95
Badania ostatnich kilku lat doprowadziły do identyfikacji cytokin, jako cząsteczek
Å‚Ä…czÄ…cych odpowiedz
zapalną i immunologiczną z aktywnością metaboliczną
mięśni szkieletowych. Zaobserwowano, że część cytokin uwalnianych z komórek
podczas wysiłku fizycznego pochodzi z włókien mięśniowych i pełni rolę sty-
mulatorów i regulatorów procesów istotnych w adaptacji do wysiłku fizycznego.
CzÄ…steczki te nazwano miokinami.
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
Udział cytokin
w metabolizmie
mięśni szkieletowych
Cytokiny to duża grupa glikoprotein otrzymali w 1986 roku nagrodę Nobla
sygnalizacyjnych, o szerokim zakre- z dziedziny fizjologii i medycyny (www.
sie działania. Ich nazwa wywodzi się nobelprize.org).
z greckich słów citos, czyli komórka Do tej pory zidentyfikowano ponad
oraz kinesis  ruch. Za odkrycie pierw- sto kilkadziesiÄ…t cytokin pro- i przeciw-
szych związków należących do tej grupy zapalnych, wśród których przynajmniej
Rita Levi-Montalcini i Stanley Cohen kilkanaście jest uwalnianych w odpowie-
dzi na wysiłek fizyczny (tab.1). Począt-
Z Zakładu Biochemii i Medycyny Sportu,
kowo kojarzono je wyłącznie z układem
Zamiejscowego Wydziału Kultury Fizycznej
immunologicznym, stąd określenie hor-
w Gorzowie Wlkp., Akademii Wychowania
mony układu immunologicznego. Obec-
Fizycznego w Poznaniu. Praca przygotowana
nie wiadomo, że cytokiny są wydzielane,
w ramach grantu N N404 155534.
 Sport Wyczynowy 2008, nr 10-12/526-528
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
96
Tabela 1.
Podział cytokin oparty na funkcji danej grupy.
Grupa Cytokiny * Funkcje
Interleukiny IL-1², IL-1ra, Komunikacja komórek immunologicznych  wzajemne
IL-2, IL-3, IL-4, pobudzanie i hamowanie działania, krwiotworzenie,
IL-6, IL-8, IL-10 indukcja białek HSP, wzrost naczyń krwionośnych.
Hematopoetyny M-CSF, G-CSF, Różnicowanie komórek szpiku kostnego  powstawanie
GM-CSF, EPO granulocytów, makrofagów, erytrocytów.
Interferony IFNł Obrona przeciwwirusowa, przechodzenie makrofagów
do tkanek i ich pobudzenie.
Chemokiny MCP-1 Chemotaksja  tworzenie gradientu chemotaktycznego,
aktywacja, proliferacja i różnicowanie komórek
immunologicznych.
Czynniki wzrostu TGFÄ…, TGF², Proliferacja i różnicowanie fibroblastów, miocytów,
BDNF neuronów, wzrost naczyń krwionośnych.
Nadrodzina TNF TNFą, TNFł Indukcja procesów katabolicznych, apoptoza,
chemotaksja, różnorodne efekty związane ze zmianą
ekspresji licznych genów.
*W tabeli wymieniono cytokiny, których zmiany obserwowano pod wpływem wysiłku fizycznego (8, 9, 34, 37).
poza leukocytami, także przez komórki z ich wyjątkowymi cechami; plejo-
śródbłonka, mięśni, tkanki tłuszczo- tropia  zdolność określonej cytokiny
wej, łącznej, nerwowej, naskórka i in. do oddziaływania na wiele komórek,
A
ącząc się z odpowiednim receptorem redundacja  wywołanie tego samego
oddziałują na te same komórki, które efektu przez różne cytokiny, antago-
je wydzielają (działanie autokrynowe), nizm  wzajemne blokowanie efektów
na komórki w najbliższym sąsiedztwie działania, synergizm  współdziałanie
(działanie parakrynowe) lub na komórki oraz zdolność do indukowania kaskad
znajdujące się w innych narządach (dzia- sprzężeń zwrotnych dodatnich i ujem-
Å‚anie endokrynowe) (6). nych (6).
Cytokiny są mediatorami reakcji Cytokiny w biochemii wysiłku fi-
zapalnych i immunologicznych oraz zycznego pojawiły się w trakcie poszu-
stymulatorami i regulatorami procesów kiwań czynników łączących aktywność
daleko wykraczających poza funkcje mięśni z odpowiedzią immunologicz-
układu immunologicznego, jak krwio- ną. Pierwszymi, którzy zaobserwowali
tworzenie (erytropoeza), wzrost sieci wzrost stężenia cytokin w mięśniach
naczyń krwionośnych (angiogeneza), szkieletowych, byli Cannon i wsp. (1).
