ISSN 1734 5251
Nukleopatie: emerynopatie
i laminopatie  niejednorodność
obrazu klinicznego
Małgorzata Dorobek1, Elżbieta Szmidt-Sałkowska2
1
Klinika Neurologii, CSK, MSWiA w Warszawie
2
Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie
STRESZCZENI E
Dystrofie związane z defektem struktury białek błony jądra komórko- W zespołach typu Emery-Dreifussa ważne jest wczesne rozpoznanie,
wego są nazywane nukleopatiami. Dystrofie te mają podobny feno- okresowe monitorowanie czynności serca, leczenie zaburzeń rytmu
typ, ale różne genotypy. Dystrofia Emery-Dreifussa I (emerynopatia)
oraz zapobieganie ich ewentualnym powikłaniom. Duże znaczenie ma
jest spowodowana mutacjÄ… genu emeryny na chromosomie Xq28
także postępowanie rehabilitacyjne, zapobieganie przykurczom w sta-
i dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X.
wach, a w razie ich wystąpienia  postępowanie mające na celu
Mutacje genu laminy A/C na chromosomie 1q21 są podłożem dys- adaptację do niepełnosprawności.
trofii Emery-Dreifussa typu II oraz innych laminopatii o bardzo róż- Słowa kluczowe: nukleopatie, emerynopatie, laminopatie,
nych fenotypach  niezwiązanych z patologią mięśni.
kardiomiopatie
Laminopatie dziedziczą się w sposób autosomalnie dominujący lub,
rzadziej, autosomalnie recesywny.
Wstęp
W przypadkach dystrofii Emery-Dreifussa charakterystyczna jest triada
Do grupy nukleopatii, to znaczy schorzeń, w któ-
objawów: przykurcze w stawach, osłabienie mięśni oraz kardiomio-
rych stwierdza się patologię niektórych białek jądra
patia. Przykurcze pojawiają się na ogół przed wystąpieniem osłabie-
komórkowego komórki mięśniowej, należą: dystro-
nia mięśni i najczęściej najpierw dotyczą ścięgien Achillesa, stawów
fia Emery-Dreifussa typu I, laminopatie, dystrofia
łokciowych oraz kręgosłupa szyjnego. Kardiomiopatia w typie I obja-
miotoniczna oraz dystrofia oczno-gardzielowa.
wia siÄ™ zwykle zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komoro-
W niniejszym artykule omówiono dystrofie Eme-
wego, a w typie II ma charakter rozstrzeniowy.
ry-Dreifussa typu I i II oraz laminopatie. Dystrofie
Biopsja mięśnia szkieletowego wykazuje niespecyficzne zmiany
te są dość rzadkie, ale bardzo ważne z powodu częs-
o charakterze pierwotnie mięśniowym i różnym stopniu nasilenia.
to występujących poważnych i zagrażających życiu
Zmiany w zapisie elektromiograficznym (EMG) sÄ… zdecydowanie mniej
objawów kardiologicznych, które można jednak
nasilone w nukleopatiach niż w dystrofinopatiach.
zwykle skutecznie leczyć.
Istotnym badaniem w różnicowaniu dystrofii Emery-Dreifussa typu I i II
jest ocena immunocytochemiczna białek błony jądrowej komórki mięś-
Dystrofia Emery-Dreifussa typu I
niowej. W dystrofii Emery-Dreifussa typu I w błonie jądrowej stwierdza
W dystrofii Emery-Dreifussa typu I objawy kli-
się deficyt emeryny, a w typie II nieprawidłowości dotyczą laminy A/C.
niczne dotyczą mięśni szkieletowych, serca i sta-
wów. Zwykle jako pierwsze występują przykurcze
Adres do korespondencji: dr med. Małgorzata Dorobek
w stawach skokowych i Å‚okciowych [1].
