P

rzeci´ta skóra zagoi si´ w ciàgu kil-
ku dni. Z∏amana noga zazwyczaj
si´ zroÊnie, je˝eli zostanie prawi-

d∏owo nastawiona. Prawie wszystkie
tkanki ludzkie zachowujà przez ca∏e na-
sze ˝ycie zdolnoÊç do samonaprawy. W
znacznej cz´Êci zawdzi´czamy to wszech-
stronnoÊci komórek macierzystych, któ-
re w nieograniczonym niemal czasie po-
dzia∏em i generowaniem nie tylko w∏as-
nych wiernych kopii, lecz równie˝ wielu
ró˝nych rodzajów komórek przypomi-
najà komórki rozwijajàcego si´ zarodka.
Doskona∏ym przyk∏adem jest odmia-
na komórek macierzystych wyst´pujàca
w szpiku kostnym. Mogà one daç poczà-
tek wszystkim komórkom krwi: krwin-
kom czerwonym, p∏ytkom i ca∏ej gamie
krwinek bia∏ych. Inne rodzaje komórek
macierzystych produkujà ró˝ne sk∏adowe
skóry, wàtroby lub Êluzówki jelit.

Mózg doros∏ego cz∏owiek mo˝e czasa-

mi ca∏kiem dobrze skompensowaç do-
znane uszkodzenia, tworzàc nowe po∏à-
czenia pomi´dzy zachowanymi komór-
kami nerwowymi (neuronami). Nie po-
trafi jednak dokonaç samonaprawy, po-
niewa˝ brakuje mu komórek macierzy-
stych umo˝liwiajàcych regeneracj´ neuro-
nów. Tak przynajmniej uwa˝a∏a do nie-
dawna wi´kszoÊç neurobiologów.

W listopadzie ub. r. Peter S. Eriksson

z Sahlgrenska Universitetssjukhuset
w Göteborgu (Szwecja) i Gage (wspó∏au-
tor tego artyku∏u) z Salk Institute for Bio-
logical Studies w La Jolla w Kalifornii
(USA) wraz z kilkoma wspó∏pracowni-

kami opublikowali zaskakujàcà informa-
cj´, ˝e mózg doros∏ego cz∏owieka regu-
larnie produkuje nowe neurony, przy-
najmniej w jednej ze swoich struktur –
w hipokampie, czyli obszarze istotnym
dla procesów pami´ci i uczenia si´. (Hi-
pokamp nie jest miejscem przechowy-
wania Êladów pami´ciowych, ale poma-
ga w ich odk∏adaniu po otrzymaniu sy-
gna∏ów z innych obszarów mózgu. Oso-
by, które dozna∏y uszkodzenia tej struk-
tury, majà k∏opoty z przyswajaniem wie-
dzy, ale umiejà przywo∏ywaç informacje
nabyte w okresie wczeÊniejszym.)

Bezwzgl´dna liczba nowo powstajà-

cych komórek jest stosunkowo ma∏a
w porównaniu z ca∏kowità liczbà neuro-
nów w mózgu. Niemniej listopadowe
odkrycie w zestawieniu z wynikami naj-
nowszych eksperymentów na zwierz´-
tach otwiera przed medycynà kilka bar-
dzo obiecujàcych perspektyw. Z rezul-
tatów aktualnie prowadzonych badaƒ
wynika, ˝e komórki macierzyste produ-
kujà neurony w jeszcze jednej okolicy
mózgu, a znajdujà si´ równie˝, chocia˝

uÊpione, w kilku innych obszarach. A
zatem okazuje si´, ˝e doros∏y mózg, któ-
ry tak s∏abo radzi sobie z samonapra-
wà, w istocie skrywa znaczny potencja∏
regeneracyjny. Je˝eli badacze zdo∏ajà si´
nauczyç, jak pobudzaç istniejàce komór-
ki macierzyste do produkowania zna-
czàcej liczby funkcjonalnych neuronów
w wybranym obszarze mózgu, umo˝-
liwi im to zapewne ∏agodzenie wszel-
kich zaburzeƒ zwiàzanych z uszkodze-
niami i Êmiercià komórek nerwowych
– w tym choroby Alzheimera, Parkin-
sona oraz upoÊledzeƒ towarzyszàcych
udarom i urazom mózgu.

Wskazówki i... wàtpliwoÊci

Odkrycie, ˝e mózg doros∏ego cz∏o-

wieka mo˝e produkowaç nowe neuro-
ny, by∏o zaskakujàce, chocia˝ na za-
chodzenie tego procesu od wielu lat
wskazywa∏y badania mózgów innych
doros∏ych ssaków. Na przyk∏ad ju˝
w 1965 roku Joseph Altman i Gopal D.
Das z Massachusetts Institute of Techno-

24 Â

WIAT

N

AUKI

Lipiec 1999

Nowe komórki nerwowe

w dojrza∏ym mózgu

Wbrew powszechnemu przekonaniu mózg doros∏ego cz∏owieka wytwarza

nowe komórki nerwowe. Czy ta nowo odkryta zdolnoÊç przyczyni si´

do opracowania lepszych metod leczenia schorzeƒ neurologicznych?