rozkÅ‚ad glikogenu i lipidów (glikoge- Ich badania dotyczyÅ‚y IL-1², uwal-
noliza, lipoliza). Różnorodność efektów nianej kilka godzin po zakończeniu
wywieranych przez cytokiny wiąże się 60-minutowego wysiłku o obciążeniu
Udział cytokin w metabolizmie mięśni szkieletowych
97
60% VO2max. Kolejne badania prowa- kogenoliza w wÄ…trobie, lipoliza w tkance
dzone od lat 90-tych wykazały, że sys- tłuszczowej (23). Czynnikiem wzmac-
tematyczna aktywność fizyczna istotnie niającym tę odpowiedz
jest uszkodzenie
zmniejsza poziom prozapalnych cytokin. włókien mięśniowych podczas wysiłku,
Natomiast ilość uwalnianych pro- i prze- które indukuje uwolnienie prozapalnych
ciwzapalnych cytokin pod wpÅ‚ywem cytokin, jak TNFÄ… i IL-1², peÅ‚niÄ…cych
jednorazowego wysiłku zależy od jego rolę wtórnych cząsteczek sygnalizacyj-
intensywności i czasu trwania oraz ob- nych stymulujących wytwarzanie IL-6
szaru aktywnych mięśni (9, 20, 25, i czynników wzrostowych inicjujących
37). Największe zmiany obserwowano proliferację komórek satelitarnych i re-
w odpowiedzi na wysiłki wytrzymało- konstrukcję włókien mięśniowych (27,
ściowe trwające dłużej niż 2 godziny, 29). W efekcie dochodzi do zmian me-
tj. maksymalnie 120-krotny wzrost IL-6 tabolicznych przystosowujÄ…cych za-
i 60-krotny wzrost IL-10, 40-krotny IL- wodnika do wysokich obciążeń fizycz-
1ra, 6-krotny IL-8 oraz 3-krotny wzrost nych.
poziomu TNFÄ… i IL-1². Mniejsze zmiany
występowały po submaksymalnych wy-
Indukcja
siłkach koncentrycznych trwających do
i rozwój odpowiedzi zapalnej
2 godzin, tj. 10-krotny IL-8, 5-krotny
na wysiłek fizyczny
wzrost IL-6, 50% wzrost TNFÄ… i IL-1ra
oraz brak zmian IL-1². WysiÅ‚ki kon- Bodz
cem do wydzielania cytokin
centryczne trwające do 30 minut oraz podczas wysiłku fizycznego są skurcze
krótkotrwałe wysiłki ekscentryczne indu- mięśni i towarzyszące im uszkodzenia
kowały znacznie słabszą odpowiedz
cy- włókien mięśniowych, które inicjują
tokinowÄ…, maksymalnie 2-krotny wzrost odpowiedz
zapalnÄ… (ang. inflammatory
IL-6, 35% wzrost IL-8, 25% spadek response to exercise, IRE), zapoczÄ…tko-
IL-10, 17% wzrost IL-1², brak lub spa- wanÄ… uwalnianiem czynników chemo-
dek stężenia TNFą (9, 19, 20, 37). taktycznych oddziałujących na komórki
Analiza zmian stężenia cytokin immunologiczne rozpoczynające szybki
u osób aktywnych fizycznie pozwoliła proces naprawy (ryc. 1). Neutrofile poja-
wyjaśnić ich biologiczne właściwości wiają się w miejscu uszkodzenia w ciągu
oraz ustalić przyczyny i skutki uwal- kilku godzin i są obecne do 24 godzin,
niania tych cząsteczek pod wpływem następnie wkraczają makrofagi obecne
wysiłku fizycznego. Zaobserwowano, do 14 dni od zakończenia wysiłku. Do
że jednym z czynników odpowiedzial- czynników aktywujących neutrofile
nych za wzrost wytwarzania cytokin jest należą m.in. cytokiny prozapalne TNFą
kryzys energetyczny, który pojawia siÄ™ i IL-1², bÄ™dÄ…ce jednoczeÅ›nie aktywatora-
podczas długotrwałych wysiłków. Spa- mi enzymu oksydazy NADPH, która ka-
dek zasobów glikogenu w mięśniach sty- talizuje generację reaktywnych form tle-
muluje uwalnianie IL-6 i jest sygnałem nu (ang. reactive oxygen species, ROS).
do uruchomienia zapasów energii  gli- ZwiÄ™kszona ekspresja TNFÄ… i IL-1²
Ryc. 1. Schemat odpowiedzi zapalnej na wysiÅ‚ek fizyczny (IRE). Czynniki chemotaktyczne  TNFÄ… i IL-1²; Cytokiny aktywujÄ…ce makrofagi  IFNÅ‚;
Czynniki wzrostu  TGF², PDGF, IL-6; Reaktywne formy tlenu ROS; Markery uszkodzenia mięśni  kinaza keratynowa CK i mioglobina Mb
(20, modyfikacja własna).
