odnosi się to zwłaszcza do
aerozoli (mgieł, dymów) oraz pyłów. Pary i gazy maja cząstki poniżej
1
m
m i dlatego prawie zawsze są wchłaniane w oskrzelach płucnych.
Substancje zawarte w aerozolach wywierają tym silniejsze działanie
toksyczne, im większa jest liczba zawartych w niej cząstek o średnicy
od 1
m
m.
Istnieje zatem ścisła zależność między wielkością
cząsteczki trucizny a jej działaniem toksycznym, co wiąże
się z ich bezpośrednim wchłanianiem do krwi w oskrzelach
płucnych
.
Zjawisko to nabiera dużego znaczenia w czasie narażenia na
działanie tlenków metali ciężkich, które maja zróżnicowany stopień
rozdrobnienia. Tlenek cynku, którego dyspersja w aerozolu wynosi 0,1
0,3
m
m, powoduje ostre objawy zatrucia u odlewników, zwane gorączką
odlewników. Tlenek cynku przenika do oskrzelików płucnych, tworząc
połączenia z białkami błony śluzowej o charakterze antygenowym.