Gerd Kempermann i Fred H. Gage

MÓZG GRYZONIA

HIPOKAMP

HIPOKAMP

OBSZAR CA3

PRZYK¸ADOWY

NEURON

PIRAMIDOWY

AKSON

WN¢KA

WARSTWA

KOMÓREK ZIARNISTYCH

ZAKR¢TU Z¢BATEGO

PRZYK¸ADOWA

KOMÓRKA ZIARNISTA

MÓZG CZ¸OWIEKA

zaznaczony fragment

Â

WIAT

N

AUKI

Lipiec 1999 25

TOMO NARASHIMA

KOMÓRKA MACIERZYSTA

NOWY NEURON

MIGRUJÑCA KOMÓRKA

NARODZINY KOMÓREK NERWOWYCH, czyli
neuronów, w mózgu doros∏ego cz∏owieka udoku-
mentowano w hipokampie, obszarze istotnym
w procesach pami´ciowych. Etapy tego zjawiska,
zachodzàcego w zakr´cie z´batym hipokampu

(dia-

gram na sàsiedniej stronie), ustalono pierwotnie
u gryzoni. Najpierw nie wyspecjalizowane komór-
ki macierzyste dzielà si´

(1) na pograniczu war-

stwy komórek ziarnistych (zawierajàcej globular-
ne cia∏a komórkowe neuronów ziarnistych) i wn´ki
(obszaru sàsiadujàcego, zawierajàcego aksony,
czyli przewodzàce sygna∏y wypustki neuronów
ziarnistych). Nast´pnie niektóre z powstajàcych
komórek potomnych migrujà g∏´biej w warstw´
komórek ziarnistych

(2). Ostatecznie cz´Êç z nich

ró˝nicuje si´ w neurony ziarniste

(3) z ich charak-

terystycznymi wypustkami.

KOMÓRKI POTOMNE

KOMÓRKI MACIERZYSTEJ

logy opisali produkcj´ komórek nerwo-
wych (neurogenez´) w hipokampach
doros∏ych szczurów, dok∏adnie w tym
samym obszarze, w którym stwierdzo-
no obecnie zachodzenie tego procesu
u ludzi (mowa o zakr´cie z´batym).

Póêniejsze badania potwierdzi∏y to, co

opisali Altman i Das, ale wi´kszoÊç nau-
kowców nie uzna∏a tego za dowód, ˝e
neurogeneza w mózgach doros∏ych ssa-
ków zachodzi w stopniu znaczàcym lub
˝e wskazuje na mo˝liwoÊç posiadania
pewnych zdolnoÊci regeneracyjnych
przez mózg ludzki. Jednà z przyczyn by∏
fakt, ˝e dost´pne wówczas metody nie
pozwala∏y dok∏adnie oceniç liczby nowo
utworzonych neuronów ani ustaliç po-
nad wszelkà wàtpliwoÊç, ˝e powstajàce
komórki sà na pewno neuronami. Ponad-
to sama idea istnienia komórek macie-
rzystych mózgu nie zosta∏a jeszcze sfor-
mu∏owana. Naukowcy sàdzili wi´c, ˝e
nowe komórki nerwowe tworzy∏y si´ je-
dynie poprzez podzia∏ w pe∏ni dojrza-
∏ych neuronów – niewiarygodnie trud-
ny wyczyn. Nie doceniano równie˝
znaczenia tych wyników dla procesów
zachodzàcych w mózgu cz∏owieka; po
cz´Êci dlatego, ˝e nikomu nie uda∏o si´
do tego czasu przedstawiç dowodów na
zachodzenie neurogenezy w mózgach
ma∏p, które jako naczelne bli˝sze sà cz∏o-
wiekowi genetycznie i fizjologicznie ni˝
inne ssaki.

Tak si´ sprawy mia∏y a˝ do po∏owy

lat osiemdziesiàtych, kiedy Fernando
Nottebohm z Rockefeller University wy-
wo∏a∏ poruszenie w Êrodowisku zajmu-
jàcych si´ tà dziedzinà badaczy, publi-
kujàc zdumiewajàce wyniki prac nad
mózgami doros∏ych kanarków. Odkry∏
on, ˝e neurogeneza zachodzi u tych
ptaków w oÊrodkach mózgu od-
powiedzialnych za uczenie
si´ Êpiewu i co wi´cej,
proces ten nasila si´
w tych porach

roku, w których doros∏e ptaki uczà si´
swoich pieÊni. Nottebohm i jego wspó∏-
pracownicy wykazali te˝, ˝e formowanie
neuronów w hipokampach doros∏ych si-
kor wzrasta w okresach wymagajàcych
nasilenia procesów pami´ciowych,
w szczególnoÊci wtedy, gdy ptaki mu-
szà zapami´taç coraz bardziej odleg∏e
i rozproszone êród∏a pokarmu. Te spek-
takularne odkrycia wywo∏a∏y ponowne
zainteresowanie neurogenezà u doro-
s∏ych ssaków i rozwa˝ania nad ewentu-
alnymi zdolnoÊciami regeneracyjnymi
dojrza∏ego mózgu cz∏owieka.

Optymizm wynikajàcy z faktu, ˝e

neurogeneza mo˝e zachodziç równie˝
u ludzi, by∏ jednak krótkotrwa∏y. Mniej
wi´cej w tym samym czasie Pasko Rakic
i jego wspó∏pracownicy z Yale Univer-
sity przeprowadzili pionierskie bada-
nia nad neurogenezà u doros∏ych na-
czelnych. Praca ta, bardzo rzetelna jak
na owe czasy, nie wykaza∏a powstawa-
nia nowych neuronów w mózgach do-
ros∏ych makaków.

Przeciwko zachodzeniu tego procesu

w mózgu doros∏ego cz∏owieka przema-
wia∏y równie˝ argumenty logiczne. Bio-
lodzy wiedzieli, ˝e w toku ewolucji neu-
rogeneza ulega∏a ograniczeniom, w
miar´ jak mózg stawa∏ si´ coraz bar-
dziej z∏o˝ony. Podczas gdy jasz-
czurki i inne ni˝sze zwie-
rz´ta mogà korzystaç z
dobrodziejstwa rege-
neracji neuro-

nalnej nawet w przypadku rozleg∏ych
uszkodzeƒ mózgu, ssaki nie majà takich
mo˝liwoÊci. Rozsàdne wi´c wydawa∏o
si´ za∏o˝enie, ˝e dodawanie nowych ko-
mórek do misternie utkanej sieci neuro-
nów ludzkiego mózgu zaburzy∏oby usta-
lony porzàdek przep∏ywu sygna∏ów
wzd∏u˝ ustalonych szlaków.