98
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
Udział cytokin w metabolizmie mięśni szkieletowych
99
w mięśniach jest obserwowana nawet do hamują generację ROS poprzez bloko-
5 dni po wysiłku (6, 20). wanie aktywności prozapalnych cytokin
Aktywowane neutrofile i makrofagi TNFÄ… i IL-1². Przywrócenie równowagi
usuwają fragmenty uszkodzonej tkanki pomiędzy cytokinami pro- i przeciwza-
mięśniowej i uwalniają czynniki wzro- palnymi zapobiega nadmiernej kumulacji
stowe biorące udział w procesach na- ROS oraz gwarantuje pełną odbudowę
prawczych, jak transformujący czynnik mięśni szkieletowych (20). W nielicz-
wzrostu (ang. transforming growth fac- nych badaniach stwierdzono zależność
tor, TGF²). Komórki satelitarne, które pomiÄ™dzy markerami aktywnoÅ›ci ROS
stanowią potencjał regeneracyjny mięśni, a poziomem cytokin (35, 41).
uwalniają płytkopochodny czynnik wzro- Pojawienie się ROS w uszkodzonych
stu (ang. platelet-derived growth factor, włóknach mięśniowych sprzyja restruk-
PDGF) oraz cytokinę IL-6, które stymu- turyzacji (ang. remodeling) mięśni i ada-
lują proliferację (wzrost liczby komórek) ptacji do wysiłku fizycznego z dwóch
i różnicowanie komórek w miejscu powodów. Pierwszy, to współudział ROS
gojenia. Czynnik PDGF, podobnie jak w aktywacji czynników transkrypcyjnych
TNFÄ… i IL-1², zwiÄ™ksza wytwarzanie m.in. czynnika jÄ…drowego ºB (NF-ºB)
ROS. Natomiast IL-6 oraz cytokiny regulującego ekspresję 300 genów, w
przeciwzapalne IL-1ra, IL-4 i IL-10, tym także genów cytokin (32). Według Ji
wysiłek fizyczny
IL-1ra
IL-6
IL-15
IL-18
TNFÄ…
IL-10
IL-8
IL-1²
BDNF
Ryc. 2. MIOKINY:
cytokiny uwalniane
przez aktywne miÄ™-
śnie szkieletowe
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
100
i wsp. (11) aktywacja NF-ºB stymulo- wysiÅ‚ków o zmiennej intensywnoÅ›ci,
wana skurczami mięśni leży u podstaw którym może towarzyszyć uszkodzenie
adaptacji do wysiłku fizycznego. Drugi włókien mięśniowych (23, 41). Następ-
powód to indukcja proteasomów  orga- nie wykazano, że ekspresja niektórych
nelli komórkowych wyspecjalizowanych miokin zależy od typu włókien mię-
w degradacji uszkodzonych cząsteczek śniowych. Poziom transkryptów dla
białka, m.in. aktyny szczególnie wraż- TNFą, IL-15 i IL-18 jest wyższy we
liwej na ROS. Ostatecznie zwiększa to włóknach typu II (szybkokurczliwych),
obrót białka i intensyfikuje efekt anabo- natomiast dla IL-6 we włóknach typu I
liczny wysiłku fizycznego (28). Niemniej (wolnokurczliwych) (17, 27). Zmiany
jednak utrata kontroli nad wytwarzaniem stężenia miokin we krwi są największe
ROS przez mechanizmy antyoksydacyjne po pierwszej próbie wysiłkowej, nato-
może zahamować proliferację i różnico- miast powtarzanie wysiłku o tym samym
wanie komórek satelitarnych i osłabić obciążeniu zmniejsza odpowiedz
cytoki-
przyrost mięśni szkieletowych (39). nową efekt adaptacji (9).
W efekcie tych porównań miokiny
Rola biologiczna miokin zyskały funkcje czynników przydatnych
w biochemicznej charakterystyce wyko-
uwalnianych pod wpływem
nanej pracy fizycznej lub stopnia zaan-
wysiłku fizycznego
gażowania danego typu mięśni podczas
Termin miokiny (ang. myokines) wysiłku fizycznego.
zostaÅ‚ zaproponowany przez Pedersen Interleukina 1² (IL-1²) zostaÅ‚a od-
i Febbraio w 2005 roku w stosunku do kryta w 1948 roku przez Bessona, jako
cytokin wydzielanych przez miocyty, cząsteczka pirogenna, czyli wywołująca
czyli włókna mięśniowe (21). Pierwszą gorączkę. Kilkanaście lat póz
niej opisa-
cytokiną, której ekspresję stwierdzono no grupę interleukin IL-1 wykazujących
w miocytach, była IL-6 (5). Następnie podobne właściwości biologiczne, której
zaobserwowano, że skurcze mięśni sty- reprezentacyjnÄ… cytokinÄ… jest IL-1² wy-
mulują ekspresję genów kilku innych dzielana przez komórki immunologiczne,
cytokin pro- i przeciwzapalnych oraz glejowe, naskórka, śródbłonka i mięśni
czynników wzrostowych, jak BDNF szkieletowych (10, 26). Induktorami
(ang. brain-derived neurotrophic factor) wytwarzania IL-1² sÄ… m.in. interleuki-
(ryc. 2) (3, 8, 10, 18, 23, 27, 31). Stwier- ny IL-2, IL-3, IL-12, TNFÄ… oraz sama
dzono, że o ilości uwalnianych mio- IL-1 (6).