ul. Wołoska 137, 02 507 Warszawa
e-mail: [e-mail] Trudności w poruszaniu się początkowo wiążą
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2006, tom 2, 3, 134 137
się z przykurczami ścięgien Achillesa, co powodu-
Wydawca: Wydawnictwo Via Medica
je chód na palcach, który może być widoczny już
Copyright © 2006 Via Medica
www.ppn.viamedica.pl
134
Małgorzata Dorobek, Elżbieta Szmidt-Sałkowska, Nukleopatie: emerynopatie i laminopatie  niejednorodność obrazu klinicznego
w pierwszych 5 latach życia. Przykurcze występują liwości subiektywnych [3]. Zaburzenia przewo-
także w stawach kolanowych, biodrowych, nad- dzenia przedsionkowego należą do występują-
garstkach i palcach rąk, a w stawach kręgosłupa cych wcześniej nieprawidłowości. Stwierdza się:
(głównie szyjnego) powodują ograniczenie zgięcia bradykardię zatokową, blok przedsionkowo-ko-
głowy do klatki piersiowej. Należy podkreślić, że morowy I stopnia, nadkomorowe tachyarytmie;
w dystrofii Emery-Dreifussa przykurcze są jednym póz
niej mogą wystąpić trzepotanie i migotanie
z pierwszych objawów choroby i nie są wyraz
nie przedsionków, a nawet blok przedsionkowo-ko-
związane ze stopniem osłabienia siły mięśniowej morowy II i III stopnia. Zaburzenia przewodze-
[2]  w przeciwieństwie do innych dystrofii, nia przedsionkowo-komorowego mogą wymagać
w których przykurcze stawowe pojawiają się do- zastosowania rozrusznika serca. Nie ma żadnej
piero w przypadkach znacznego niedowładu mięś- zależności między ciężkością objawów ze strony
ni kończyn i/lub unieruchomienia chorego. mięśni szkieletowych a stopniem zajęcia mięśnia
W omawianym schorzeniu osłabienie zwykle sercowego.
w pierwszej kolejności dotyczy mięśni dwugło-
wych i trójgłowych ramienia oraz mięśni grupy Dystrofia Emery-Dreifussa typu II
strzałkowej, jest symetryczne, łagodne i postępu- oraz inne laminopatie
je powoli. W niektórych rodzinach osłabienie mięś- Obecnie znanych jest przynajmniej 7 różnych
ni może obejmować mięśnie łopatkowe, piszcze- fenotypów laminopatii (tab. 1) [4]. Objawy dotyczą
lowe, mięśnie obręczy biodrowej lub mieć cha- nie tylko mięśni poprzecznie prążkowanych, ale
także skóry, tkanki tłuszczowej, kości oraz nerwów
rakter uogólniony. Zmienność objawów w jednej
obwodowych [5]. Obraz kliniczny laminopatii jest
rodzinie lub międzyrodzinna jest dość znaczna
różnorodny  skrajnymi fenotypami są dystrofie
(różny rozkład osłabienia poszczególnych grup
mięśniowe i schorzenia charakteryzujące się przys-
mięśniowych opisano nawet wśród członków tej
pieszonym starzeniem, a między tymi biegunami
samej rodziny) [1].
W dystrofii Emery-Dreifussa sprawność inte- można wyróżnić wiele postaci klinicznych, w któ-
lektualna jest zwykle w pełni zachowana. Odru- rych objawy poszczególnych zespołów nakładają
siÄ™ [4].
chy głębokie są osłabione lub nieobecne; nie
stwierdza się przerostu mięśni. Około 20. roku
Dystrofia Emery-Dreifussa typu II
życia i w 3. dekadzie życia pojawiają się objawy
Charakterystyczne cechy kliniczne dystrofii Eme-
kardiologiczne, które objawiają się głównie za-
ry-Dreifussa typu II to zajęcie mięśni szkieletowych,
burzeniami rytmu serca i mogą zagrażać życiu
serca oraz wczesne przykurcze w stawach [6]. Kar-
chorego, ponieważ pacjenci ci zwykle, mimo
diomiopatia ma najczęściej charakter rozstrzeniowy;
poważnych zaburzeń rytmu, nie zgłaszają doleg-
Tabela 1. Fenotypy laminopatii
Chromosom Symbol i produkt genu Fenotypy
1q11 LMNA-lamina A/C LGMD1B
ADEDMD
AREDMD
FDC
FPLD
CMT2
MAD
Progeria typu Hatchinsona-Gilforda
LGMD1B (limb-girdle muscular dystrophy)  dystrofia obręczowo-kończynowa typu 1B; ADEDMD (autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy)
 typ dystrofii Emery-Dreifussa dziedziczÄ…cy siÄ™ autosomalnie dominujÄ…co; AREDMD (autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy)  typ dystrofii
Emery-Dreifussa dziedziczÄ…cy siÄ™ autosomalnie recesywnie; FDC (familial dilated cardiomyopathy)  rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa; FPLD (familial par-
tial lipodystrophy)  rodzinna ogniskowa lipodystrofia; CMT2 (Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2)  neuropatia Charcot-Marie-Tooth typu 2; MAD (man-
dibuloacral dysplasia)  dysplazja żuchwowo-obojczykowa
www.ppn.viamedica.pl
135
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3
często występują bloki przewodzenia. Dziedziczy się wych, a ponadto występują łysienie, sztywność sta-
autosomalnie dominująco lub recesywnie. wowa oraz zanik końcowych paliczków [1, 4, 5].