Pierwsze oznaki, ˝e takie rozumowa-

nie mo˝e byç b∏´dne, pojawi∏y si´ dopie-
ro kilka lat temu. Najpierw zespó∏ kie-
rowany przez Elizabeth Gould i Bruce’a S.
McEwena z Rockefeller University oraz
Eberharda Fuchsa z Deutsches Primaten-
zentrum GmbH w Getyndze odkry∏
w 1997 roku, ˝e neurogeneza zachodzi
w pewnym stopniu w hipokampie spo-
krewnionego doÊç blisko z naczelnymi
wiewiórecznika pospolitego. Nast´pnie
w marcu 1998 roku stwierdzono to sa-
mo zjawisko u pazurkowców.
Pokrewienstwo tych ma∏p
z ludêmi jest mniejsze
ni˝ makaków, nale˝à
one jednak do
naczelnych.

1

2

3

Odpowiedzi na pytanie, czy neuro-

geneza zachodzi u osób doros∏ych, mo-
g∏y, rzecz jasna, udzieliç tylko badania
przeprowadzone bezpoÊrednio na lu-
dziach. Sàdzono jednak, ˝e sà one nie-
wykonalne, poniewa˝ metody zasto-
sowane do wykazania neurogenezy u
zwierzàt nie wydawa∏y si´ odpowied-
nie w przypadku cz∏owieka.

Metody te ró˝nià si´ nieco mi´dzy so-

bà, ale z regu∏y opierajà si´ na tym, ˝e
komórki przed podzia∏em duplikujà
swoje chromosomy, co umo˝liwia ko-
mórkom potomnym otrzymanie ich pe∏-
nego zestawu. W doÊwiadczeniach na
zwierz´tach badacze zazwyczaj wstrzy-
kujà im substancj´, która zostaje nast´p-
nie wbudowana tylko do DNA komó-
rek przygotowujàcych si´ do podzia∏u,
a potem znacznik ten mo˝na wyÊledziç.
Staje si´ ona cz´Êcià DNA powstajàcej
komórki potomnej i przekazywana jest
kolejnym jej generacjom.

Po pewnym czasie niektóre z oznaczo-

nych komórek zaczynajà si´ ró˝nicowaç,
tj. specjalizowaç, przekszta∏cajàc si´
w okreÊlone rodzaje neuronów lub w ko-
mórki glejowe (stanowiàce drugà z pod-
stawowych grup komórek w mózgu).
Odczekawszy, a˝ do tego dojdzie, na-
ukowcy wyjmujà mózg zwierz´cia i tnà
go na skrawki, które sà nast´pnie barwio-
ne na obecnoÊç neuronów oraz gleju
i oglàdane pod mikroskopem. Mo˝na za-
∏o˝yç, ˝e komórki zawierajàce znacznik
(sygna∏ Êwiadczàcy o pochodzeniu od
ulegajàcych podzia∏owi komórek pier-
wotnych) przekszta∏ci∏y si´ w komórki
nerwowe ju˝ po jego wprowadzeniu do
organizmu. W pe∏ni zró˝nicowane neu-
rony si´ nie dzielà, a zatem nie mogà
wbudowaç znacznika.

Chorzy na raka wskazali drog´

Takich badaƒ nie mo˝na oczywiÊcie

przeprowadzaç na ˝ywych ludziach.
Przeszkoda ta wydawa∏a si´ nie do po-
konania, dopóki Eriksson nie znalaz∏

rozwiàzania wkrótce po zakoƒczeniu
urlopu naukowego sp´dzonego w na-
szym zespole w Salk. Jako klinicysta pe∏-
ni∏ pewnego dnia dy˝ur wraz z onko-
logiem. Podczas pogaw´dki dowiedzia∏
si´, ˝e u˝ywany przez nas znacznik
podlegajàcych podzia∏om komórek
u zwierzàt – bromodeoksyurydyna
(BrdU) – stosowany by∏ równie˝ u nie-
których nieuleczalnie chorych z rakiem
j´zyka i krtani. Ludzie owi obj´ci byli
programem badawczym, w którym
dzi´ki tej w∏aÊnie substancji monitoro-
wano rozrost guza.

Eriksson uÊwiadomi∏ sobie, ˝e gdyby

po ich Êmierci uda∏o mu si´ uzyskaç hipo-
kampy, to przeprowadzane w Salk Insti-
tute analizy pozwoli∏yby zidentyfikowaç
w tych strukturach neurony i ustaliç, czy
któreÊ z nich zawierajà znacznik DNA.
ObecnoÊç BrdU Êwiadczy, ˝e te neurony
powsta∏y ju˝ po jego podaniu. Badanie
takie mog∏oby dowieÊç, ˝e zasz∏a neuro-
geneza, przypuszczalnie na drodze na-
mna˝ania i ró˝nicowania komórek ma-
cierzystych w mózgach doros∏ych osób.

Eriksson uzyska∏ zgod´ pacjentów na

poÊmiertne badanie ich mózgów. Pomi´-
dzy poczàtkiem 1996 roku a lutym 1998
pi´ciokrotnie gna∏ do szpitala, aby ode-
braç próbki mózgu zmar∏ych w wieku
57–72 lat. Zgodnie z oczekiwaniami we
wszystkich próbkach stwierdzono obec-
noÊç nowych neuronów, przede wszyst-
kim tych znanych jako komórki ziarniste
w zakr´cie z´batym. Dzi´ki ludziom, któ-
rzy przed Êmiercià przekazali swoje mó-
zgi do tego celu, otrzymaliÊmy dowód
na zachodzenie neurogenezy w mózgu
doros∏ego cz∏owieka. (Zbiegiem okolicz-
noÊci by∏o, ˝e publikacja tych danych na-
stàpi∏a niemal jednoczeÊnie z og∏osze-
niem wyników prac zespo∏ów kiero-
wanych przez Goulda i Rakica, z których
wynika∏o, ˝e neurogeneza zachodzi w hi-
pokampach doros∏ych makaków.)