kin decyduje rodzaj skurczu. Skurcze IL-1² jest cytokinÄ… prozapalnÄ…
koncentryczne stymulujÄ… wydzielanie i czynnikiem chemotaktycznym przy-
z mięśni IL-6 i IL-8, podczas gdy izo- ciągającym i aktywującym neutrofile
metryczne i ekscentryczne zwiększają w miejsce reakcji zapalnej. Indukuje
uwalnianie IL-15. Natomiast ilość TNFą syntezę IL-6, IL-8 przez makrofagi, fi-
rośnie we krwi tylko podczas ostrych broblasty, komórki śródbłonka i mięśni,
Udział cytokin w metabolizmie mięśni szkieletowych
101
IL-2 i receptora dla IL-2 przez limfo- Interleukina 6 (IL-6) po raz pierw-
cyty T, wytwarzanie przeciwciał przez szy została opisana przez zespół Mu-
limfocyty B, proliferację fibroblastów raguchi ego w 1981 roku, jako czyn-
i miocytów poprzez pobudzenie wydzie- nik 2 aktywujący limfocyty B (ang.
lania czynnika PDGF. IL-1² stymuluje B-cell factor 2, BSF2) (26). IL-6 jest
wytwarzanie ROS, prostaglandyn i czyn- wytwarzana przez komórki immuno-
nika aktywującego płytki, zwiększa logiczne śródbłonka, tkanki łącznej,
przepuszczalność śródbłonka, indukuje tłuszczowej, naskórka i komórki mięśni
aktywność prokoagulacyjną itp. Należy szkieletowych. Bezpośrednimi czynni-
dodać, że komórki immunologiczne, kami indukującymi ekspresję genu IL-6
a prawdopodobnie także mięśnie, wy- w mięśniach szkieletowych są zmiany
twarzają antagonistę receptora dla IL-1 zawartości glikogenu, stężenia jonów
(IL-1ra), który blokuje działanie tej wapnia i reaktywnych form tlenu
cytokiny i tym samym hamuje reakcję (4, 6). Zaobserwowano, że ekspresja
zapalnÄ… (6, 7). genu IL-6 jest bardziej nasilona we
IL-1², obok IL-6 oraz TNFÄ…, jest włóknach wolnokurczliwych i wprost
jedną z najszybciej uwalnianych cytokin proporcjonalna do ilości nadtlenku wo-
pod wpływem długotrwałego wysiłku doru wytwarzanego podczas przemian
fizycznego (19). Podwyższony poziom tlenowych (13, 27).
IL-1² w mięśniach może utrzymywać IL-6 jest wielokierunkowo dziaÅ‚ajÄ…cÄ…
się nawet do 5 dni. Według niektórych cytokiną. Aktywuje limfocyty T, reguluje
autorów przedłużająca się obecność wzrost i różnicowanie limfocytów B,
IL-1² ma dwojakie znaczenie. IL-1² stymuluje uwalnianie z wÄ…troby biaÅ‚ek
uczestniczy w rekonstrukcji uszkodzo- opiekuńczych HSP (ang. heat shock
nych włókien mięśniowych poprzez proteins), których ekspresja wzrasta,
aktywację fagocytów i enzymów pro- gdy komórki są narażone na działanie
teolitycznych. IL-1² stymuluje także czynników stresowych, np. wysokÄ…
syntezę czynnika wzrostowego BDNF temperaturę lub ROS. Należy podkre-
(ang. brain-derived neurotrophic factor) ślić, że białka HSP wykazują działanie
regulującego proliferację, różnicowanie przeciwzapalne, a niektóre z nich, jak
i przeżycie komórek neuronalnych oraz np. HSP72, łącząc się z powierzchnią
wzmacnia wytwarzanie ROS uczest- błony miocytów, mogą inicjować syntezę
niczących w ekspresji genów (1, 31). IL-6 (6, 22). IL-6 ujawnia także swoje
Z drugiej strony zaobserwowano inhibi- działanie przeciwzapalne poprzez stymu-
cję transportu glukozy oraz syntezy biał- lację uwalniania cytokin IL-ra i IL-10.
ka w mięśniach szkieletowych szczurów Ponadto synergistycznie z IL-3 i IL-4 po-
potraktowanych IL-1² (15). Jednoznacz- budza erytropoezÄ™ i angiogenezÄ™, co ma
ne wyjaÅ›nienie roli IL-1² w procesach ogromny wpÅ‚yw na poziom wydolnoÅ›ci
adaptacji do wysiłku fizycznego wymaga zawodników (4). Niedawno Steinberg
dalszych badań. i wsp. (35) wykazali pozytywną kore-
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
102
lację pomiędzy zmianami stężenia IL-6 tomiast wysoka produkcja mleczanów
we krwi a poziomem VO2max. w mięśniach podczas krótkotrwałych
IL-6 uczestniczy w gospodarce ener- intensywnych ćwiczeń hamuje jej wy-
getycznej poprzez regulację poziomu dzielanie przez mięśnie (37). Z naszych
glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych badań wynika, że poziom IL-6 we krwi
(WKT) we krwi. Zaobserwowano, że sportowców poddawanych bardzo dużym
obniżenie zawartości glikogenu w mię- i długotrwałym obciążeniom wysiłko-
śniach szkieletowych podczas wysiłku wym zmienia się wyraz
nie w poszcze-
fizycznego stymuluje wytwarzanie IL-6 gólnych okresach treningowych. We
w komórkach mięśniowych, a dożylne krwi koszykarzy stężenie IL-6 było
podanie ludzkiej zrekombinowanej IL-6 najwyższe w okresie przygotowaw-
intensyfikuje glikogenolizę i uwalnianie czym, gdzie dominowały wysiłki oparte
glukozy z wÄ…troby. Stwierdzono tak- na metabolizmie tlenowym. W okresie
że, że IL-6 hamuje wątrobowy enzym przygotowawczym stwierdziliśmy także
syntazę i aktywuje fosforylazę gliko- wysoką dodatnią korelację pomiędzy
genu. Niektórzy autorzy zaobserwowali markerami aktywności ROS a IL-6, co
aktywację błonowych transporterów nie tylko potwierdza udział ROS w uwal-
glukozy przez IL-6 (23). W przypadku nianiu tej cytokiny do krwi, ale również
gospodarki lipidowej stwierdzono, że możliwość modulacji poziomu IL-6
IL-6 stymuluje lipolizę w tkance tłusz- i procesów związanych z tą cytokiną za
czowej, zwiększa stężenie triglicerydów pomocą antyoksydantów (41). Takie
i WKT we krwi oraz nasila ²-oksydacjÄ™ próby badawcze podjęło kilku autorów,
kwasów tłuszczowych w komórkach którzy stosowali N-acetylo-L-cysteinę
mięśniowych (21). i witaminy antyoksydacyjne, z różnym
W najnowszych badaniach wyka- skutkiem (2, 24, 38, 40).