Pacjenci chorują na cukrzycę, która jest zwykle
Dystrofia obręczowo-kończynowa typu 1B oporna na insulinę.
Dystrofia obręczowo-kończynowa typu 1B
(LGMD1B, limb-girdle muscular dystrophy 1B) to Progeria Hutchinsona-Gilforda
jedna z kilku postaci laminopatii [6, 7]. Pierwsze Progeria Hutchinsona-Gilforda jest zespołem
objawy występują na ogół przed 20. rokiem życia. objawów charakterystycznych dla wczesnego sta-
Osłabienie początkowo dotyczy mięśni dosiebnych rzenia się; dotknięte tym schorzeniem dzieci wcześ-
kończyn dolnych, a do 4. dekady życia zajęte zos- nie umierają. Występuje choroba wieńcowa, zanik
tają również mięśnie dosiebne kończyn górnych. tkanki tłuszczowej, dzieci rodzą się z przykurcza-
Przykurcze w stawach początkowo nie występują,
mi w stawach [4].
ale pojawiają się póz
niej. Objawy sercowe sÄ… obec-
ne w ponad 60% przypadków  mogą to być bloki Genetyka, histopatologia i elektromiografia
przedsionkowo-komorowe oraz inne zaburzenia w nukleopatiach
rytmu, a także kardiomiopatie rozstrzeniowe. Zespół Emery-Dreifussa typu I i II charaktery-
zuje się podobnym fenotypem, ale różnym geno-
Izolowana kardiomiopatia rozstrzeniowa typem. Za pojawienie się objawów dystrofii Eme-
W izolowanej kardiomiopatii rozstrzeniowej ry-Dreifussa I (emerynopatia) odpowiada muta-
mięśnie szkieletowe nie są zajęte i nie stwierdza cja genu zlokalizowanego na długim ramieniu
się przykurczów w stawach. Kardiomiopatia ma chromosomu X (Xq28), a produktem genu jest
charakter rozstrzeniowy, a zaburzenia rytmu zwy- białko  emeryna [9, 10]. Dziedziczenie jest re-
kle wiążą się z blokiem przewodzenia.
cesywne, sprzężone z chromosomem X [10]. Cho-
rują mężczyz
ni, a schorzenie przenoszone jest
Poza schorzeniami, w których zajęte są głów-
przez kobiety, które w większości są nosicielka-
nie mięśnie poprzecznie prążkowane, w hetero-
mi bez objawów. Jednak w części przypadków
gennej grupie laminopatii stwierdza się także
u kobiet nosicielek mogą występować objawy
między innymi: cechy zajęcia nerwów obwodo-
choroby  zwykle zaburzenia kardiologiczne.
wych, nieprawidłowości dotyczące metabolizmu
Deficyt emeryny powoduje ubytki w błonie jądro-
lipidów i glukozy i rozwoju kostnego oraz zespół
wej i przedostawanie siÄ™ chromatyny do przestrzeni
przedwczesnego starzenia się. Przykłady wyżej
pozajądrowej oraz zmiany w kanałach jonowych [11].
wymienionych patologii przedstawiono w dalszej
Zespoły chorobowe związane z mutacją genu
części artykułu.