OczywiÊcie samo wykazanie zacho-

dzenia neurogenezy w mózgu doros∏ego
cz∏owieka nie wystarcza. Je˝eli celem jest

stymulowanie kontrolowanej regenera-
cji w niedomagajàcym mózgu ludzkim,
to naukowcy b´dà musieli zlokalizowaç
komórki macierzyste zdolne do zró˝nico-
wania si´ w neurony. Zechcà mieç rów-
nie˝ pewnoÊç, ˝e powstajàce z tych ko-
mórek neurony spe∏nià swoje zadanie,
prawid∏owo przekazujàc i odbierajàc sy-
gna∏y. Poniewa˝ neurogeneza w hipo-
kampach gryzoni odzwierciedla doÊç do-
brze ten sam proces zachodzàcy w móz-
gu cz∏owieka, w poszukiwaniach dal-
szych wskazówek naukowcy mogà po-
wróciç do badaƒ na myszach i szczurach.

Czy nowe neurony pe∏nià jakàÊ funkcj´?

Dotychczasowe prace na gryzoniach

wykaza∏y, ˝e w pewnym stopniu neu-
rogeneza zachodzi przez ca∏e ˝ycie,
nie tylko w hipokampie, lecz równie˝
w oÊrodku w´chowym. Komórki ma-
cierzyste znajdujà si´ równie˝ w ta-
kich strukturach mózgu, jak przegroda
(zwiàzana z emocjami i procesami ucze-
nia si´) i prà˝kowie (s∏u˝àce do precy-
zyjnej koordynacji aktywnoÊci rucho-
wej) oraz w rdzeniu kr´gowym. Nie
wydaje si´ jednak, aby w normalnych
warunkach komórki te produkowa∏y
nowe neurony poza obszarem hipokam-
pu i oÊrodka w´chowego.

Gdyby przednie cz´Êci mózgu zwie-

rz´cia by∏y przezroczyste, to cz´Êç hipo-
kampu zwana zakr´tem z´batym wi-
doczna by∏aby jako cienka ciemna war-
stwa, kszta∏tem przypominajàca nieco le-
˝àcà na boku liter´ V. To V zbudowane
jest z zawierajàcych jàdro cia∏ komórko-
wych neuronów ziarnistych. Warstwa
ograniczona ramionami litery V zwana
jest wn´kà. Sk∏ada si´ g∏ównie z akso-
nów, czyli d∏ugich wypustek neuronal-
nych, którymi komórki ziarniste przeka-
zujà sygna∏y do hipokampalnej stacji
przekaênikowej zwanej CA3.

Komórki macierzyste, z których po-

wstajà nowe neurony, wyst´pujà na gra-
nicy mi´dzy zakr´tem z´batym a wn´kà.

26 Â

WIAT

N

AUKI

Lipiec 1999

DOWODEM POWSTAWANIA NOWYCH NEURONÓW w dojrza∏ym mózgu cz∏owieka sà m.in. te mikrofotografie tkanki hipokampalnej
z mózgu zmar∏ych na raka doros∏ych pacjentów. Neurony na otrzymanych ró˝nymi metodami obrazach zaznaczone sà na czerwono. Kolor
zielony w neuronach na ilustracji z lewej i ciemny obszar neuronów na ilustracji z prawej oznaczajà, ˝e chromosomy tych komórek zawie-
rajà bromodeoksyurydyn´ (BrdU), substancj´, którà wstrzykni´to pacjentom, aby oceniç szybkoÊç rozrostu guza. BrdU jest wbudowywana
w DNA komórek podlegajàcych podzia∏om (takich jak komórki macierzyste), ale nie wbudowuje si´ w ju˝ istniejàce neurony. Jej obecnoÊç
Êwiadczy wi´c, ˝e zawierajàce jà komórki zró˝nicowa∏y si´ w neurony ju˝ po podaniu BrdU pacjentom w zaawansowanym wieku.

Zdj´cia: LINDA KITABAYASHI

Salk Institute

Komórki te nieustannie si´ dzielà. Wiele
tych komórek potomnych jest dok∏adnà
kopià komórek rodzicielskich i znaczna
ich cz´Êç ginie wkrótce po powstaniu.
Niektóre jednak migrujà g∏´boko do wn´-
trza warstwy komórek ziarnistych, gdzie
przybierajà postaç komórek sàsiadujà-
cych wraz z wypustkami s∏u˝àcymi do
przyjmowania i wysy∏ania sygna∏ów. Ich
aksony przebiegajà wzd∏u˝ tych samych
szlaków co aksony od dawna wyst´pujà-
cych tam sàsiadów.

Komórki macierzyste, z których po-

wstajà nowe neurony w obszarze w´cho-
wym, wyÊcie∏ajà Êciany wype∏nionych
p∏ynem przestrzeni mózgowych zwa-
nych komorami bocznymi. Arturo Alva-
rez-Buylla i jego wspó∏pracownicy z Ro-
ckefeller University wykazali, ˝e niektó-
re komórki potomne komórek macierzy-
stych z tego obszaru migrujà na znacznà
odleg∏oÊç – a˝ do opuszki w´chowej,
gdzie przybierajà wyglàd charaktery-
styczny dla neuronów tej struktury.

Skoro w obu strukturach nowe neuro-

ny wyglàdajà podobnie jak ich powsta-
∏e znacznie wczeÊniej odpowiedniki,
z du˝ym prawdopodobieƒstwem mo-
˝emy zak∏adaç, ˝e funkcjonujà równie˝
tak samo. Jak jednak to udowodniç?
Wskazówek dostarczy∏y badania nad
wp∏ywem otoczenia na anatomi´ mó-
zgu i procesy uczenia si´.

Na poczàtku lat szeÊçdziesiàtych Mark

R. Rosenzweig i jego wspó∏pracownicy
z University of California w Berkeley
przenieÊli gryzonie z doÊç skromnych po-
mieszczeƒ laboratoryjnych do bardziej
urozmaiconego Êrodowiska, gdzie za-
pewniono im bardzo du˝à przestrzeƒ
i liczne grono pobratymców. Mog∏y rów-
nie˝ poruszaç si´ w nieustannie modyfi-
kowanym przez opiekunów otoczeniu,
korzystaç z bie˝ni ko∏owej i bawiç si´ roz-
maitymi zabawkami.