zano, że IL-6 uwalniana przez włókna Interleukina 8 (IL-8) została odkryta
mięśniowe i towarzyszące im komórki w 1987 roku przez zespół Yoshimu-
satelitarne w sposób parakrynowy i au- ry. Początkowo znana była pod różny-
tokrynowy stymuluje podziały komórek mi nazwami, jak czynnik aktywujący
satelitarnych, zwiększając masę mięśni neutrofile (ang. neutrophil activating
szkieletowych. Uszkodzenie genu IL-6 factor, NAF) czy peptyd chemotak-
znosi zdolność komórek satelitarnych tyczny granulocytów (ang. granulocyte
do podziałów i osłabia przyrost mięśni chemotactic peptide, GCP). Ostatecznie
(33). w roku 1989 nazwano jÄ… interleukinÄ… 8
IL-6 jest uwalniana w największych (26). IL-8 jest uwalniana z monocytów,
ilościach w porównaniu do innych cy- komórek śródbłonka i mięśni szkieleto-
tokin i jako jedyna pojawia się już wych w odpowiedzi na rosnące stężenie
w trakcie wysiÅ‚ku. Stężenie IL-6 we IL-1², TNFÄ… i reaktywnych form tlenu.
krwi może wzrosnąć nawet 120-krotnie IL-8 jest najlepiej znanym czynnikiem
u maratończyków i triatlonistów, na- chemotaktycznym przyciągającym i ak-
Udział cytokin w metabolizmie mięśni szkieletowych
103
tywującym neutrofile, połączone z wy- przepony w odpowiedzi na infekcję bak-
twarzaniem reaktywnych form tlenu teryjnÄ… (3).
w tych komórkach (6, 23). Poziom IL-10 we krwi zwiększa się
Podobnie, jak w przypadku IL-6, im nawet 40-krotnie bezpośrednio po za-
dłuższy wysiłek, tym większy przyrost kończeniu długotrwałego wysiłku. Naj-
stężenia IL-8 we krwi. Do tej pory większe zmiany obserwowano u mara-
zanotowano maksymalnie 10-krotny tończyków (19, 37). IL-10 minimalizuje
wzrost IL-8 u zawodników poddanych skutki reakcji zapalnej na wysiłek fi-
2-godzinnemu wysiłkowi o obciąże- zyczny poprzez hamowanie wytwarza-
niu 60-65% VO2max (37). W trakcie nia prozapalnych cytokin TNFÄ… i IL-8
wysiłku IL-8 jest uwalniana głównie oraz pobudzanie syntezy antagonisty
z komórek mięśniowych, a poprzez receptora dla IL-1 (IL-1ra) w mięśniach.
aktywację komórek fagocytarnych oraz IL-10 ogranicza także wytwarzanie re-
stymulacjÄ™ generacji ROS uczestniczy aktywnych form tlenu przez neutrofile
w rekonstrukcji mięśni szkieletowych i makrofagi (6, 19).
(23). Ostatnio zaobserwowano także, Interleukina 15 (IL-15) została od-
że poza ekspresją IL-8 w mięśniach, kryta w 1994 roku przez zespół Grab-
dochodzi do ekspresji receptorów dla steina (26). IL-15 jest wytwarzana przez
IL-8 w komórkach śródbłonka naczyń wiele komórek, jak makrofagi, komórki
krwionośnych. Połączenie IL-8 z od- dendrytyczne, śródbłonka, mięśni szkie-
powiednim receptorem w śródbłonku letowych i in. Induktorami są cytokiny
indukuje wydzielanie naczyniowego IL-1², TNFÄ…, IL-4, IFNÅ‚.