LMNA na długim ramieniu chromosomu 1 (1q21
 23) tworzą grupę laminopatii [12]. Należy do nich
Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2B
zespół Emery-Dreifussa typu II przypominający
Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2B charak-
fenotypowo dystrofiÄ™ Emery-Dreifussa typu I, ale
teryzuje się zanikiem mięśni odsiebnych, arefleksją,
różniący się mniejszą destrukcją błony jądrowej
mogą także występować deformacje stóp. W bada-
w badaniu ultrastrukturalnym. Do laminopatii należą
niu elektrofizjologicznym stwierdza siÄ™ cechy ak-
także zespoły o bardzo zróżnicowanym fenotypie
sonalnego uszkodzenia nerwów obwodowych [8].
przedstawione wyżej (tab. 1).
Dziedziczenie jest autosomalnie recesywne.
U chorych z zespołem Emery-Dreifussa biopsja
mięśnia szkieletowego wykazuje zmiany niespecy-
Lipodystrofia typu Dunnigana
ficzne, o różnym stopniu nasilenia: od zaburzenia
Lipodystrofia typu Dunnigana to schorzenie o dzie-
mozaiki typów włókien, przez przewagę ilościową
dziczeniu autosomalnie dominującym. Głównym
włókien typu 1 lub 2, do nasilonych zmian dystro-
objawem jest zanik tkanki tłuszczowej kończyn,
z odkładaniem się jej na karku i twarzy [1, 4, 5]. Ob- ficznych z przerostem tkanki łącznej. W kazuistycz-
nych przypadkach obraz biopsji mięśniowej może
jawem towarzyszÄ…cym sÄ… cukrzyca i hiperlipidemia.
przypominać wtrętowe zapalenie mięśni. Badanie
Dysplazja żuchwowo-obojczykowa ultrastrukturalne mięśnia ujawnia ubytki w błonie
Dysplazja żuchwowo-obojczykowa to bardzo jądrowej i przemieszczanie się chromatyny do przes-
rzadkie schorzenie dziedziczone autosomalnie re- trzeni pozajÄ…drowej (cytoplazmy).
cesywnie. Schorzenie to charakteryzuje siÄ™ niepra- W laminopatiach w mikroskopie elektronowym
widłowym rozwojem żuchwy i kości obojczyko- stwierdza się prawidłową strukturę wewnętrzną
www.ppn.viamedica.pl
136
Małgorzata Dorobek, Elżbieta Szmidt-Sałkowska, Nukleopatie: emerynopatie i laminopatie  niejednorodność obrazu klinicznego
jądra, jedynie chromatyna wykazuje zanik i wystę- legają rozszczepieniu. Na wydłużenie czasu trwa-
pują pseudowtręty. nia potencjałów jednostek ruchowych wpływa tak-
Najprawdopodobniej w wyniku zaoszczędzenia że zwolnienie przewodzenia wzdłuż regenerujących
struktury błony mięśniowej zmiany miogenne w za- pojedynczych włókien mięśniowych w obrębie jed-
pisie elektromiograficznym (EMG) są mniej nasilo- nostki ruchowej. Gęstość włókien mięśniowych (FD,
fiber density) jest prawidłowa, wartość amplitudy
ne w nukleopatiach niż w dystrofinopatiach. Zapis
wysiłkowy w obrazie EMG charakteryzuje się cecha- i powierzchni potencjałów macro EMG nie wskazu-
mi pełnej interferencji; w czasie czynności dowol- je na zwiększony obszar jednostki ruchowej. W piś-
miennictwie przeważa opinia o miogennym charak-
nej, obok potencjałów krótkich, często rejestruje się
terze uszkodzenia mięśnia, jednak złożoność obra-
potencjały o podwyższonej amplitudzie i liczbie faz,
zu EMG w nukleopatiach powoduje, że rozważa się
które różnią się od zmian modelowych, uznanych
za swoiste dla uszkodzenia pierwotnie mięśniowe- także współudział czynnika neurogennego w reor-
ganizacji jednostki ruchowej [14].
go (ryc. 1) [13]. Rejestrowanie dużych potencjałów
Aktywność kinazy kreatyninowej w surowicy
wynika najprawdopodobniej zarówno z obecności
w nukleopatiach jest na ogół prawidłowa lub nie-
grupowania się małych, regenerujących włókien
znacznie podwyższona.