Rosenzweig i jego grupa, a póêniej

równie˝ William T. Greenough z Univer-
sity of Illinois opisali zadziwiajàce efekty
takiego polepszenia warunków ˝ycia
gryzoni. W porównaniu ze zwierz´tami
trzymanymi w zwyk∏ych klatkach mia-
∏y nieco ci´˝szy mózg, grubsze pewne
struktury mózgowe, odmienne poziomy
niektórych neuroprzekaêników (czàste-
czek przenoszàcych pobudzajàce lub ha-
mujàce sygna∏y z jednego neuronu na
drugi), wi´cej po∏àczeƒ mi´dzyneuronal-
nych i wi´cej rozga∏´zieƒ wypustek ner-
wowych. Ponadto wypada∏y lepiej w te-
stach uczenia si´, na przyk∏ad podczas
przemieszczania si´ w labiryncie.

Wyniki te Êwiadczy∏y, ˝e zmiany Êro-

dowiska usprawni∏y funkcje mózgowe.
Neurobiolodzy przekonali si´ zatem, ˝e
wzbogacenie Êrodowiska dojrza∏ych
gryzoni wp∏ywa na unerwienie mózgu

i aktywuje jego dzia∏anie. Przez ca∏e jed-
nak lata odrzucali koncepcj´, ˝e uspraw-
nienie to mo˝e choçby cz´Êciowo mieç
êród∏o w produkcji nowych neuronów
przez mózgi doros∏ych osobników – a
przecie˝ Altman sugerowa∏ takà mo˝-
liwoÊç ju˝ w 1964 roku.

Obecnie nowe odkrycia potwierdzi∏y,

˝e zmiany Êrodowiskowe faktycznie
wp∏ywajà na neurogenez´ w doros∏ym
mózgu. Dzi´ki technikom niedost´pnym
w latach szeÊçdziesiàtych nasz zespó∏ wy-
kaza∏ w 1997 roku, ˝e doros∏e myszy
przeniesione do korzystniejszych warun-
ków wytwarza∏y w zakr´cie z´batym
o 60% wi´cej komórek ziarnistych ni˝ ge-
netycznie identyczne zwierz´ta kontrol-
ne. Lepiej równie˝ radzi∏y sobie z wyma-
gajàcym nauki znajdowaniem wyjÊcia
z wype∏nionego wodà naczynia. Bogat-
sze Êrodowisko stymulowa∏o neuroge-
nez´ i proces uczenia si´ nawet u bardzo
starych myszy, u których wyjÊciowy po-
ziom powstawania nowych komórek ner-
wowych jest znacznie ni˝szy ni˝ u doj-
rza∏ych, ale m∏odych jeszcze zwierzàt.

Nie chcemy twierdziç, ˝e jedynie no-

we neurony by∏y odpowiedzialne za ko-
rzystne zmiany behawioralne, ponie-
wa˝ z pewnoÊcià istotnà rol´ odgrywa∏y
równie˝ zmiany w konfiguracji uner-
wienia i chemicznym mikroÊrodowisku
badanych obszarów mózgu. Z drugiej
jednak strony trudno uwierzyç, ˝e tak
spektakularny wzrost produkcji nowych
neuronów oraz sam fakt ewolucyjnego
przetrwania neurogenezy w mózgach
doros∏ych zwierzàt nie s∏u˝y ˝adnemu
celowi.

Poszukiwanie mechanizmów kontroli

Je˝eli zgodnie z naszymi podejrzenia-

mi powstajàce rutynowo w mózgu do-
ros∏ego cz∏owieka neurony sà funkcjo-
nalne, to zrozumienie mechanizmów
kontrolujàcych ten proces umo˝liwi
neurobiologom stymulowanie neuroge-
nezy w tych obszarach, w których ist-
nieje taka potrzeba. W ciàgu ostatnich
kilku lat podczas badaƒ na zwierz´tach
zidentyfikowano inne, prócz wzboga-

Â

WIAT

N

AUKI

Lipiec 1999 27

ROZWÓJ KOMÓREK ZIARNISTYCH w zarodku przebiega, jak si´ przypuszcza, etapa-
mi zaznaczonymi na rysunku kolorem zielonym. Wszechstronna komórka macierzysta,
zdolna daç poczàtek ka˝demu rodzajowi komórek organizmu, produkuje wczesne komór-
ki potomne, wÊród których znajdujà si´ nadal nie wyspecjalizowane komórki macierzyste
zdolne do produkcji komórek mózgowych

(1). Z tych ukierunkowanych komórek macie-

rzystych powstajà nast´pnie macierzyste komórki potomne, których przeznaczeniem jest
produkcja jedynie komórek nerwowych

(2) lub glejowych (niezb´dnych do utrzymania

neuronów przy ˝yciu). Ostatecznie macierzyste komórki nerwowe dajà poczàtek komór-
kom ziarnistym w hipokampie

(3) lub innym rodzajom komórek nerwowych w pozosta-

∏ych obszarach mózgu. Obecnie wydaje si´, ˝e w hipokampie cz∏owieka procesy na etapach
drugim i trzecim zachodzà w sposób ciàg∏y przez ca∏e ˝ycie.

TOMO NARASHIMA

WSZECHSTRONNA
KOMÓRKA MACIERZYSTA

KOMÓRKI PREKURSOROWE

TKANEK POZAMÓZGOWYCH

PREKURSOROWA

KOMÓRKA MÓZGOWA

NEUROBLAST

KOMÓRKA ZIARNISTA

INNE NEURONY

GLIOBLAST

(èRÓD¸O KOMÓREK GLEJOWYCH)

ZAP¸ODNIONE JAJO

UKIERUNKOWANA
KOMÓRKA MACIERZYSTA

UKIERUNKOWANA
KOMÓRKA POTOMNA
KOMÓRKI MACIERZYSTEJ

KOMÓRKA ZRÓ˚NICOWANA

1

2

3

cania Êrodowiska, czynniki wp∏ywajà-
ce na neurogenez´.