czynnika wzrostu (ang. vascular en- IL-15 jest kluczowym czynnikiem
dothelial growth factor, VEGF), który w procesach rozwoju, proliferacji i prze-
stymuluje angiogenezę (14). życia komórek NK (ang. natural kil-
Interleukina 10 (IL-10) po raz ler), silnie działającym czynnikiem
pierwszy została opisana w 1989 roku. chemotaktycznym dla leukocytów oraz
Początkowo, z uwagi na jej przeciwza- inhibitorem apoptozy limfocytów. Poza
palne właściwości, nazywano ją czynni- oddziaływaniem na układ immunolo-
kiem hamującym syntezę cytokin (ang. giczny, IL-15 wywiera wpływ anabo-
cytokine synthesis inhibitory factor, liczny na mięśnie szkieletowe, zwięk-
CSIF) (26). IL-10 jest cytokinÄ… typo- szajÄ…c ich masÄ™ i stymulujÄ…c angiogenezÄ™
wo przeciwzapalną, uwalnianą przez (6). Na hodowlach mioblastów wyka-
komórki immunologiczne, naskórka i zano, że IL-15 stymuluje proliferację
prawdopodobnie komórki mięśni szkiele- i różnicowanie komórek mięśniowych
towych. Do tej pory nie przeprowadzono niezależnie od poziomu insulinopodob-
badań potwierdzających ekspresję genu nego czynnika wzrostu (ang. insulin-
IL-10 stymulowaną skurczami włókien like growth factor, IGF) oraz zwiększa
mięśniowych. Zaobserwowano jedy- zawartość łańcuchów ciężkich miozy-
nie wzrost wydzielania IL-10 z mięśni ny (23).
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
104
Wysiłek fizyczny, bieg maratoński i i mięśni szkieletowych (36, 27). TNFą
trening siłowy stymulują ekspresję genu stymuluje powstawanie i różnicowanie
IL-15 w komórkach mięśniowych (23, limfocytów B, limfocytów T i komórek
30). Nielsen i wsp. (17) zaobserwowali, NK (ang. natural killer), wzrost fibro-
że ekspresja IL-15 jest bardziej nasilona blastów i syntezę kolagenu, fibronektyny
we włóknach szybkokurczliwych niż i kwasu hialuronowego, działa chemo-
wolnokurczliwych, podobnie do IL-18 taktycznie na neutrofile (6).
i TNFą. Aktywność IL-15 ogranicza TNFą wykazuje zróżnicowaną ak-
się wyłącznie do tkanki mięśniowej. W tywność w zależności od stężenia. Uwal-
żadnych badaniach nie zaobserwowano niany w małych ilościach pełni rolę
statystycznie istotnych zmian stężenia tej sygnalizacyjną, aktywuje m.in. czynnik
cytokiny we krwi (23, 37). transkrypcyjny NFºB indukujÄ…cy ekspre-
Interleukina 18 (IL-18) została po sję pozostałych miokin, pobudza komór-
raz pierwszy opisana w 1989 roku przez ki fagocytarne i intensyfikuje procesy
zespół Nakamury i początkowo zaliczo- naprawcze w uszkodzonych włóknach
na do grupy IL-1 z powodu wyraz
nej mięśniowych (32). Z drugiej strony,
aktywności prozapalnej (26). IL-18 jest wysoki poziom TNFą utrudnia pobiera-
wydzielana przez makrofagi, komórki nie glukozy przez komórki mięśniowe,
nabłonkowe, osteoblasty, adipocyty i zaburza fosforylację oksydacyjną w
komórki mięśniowe. Zaobserwowano, mitochondriach, stymuluje nadmierne
że czynnikami aktywującymi IL-18 są wytwarzanie ROS, hamuje różnicowanie
kaspazy  enzymy kontrolujące proces komórek satelitarnych i ostatecznie upo-
apoptozy. Zatem uwalnianie IL-18 może śledza procesy naprawcze (21, 29).
być także sygnałem rozpoczynającej się Stwierdzono, że poziom TNFą we
samobójczej śmierci komórki (6). Ostry krwi rośnie pod wpływem jednorazo-
wysiłek fizyczny zwiększa stężenie IL- wego wysiłku fizycznego, ale jest niższy
18, natomiast systematyczna aktywność u sportowców w porównaniu do osób
fizyczna wyraz
nie ogranicza jej uwalnia- nietrenujących. Jest to jeden z objawów
nie do krwi, podobnie jak prozapalnej adaptacji do wysiłku fizycznego (37, 41).
cytokiny TNFÄ… (12, 16, 25). Z naszych obserwacji przeprowadzo-
Czynnik martwicy nowotworu nych na grupie koszykarzy wynika, że
(TNFą) został zidentyfikowany w 1975 ilość TNFą we krwi zależy od stosowa-
roku przez zespół Carswella, jako białko nych obciążeń treningowych w poszcze-
zdolne do zabijania komórek nowotwo- gólnych okresach treningu. W okresie
rowych (ang. tumour necrosis factor, przygotowawczym, gdzie dominowały
TNF) (26). TNFą należy do grupy cyto- wysiłki o charakterze tlenowym, TNFą
kin obejmującej 20 cząsteczek. Jest wy- był niższy niż w fazie rozgrywek, prze-
twarzany przez monocyty i makrofagi, ciwnie do opisanej wcześniej IL-6. Naj-
a w mniejszych ilościach przez komórki wyższy poziom TNFą zaobserwowano
tkanki łącznej, tłuszczowej, naskórka u koszykarzy w mezocyklu startowym,
Udział cytokin w metabolizmie mięśni szkieletowych
105
gdzie dominowały wysiłki o charakte- tion. American Journal of Respiratory
Cell and Molecular Biology 2007; 36, s.
rze beztlenowym niekwasomlekowym
504-512.
i uszkodzenie włókien mięśniowych.