mięśniowych, jak i włókien przerosłych, które pod-
Profilaktyka i leczenie
Nie ma leczenia przyczynowego nukleopatii
i emerynopatii. Leczenie zaburzeń rytmu i kardio-
miopatii rozstrzeniowej jest typowo kardiologicz-
ne. W przypadkach emerynopatii, w których zwyk-
le przeważają bloki przedsionkowo-komorowe, na
pewnym etapie zaawansowania zajęcia mięśnia
sercowego, konieczne staje siÄ™ zastosowanie roz-
rusznika. W przypadkach rozpoznanych dystrofii
Emery-Dreifussa lub u nosicielek tej dystrofii ko-
nieczne jest okresowe monitorowanie funkcji mięś-
nia sercowego i ewentualnych zaburzeń rytmu.
W postępowaniu w laminopatiach istotne znacze-
nie może mieć okresowa kontrola ewentualnych
zaburzeń metabolicznych: glukozy i tłuszczów.
Bardzo ważne jest zapobieganie powstawaniu
Rycina 1. Obraz elektromiograficzny w dystrofii Emery-Dreifussa:
przykurczów w stawach lub zapobieganie pogłę-
obok potencjałów czynnościowych niskich i krótkich  typowych
bieniu się przykurczów już istniejących, a także
dla dystrofii  obecne nietypowe potencjały o zwiększonej ampli-
tudzie; zapis wysiłkowy pośredni bogaty o prawidłowej amplitudzie
postępowanie rehabilitacyjne.
8. De Sandre-Giovannoli A., Chaouch M., Kozlov S. i wsp. Homozygous de-
PI ÅšMI ENNI CTWO
fects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear  envelope proteins, cause
1. Hausmanowa-Petrusewicz I. Choroby nerwowo-mięśniowe. Czelej,
autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth
Lublin 2005.
disorder type 2) and mouse. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 726 736.
2. Emery A.E. Emery-Dreifuss muscular dystrophy  a 40-year retrospecti- 9. Nagano A., Koga R., Ogawa M. i wsp. Emerin deficiency at the nuclear
ve. Neuromuscul. Disord. 2000; 10: 228 232. membrane in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Ge-
net. 1996; 12: 254 259.
3. Jones H.R., De Vivo D.C., Darras B.T. Neuromuscular disorders of infan-
10. Bione S., Maestrini E., Rivella S. i wsp. Identification of a novel X-linked
cy, childhood, and adolescence. A clinician s approach. Butterworth Hei-
gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1994;
nemann, Elsevier Science Inc. St. Louis 2003: 755.
8: 323 327.
4. Mattout A., Dechat T., Adam S.A. i wsp. Nuclear lamins, diseases and
11. Fidzianska A., Toniolo D., Hausmanowa-Petrusewicz I. Ultrastructural ab-
aging. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006; 18 (3): 335 341.
normality of sarcolemmal nuclei in Emer-Dreifuss muscular dystrophy
5. Hausmanowa-Petrusewicz I. Laminopatie  wspólny mianownik wielu
(EDMD). J. Neurol. Sci. 1998; 159: 88 93.
stanów chorobowych (nowy rozdział neuromiologii i nie tylko). Neurol.
12. Bonne G., Baletta M.R., Varnous S. i wsp. Mutations in the gene encoding
Neurochir. Pol. 2004; 38: 1 2.
lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystro-
6. Genschel J., Schmidt H.H. Mutations in the LMNA gene encoding lamin A/C.
phy. Nat. Genet. 1999; 21: 285 288.
Hum. Mutat. 2000; 16: 451 459.
13. Rowińska-Marcińska K., Szmidt-Salkowska E., Fidzianska A. i wsp. Atypi-
7. Muchir A., Bonne G., van der Kooi A.J. i wsp. Identification of muta- cal motor unit potentials in Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD).
tions in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb Clin. Neurophysiol. 2005; 116: 2520 2527.
girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturban- 14. Rowland L.P., Fetell M., Olarte M. i wsp. Emery-Dreifuss muscular dystro-
ces (LGMD1B). Hum. Mol. Genet. 2000; 22, 9: 1453 1459. phy. Ann. Neurol. 1979; 5: 111 117.
www.ppn.viamedica.pl
137