Wyniki te stanà si´ bardziej zrozumia-

∏e dla czytelnika, je˝eli przypomnimy, ˝e
neurogeneza jest procesem wielostopnio-
wym, obejmujàcym podzia∏ komórek ma-
cierzystych, prze˝ycie niektórych komó-
rek potomnych, migracj´ do miejsca
przeznaczenia i ró˝nicowanie komórek.
A zatem czynniki decydujàce o jednym
etapie procesu majà wp∏yw na przebieg
innych etapów. Nasilenie proliferacji ko-
mórek macierzystych mo˝e przyczyniç
si´ do wzrostu liczby nowych neuronów,
je˝eli stopieƒ prze˝ywalnoÊci komórek
potomnych i nasilenie procesu ró˝nico-
wania b´dà sta∏e, a liczba nowo powsta-
jàcych neuronów si´ nie zmieni – pod wa-
runkiem, ˝e te dwa ostatnie procesy
ulegnà zahamowaniu. Oznacza∏oby to
te˝, ˝e nowych neuronów b´dzie przy-
bywaç z zachowaniem liczby podzia∏ów
komórek macierzystych, gdy zwi´kszy
si´ prze˝ywalnoÊç i nasili ró˝nicowanie
komórek potomnych.

WÊród odkrytych dotychczas czynni-

ków regulacyjnych sà takie, które wyda-
jà si´ hamowaç proces neurogenezy.
Gould i McEwen stwierdzili na przyk∏ad,
˝e niektóre z regularnych sygna∏ów do-
cierajàcych do zakr´tu z´batego mogà
ograniczaç produkcj´ komórek nerwo-
wych. Te neuroprzekaêniki, które pobu-
dzajà wy∏adowania komórek ziarnistych,
hamujà bowiem jednoczeÊnie podzia∏ ko-
mórek macierzystych w hipokampie.
Neurogenez´ w doros∏ym mózgu ograni-
cza równie˝ wysoki poziom we krwi hor-
monów z grupy glikokortykoidów.

W Êwietle tych wyników nie sà za-

pewne zaskoczeniem doniesienia tego
samego zespo∏u, ˝e stres redukuje pro-
liferacj´ komórek macierzystych hipo-
kampu. Powoduje uwalnianie pobudza-
jàcych neuroprzekaêników w mózgu
i uwalnianie glikokortykoidów z nad-
nerczy. Zrozumienie mechanizmów ha-
mowania neurogenezy jest istotne dla
opracowania sposobów przeciwdzia∏a-
nia temu zjawisku. Ale nadal nie mamy
w pe∏ni jasnego obrazu sytuacji. Na
przyk∏ad wykazanie, ˝e bardzo wyso-
kie poziomy neuroprzekaêników pobu-
dzajàcych lub niektórych hormonów
mogà ograniczaç neurogenez´, nie ozna-
cza jeszcze, i˝by substancje te mia∏y
dzia∏anie hamujàce równie˝ w ni˝szych
st´˝eniach; w rzeczywistoÊci mogà dzia-
∏aç pobudzajàco na ten proces.

Je˝eli chodzi o czynniki nasilajàce hi-

pokampalnà neurogenez´, to zarówno
my, jak i inne grupy badaczy próbowa-
liÊmy ustaliç, które cechy wzbogacone-
go Êrodowiska mia∏y najwi´kszy wp∏yw
na ten proces. Gould, obecnie z Prince-
ton University, i jej wspó∏pracownicy

wykazali ostatnio, ˝e uczestniczenie
w zadaniach wymagajàcych uczenia si´,
nawet w standardowym Êrodowisku,
wzmaga prze˝ywalnoÊç komórek po-
wsta∏ych w wyniku podzia∏u komórek
macierzystych, powodujàc wzrost licz-
by nowych neuronów.

Tymczasem nasz zespó∏ porównywa∏

nat´˝enie neurogenezy w dwóch gru-
pach myszy trzymanych w zwyk∏ych
klatkach – do jednej z nich wstawio-
no bie˝ni´ ko∏owà. Myszy majàce nie-
ograniczony dost´p do ko∏a korzysta∏y
z niego cz´sto i po zakoƒczeniu doÊwiad-
czenia okaza∏o si´, ˝e w ich mózgach po-
wsta∏o dwukrotnie wi´cej nowych neuro-
nów ni˝ w mózgach osobników z grupy
kontrolnej pozbawionych tej frajdy. To
nasilenie neurogenezy odpowiada∏o
mniej wi´cej wzrostowi obserwowane-
mu u myszy przebywajàcych w korzyst-
niejszym dla nich Êrodowisku. U osob-
ników majàcych du˝o ruchu nastàpi∏o
nasilenie procesów dzielenia si´ komó-
rek macierzystych, podczas gdy w grupie
zwierzàt umieszczonych we wzbogaco-
nym otoczeniu nie obserwowano zmian
w tempie proliferacji tych komórek.
W tym ostatnim przypadku (jak stwier-
dza Gould) stymulacja Êrodowiskowa
sprzyja∏a najwyraêniej poprawie prze˝y-
walnoÊci komórek potomnych, wobec
czego wi´cej z nich zró˝nicowa∏o si´ w
neurony. Odkrycie to wskazuje wyraê-
nie, ˝e procesy regulujàce neurogenez´
u osobników doros∏ych sà z∏o˝one i za-
chodzà na kilku poziomach.