4. Febbraio M., Pedersen B. K.: Muscle-
Zaobserwowane przez nas prawidło-
derived interleukin-6: mechanisms and
wości dotyczące uwalniania cytokin
possible biological roles. FASEB Journal
w poszczególnych okresach treningo- 2002; 16, s. 1335-1347.
5. Fischer C. P. et al.: Endurance training
wych wskazują na możliwość wykorzy-
reduces the contraction-induced interleu-
stania pomiaru IL-6 i TNFÄ… do oceny
kin-6 mRNA expression in human skeletal
intensywności procesów anabolicznych
muscle. American Journal of Physiology,
i katabolicznych u zawodników (41).
Endocrinology and Metabolism 2004; 287,
s. E1189-E1194.
6. Gołąb J. et al.: Cytokiny [w:] Immuno-
Podsumowanie
logia. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W.
Cytokiny pro- i przeciwzapalne wy-
(eds). Warszawa 2005. Wyd. Naukowe
dzielane z włókien mięśniowych pod
PWN.
wpływem wysiłku fizycznego pełnią
7. Gomez-Merino D. et al.: Effects of chro-
nic exercise on cytokine production in
istotnÄ… rolÄ™ w poprawie metabolizmu
white adipose tissue and skeletal muscle
mięśni szkieletowych, uruchomieniu
of rats. Cytokine 2007; 40, s. 23-29.
zasobów energetycznych, krwiotworze-
8. Gomez-Pinilla F. et al.: Differential re-
niu, wzrostu masy mięśniowej i sieci
gulation by exercise of BDNF and NT-3
naczyń krwionośnych, i ostatecznym in rat spinal cord and skeletal muscle.
European Journal of Neuroscience 2001;
przystosowaniu organizmu do wysiłku
13, s. 1078-1084.
fizycznego. Obserwacja zmian pozio-
9. Hirose L., Nosaka K., Newton M.: Chan-
mu cytokin pochodzenia mięśniowego,
ges in inflammatory mediators following
ich wzajemnych relacji oraz integracji
eccentric exercise of the elbow flexors.
z procesami zachodzącymi w mięśniach Exercise Immunology Review 2004; 10,
s. 75-90.
może być przydatna w ocenie skutków
10. Huey K.A. et al.: Exaggerated expression
wysiłku fizycznego.
of skeletal muscle- derived interleukin-6,
but not TNFalpha, in mice lacking inter-
Piśmiennictwo
leukin-10. Journal of Neuroimmunology
1. Cannon J. G. et al.: Increased interleukin 2008; 199, s. 56-62.
1² in human skeletal muscle after exercise. 11. Ji L. L. et al.: Acute exercise activities
American Journal of Physiology 1989; 257, nuclear factor NF-ºB signaling pathway
s. 451-455. in rat skeletal muscle. FASEB Journal
2. Childs A. et al.: Supplementation with 2004; 18, s. 1499-1506.
vitamin C and N-acetylcysteine increases 12. Kohut M. L. et al.: Aerobic exercise, but
not flexibility/resistance exercise, reduces
oxidative stress in humans after an acute
muscle injury induced by eccentric exerci- serum IL-18, CRP, and IL-6 independent
of beta-blockers, BMI, and psychosocial
se. Free Radical Biology & Medicine 2001;
factors in older adults. Brain, Behavior,
31, s. 745-753.
and Immunity 2006; 20, s. 201-209.
3. Divangahi M. et al.: Impact of IL-10 on
13. Kosmidou I. et al.: Production of inter-
diaphragmatic cytokine expression and
contractility during Pseudomonas infec- leukin-6 by skeletal myotubes. Role of
Agnieszka Zembroń-A
acny, Joanna Ostapiuk-Karolczuk
106
reactive oxygen species. American Journal 24. Petersen E.W. et al.: Effect of vitamin
of Respiratory Cell and Molecular Biology supplementation on cytokine response
2002; 26, s. 587-593. and on muscle damage after strenuous
14. Frydelund-Larsen L.L. et al.: Exercise exercise. American Journal of Physiolo-
induces interleukin-8 receptor (CXCR2) gy. Cell Physiology 2001; 280, s. 1570-
expression in human skeletal muscle. -1575.
Experimantal Physiology 2007; 92, s. 25. Petersen A. M. W, Pedersen B.K: Anti-
233-240. inflammatory effect of exercise. Journal
15. Malm C.: Exercise immunology: A skeletal of Applied Physiology 2005; 98, s. 1154-
muscle perspective. Exercise Immunology 1162.