Wiadomo, i˝ na neurogenez´ wp∏y-

wajà pewne substancje chemiczne. Wraz
z naszymi wspó∏pracownikami ocenia-
liÊmy wp∏yw czynnika wzrostowego
naskórka i czynnika wzrostowego fibro-
blastów, które wbrew nazwom oddzia-
∏ujà równie˝ na rozwój neuronów w ho-
dowlach komórkowych. Wraz z H.
Georgem Khunem z Salk Institute i Jür-
genem Winklerem z University of Ca-

lifornia w San Diego podawaliÊmy te
substancje do bocznych komór mózgu
doros∏ych szczurów, gdzie powodowa-
∏y one wyraêne nasilenie proliferacji wy-
st´pujàcych tam komórek macierzy-
stych. Czynnik wzrostowy naskórka
sprzyja∏ ró˝nicowaniu si´ powstajàcych
komórek w komórki gleju opuszki w´-
chowej, czynnik wzrostowy fibrobla-
stów zaÊ – w nowe neurony.

Interesujàce, ˝e wywo∏anie u doro-

s∏ych zwierzàt pewnych stanów pato-
logicznych, takich jak napady drgaw-
kowe lub udar mózgu, powoduje
niekiedy drastyczne nasilenie podzia-
∏ów komórek macierzystych, a nawet
neurogenez´. Pytanie, czy mózg potra-
fi wykorzystaç t´ reakcj´ do uzupe∏nie-
nia ubytków neuronalnych, pozostaje
na razie bez odpowiedzi. W przypad-
ku napadów drgawkowych chaotycz-
ne po∏àczenia tworzone przez nowe
neurony mogà przyczyniç si´ do nasi-
lenia problemu. Podzia∏y komórek ma-
cierzystych i neurogeneza Êwiadczà
o tym, ˝e mózg ma zdolnoÊç do samo-
naprawy. Dlaczego wi´c tego na ogó∏
nie wykorzystuje?

W omówionych dotàd doÊwiadcze-

niach zarówno my, jak i inne zespo∏y za-
anga˝owane w badanie czynników re-
gulujàcych neurogenez´ kontrolowaliÊmy
jednà z mo˝liwych zmiennych – czynnik
genetyczny. ObserwowaliÊmy neurolo-
giczne reakcje na ró˝nego rodzaju bodê-
ce u identycznych genetycznie zwierzàt
(z tzw. chowu wsobnego). Innym sposo-
bem badania czynników regulujàcych
neurogenez´ jest utrzymywanie sta∏ych
warunków Êrodowiskowych i porówny-
wanie genotypu zwierzàt ró˝niàcych si´
wyraênie intensywnoÊcià wytwarzania
nowych neuronów. Przypuszczalnie
wÊród genów, którymi ró˝nià si´ te zwie-
rz´ta, sà sterujàce rozwojem nowych ko-
mórek nerwowych. Zbli˝onym podej-
Êciem badawczym jest porównywanie

28 Â

WIAT

N

AUKI

Lipiec 1999

Zdj´cia: JAMES ARONOVSKY

genów aktywnych w tych obszarach mó-
zgu, w których zachodzi neurogeneza,
z genami aktywnymi tam, gdzie proce-
su tego si´ nie obserwuje. Badania gene-
tyczne trwajà.

Geny s∏u˝à jako matryce do produk-

cji bia∏ek, na których z kolei spoczywa
wi´kszoÊç komórkowych funkcji, takich
jak stymulowanie podzia∏ów komórko-
wych, migracji i ró˝nicowania. Je˝eli
wi´c uda si´ zidentyfikowaç geny
uczestniczàce w wytwarzaniu nowych
neuronów, badacze powinni odkryç ich
produkty bia∏kowe oraz ustaliç dok∏ad-
ny udzia∏ genów i produkowanych
przez nie bia∏ek w neurogenezie.

Naprawianie mózgu

Pilnie pracujàc, naukowcy na pewno

zdo∏ajà zidentyfikowaç kiedyÊ ciàg prze-
mian molekularnych wiodàcych od kon-
kretnego bodêca, sygna∏u Êrodowis-
kowego czy wewn´trznej zmiany fizjo-
logicznej, do okreÊlonych zmian w ak-
tywnoÊci genetycznej powodujàcych na-
silenie bàdê zahamowanie neurogenezy.
Zdob´dà w ten sposób znacznà cz´Êç in-
formacji potrzebnej do wywo∏ania rege-
neracji neuronalnej na ˝àdanie. Takie po-
dejÊcie terapeutyczne polega∏oby na
podawaniu substancji istotnych w regu-
lacji procesu neurogenezy lub ich farma-
kologicznych odpowiedników, stosowa-

niu terapii genowej w celu uaktywnienia
endogennej produkcji tych substancji,
przeszczepianiu komórek macierzystych,
modulacji bodêców Êrodowiskowych
bàdê poznawczych, ukierunkowaniu ak-
tywnoÊci fizycznej lub dowolnej kombi-
nacji wymienionych czynników.

Kompilowanie takich technik mo˝e po-

trwaç dziesiàtki lat. Po opracowaniu sto-
sowa∏oby si´ je na kilka ró˝nych sposo-
bów. Zapewni∏yby prawdopodobnie
pewien stopieƒ naprawy mózgu w ob-
szarach, w których zachodzi neurogene-
za, a tak˝e tam, gdzie wyst´pujà komór-
ki macierzyste, w normalnych warunkach
nie aktywne. Lekarze stymulowaliby mi-
gracj´ komórek macierzystych w obsza-
ry zazwyczaj przez nie omijane i dopro-
wadzali do ró˝nicowania tych komórek
w okreÊlone postacie neuronów potrzeb-
ne danemu pacjentowi. Chocia˝ te nowe
komórki nie zdo∏a∏yby odtworzyç w ca-
∏oÊci uszkodzonych struktur ani te˝ przy-
wróciç utraconych wspomnieƒ, ale na
przyk∏ad produkowa∏yby wystarczajàce
iloÊci cennej dopaminy (neuroprzekaê-
nika, którego deficyt powoduje objawy
choroby Parkinsona) lub innej potrzeb-
nej w danym obszarze substancji.