Review 2002; 8, s. 116-167. 26. Pietrzak A. et al.: A concise history of
16. Neumayr G. et al.: The impact of pro- discovery of selected cytokines involved in
longed strenuous endurance exercise on psoriasis pathogenesis. Annales Universi-
interleukin 18 and interleukin 18 binding tatis Mariae Curie Sklodowska 2007; 20,
protein in recreational cyclists. Internatio- s. 75-82.
nal Journal of Sports Medicine 2005; 26, s. 27. Plomgaard P., Penkova M., Pedersen
836-840. B.K.: Fiber type specific expression of
17. Nielsen A. R. et al.: Expression of in- TNF-alpha, IL- 6 and IL-18 in human
terleukin-15 in human skeletal muscle skeletal muscles. Exercise Immunology
 effect of exercise and muscle fibre type Review 2005; 11, s. 53-64.
composition. Journal of Physiology 2007; 28. Radak Z., Chung H. Y., Goto S.: Systemic
584, s. 305-312. adaptation to oxidative challenge induced
18. Nieman D. C. et al.: Muscle cytokine by regular exercise. Free Radical Biology
mRNA changes after 2.5 h of cycling: & Medicine 2008; 44, s. 153-159.
influence of carbohydrate. Medicine and 29. Reid M. B, Li Y. P: Tumour necrosis
Science in Sports and Exercise 2005; 37, factor Ä… and muscle wasting: a cellular
s. 1283-1290. perspective. www.respiratory-research.
19. Ostrowski K. et al.: Pro- and anti- com
inflammatory cytokine balance in stre- 30. Riechman S. E. et al.: Association of
nuous exercise in humans. Journal of interleukin-15 protein and interleukin-15
Physiology 1999; 515, s. 287-291. receptor genetic variation with resistance
20. Peake J., Nosaka K., Suzuki K.: Cha- exercise training responses. Journal of
racterization of inflammatory responses Applied Physiology 2004; 97, s. 2214-
to eccentric exercise in humans. Exercise -2219.
Immunology Review 2005; 11, s. 64-85. 31. Saka Y. et al.: The mRNA expression of
21. Pedersen B. K., Febbraio M.: Muscle- neurotrophins in different skeletal muscles
derived interleukin-6 - a possible link be- of young rats. Hiroshima Journal of Medi-
tween skeletal muscle, adipose tissue, liver, cal Sciences 2007; 56, s. 23-28.
and brain. Brain, Behavior, and Immunity 32. Sednienko J., Gorczyca W. A.: Regula-
2005; 19, s. 371-376. cja aktywnoÅ›ci NF-ºB. PostÄ™py Higieny
22. Pedersen B. K., Woods J. A., Nieman D. i Medycyny Doświadczalnej 2003; 57, s.
C.: Exercise-induced immune changes  19-32.
an influence on metabolism? Trends in 33. Serrano A. L. et al.: Interleukin-6 is an
Immunology 2001; 22, s. 473-475. essential regulator of satellite cell-me-
23. Pedersen B.K. et al.: Role of myokines diated skeletal muscle hypertrophy. Cell
in exercise and metabolism. Journal of Metabolism 2008; 7, s. 33-44.
Applied Physiology 2007; 103, s. 1093- 34. Siamilis S. et al.: The effect of exercise
-1098. and oxidant-antioxidant intervention on
Udział cytokin w metabolizmie mięśni szkieletowych
107
the levels of neurotrophins and free ra- tiation and skeletal muscle regeneration
dicals in spinal cord of rats. Spinal Cord: after hind limb ischemia. Journal of
The Official Journal of the International Biological Chemistry 2007; 282, s. 31453-
Medical Society of Paraplegia 2008 (in -31459.
press). 40. Zembroń-A
acny A., Słowińska-Lisow-
35. Steinberg J. G. et al.: Cytokine and oxi- ska M., Szyguła Z., Witkowski K.: As-
dative responses to maximal cyckling sociation of pro-antioxidant status with
exercise in sedentary subjects. Medicine immunological response in healthy men
and Science in Sports and Exercise 2007; after oral N-acetyl-L-cysteine admini-
39, s. 964-968. stration. Medicina Sportiva 2008; 12, s.
36. Steenberg A. et al.: IL-6 and TNF. expres- 129-135.
sion in, and release from, contracting 41. Zembroń-A
acny A., Słowińska-Lisowska
human muscle. American Journal of Phy- M., Superlak E.: Integration the cytokine
siology, Endocrinology and Metabolism response with pro-oxidative processes in
2002; 283, s. 1272-1278. training activity of professional basketball
37. Suzuki K. et al.: Systemic inflammatory players. Journal of Human Kinetic 2008
response to exhaustive exercise. Cytokine (in press).
kinetics. Exercise Immunology Review
2002; 8, s. 46-48.
Podziękowania
38. Vassilakopoulos T. et al.: Antioxidants
attenuate the plasma cytokine response
Autorzy składają serdeczne podzię-
to exercise in humans. Journal of Applied
kowania Panu dr Zbigniewowi Szygule
Physiology 2003; 94, s. 1025-1032.
za krytyczne przejrzenie manuskryptu
39. Zaccagnini G. et al.: P66ShcA and oxi-
dative stress modulate myogenic differen- i pomoc w jego zredagowaniu.