Badania prowadzone w pokrewnych

dziedzinach nauki wspomagaç b´dà pra-
ce nad takimi zaawansowanymi meto-
dami terapii. W kilku laboratoriach opra-
cowano na przyk∏ad techniki hodowli

pierwotnych komórek zarodkowych cz∏o-
wieka. Te niezwykle wszechstronne ko-
mórki, pochodzàce z wczesnego stadium
zarodka, mogà przekszta∏ciç si´ prawie
we wszystkie rodzaje komórek spotyka-
nych w organizmie cz∏owieka. Byç mo-
˝e pewnego dnia b´dziemy umieli sk∏o-
niç je do wytwarzania potomstwa ró˝ni-
cujàcego si´ w okreÊlony typ neuronu.
Takie komórki da∏oby si´ wszczepiaç
wówczas w uszkodzone okolice mózgu,
aby odtworzy∏y utraconà substancj´ neu-
ronalnà [patrz: Roger A. Pedersen, „Pier-
wotne komórki zarodkowe”; Âwiat Na-
uki, czerwiec 1999].

Przeszczepy mogà rzecz jasna byç od-

rzucane przez uk∏ad odpornoÊciowy
biorcy. Naukowcy opracowujà rozmaite
sposoby omini´cia tej przeszkody. Jed-
nym z rozwiàzaƒ by∏oby pobieranie ko-
mórek macierzystych z mózgu pacjenta
i manipulowanie nimi zamiast komór-
kami pobranymi od dawcy. Opracowa-
no ju˝ niezbyt inwazyjne techniki po-
bierania takich komórek od pacjentów.

Te zastosowania medyczne sà oczywi-

Êcie w sferze projektów i obecnie ich reali-
zacja wydaje si´ bardzo odleg∏a. Pozosta-
∏e do pokonania przeszkody sà rzeczy-
wiÊcie ogromne. Przede wszystkim trze-
ba b´dzie w którymÊ momencie przenieÊç
z gryzoni na cz∏owieka badania nad pro-
cesami regulujàcymi neurogenez´ i pro-
ponowanymi sposobami naprawy uszko-
dzonej tkanki mózgowej. Do prowa-
dzenia badaƒ na ludziach, bez negatyw-
nych skutków dla ich zdrowia, naukow-
cy muszà zastosowaç niezwykle przemy-
Êlane techniki, takie jak nieinwazyjne
obrazowanie metodami czynnoÊciowe-
go magnetycznego rezonansu jàdrowego
czy emisyjnej tomografii pozytonowej
(PET). Ponadto konieczne jest, by opra-
cowali systemy zabezpieczeƒ gwarantu-
jàce, ˝e powstajàce w mózgu lub prze-
szczepione doƒ nowe neurony b´dà
funkcjonowa∏y zgodnie z oczekiwania-
mi i nie zaburzà normalnych funcji mó-
zgu. Oczekiwane korzyÊci z uwolnienia
potencja∏u regeneracyjnego mózgu w pe∏-
ni usprawiedliwiajà wszelkie dzia∏ania.

T∏umaczy∏

Andrzej Bidziƒski

Â

WIAT

N

AUKI

Lipiec 1999 29

Informacje o autorach

GERD KEMPERMANN i FRED H. GAGE pracowali razem od 1995 roku,

kiedy pierwszy z nich rozpoczà∏ trzyletnie studium podoktoranckie w labo-

ratorium Gage’a w Salk Institute for Biological Studies w La Jolla w Kalifor-

nii. Kempermann, który ukoƒczy∏ studia medyczne w Universität Freiburg

w Niemczech, jest obecnie zatrudniony na stanowisku neurologa w Univer-

sität Regensburg. Gage jest od 1995 roku profesorem w Laboratorium Gene-

tyki w Salk Institute, a od 1998 roku profesorem na Wydziale Badaƒ Uk∏adu

Nerwowego University of California w San Diego. Doktoryzowa∏ si´ z neu-

robiologii w Johns Hopkins University w 1976 roku; przed przenosinami do

Kalifornii by∏ profesorem nadzwyczajnym histologii w Lunds Universitet

w Szwecji.

Literatura uzupe∏niajàca

MORE HIPPOCAMPAL NEURONS IN ADULT MICE LIVING IN AN

ENRICHED ENVIRONMENT.

Gerd Kempermann, H. Georg Kuhn

i Fred H. Gage, Nature, vol. 386, ss. 493-495, 3 IV 1997.

NEUROGENESIS IN THE ADULT HUMAN HIPPOCAMPUS.

Peter S. Eriks-

son i in., Nature Medicine, vol. 4, nr 11, ss. 1313-1317, XI/1998.

LEARNING ENHANCES ADULT NEUROGENESIS IN THE HIPPOCAMPAL

FORMATION.

Elizabeth Gould i in., Nature Neuroscience, vol. 2,

nr 3, ss. 260-265, III/1999.

RUNNING INCREASES CELL PROLIFERATION AND NEUROGENESIS IN

THE ADULT MOUSE DENTATE GYRUS.

Henriette van Praag i in.,

Nature Neuroscience, vol. 2., nr 3, ss. 266-270, III/1999.

2000

4000

6000

LICZBA NOWYCH NEURONÓW

ÂRODOWISKO

KONTROLNE

ÂRODOWISKO

WZBOGACONE

WZBOGACONE ÂRODOWISKO ˚YCIOWE

(sàsiednia strona) ma znacznà przewag´ nad

standardowym Êrodowiskiem laboratoryjnym

(powy˝ej), je˝eli chodzi o stymulowanie

neurogenezy w zakr´cie z´batym hipokampu u myszy

(wykres). Naukowcy próbujà usta-

liç, które elementy wzbogaconego Êrodowiska majà najsilniejszy wp∏yw na ten proces.
Wyniki najnowszych badaƒ porównujàcych zwierz´ta ˝yjàce w standardowych klatkach
z osobnikami z takiego samego Êrodowiska zaopatrzonego jedynie w bie˝ni´ ko∏owà wska-
zujà, ˝e istotnà rol´ odgrywa samo korzystanie ze zwi´kszonej mo˝liwoÊci biegania.

LISA BURNETT