Nowotwory

dziedziczne

Przykłady nowotworów
(zespołów) dziedzicznych

Nowotwór/zespół

gen

lokalizacja Nowotwory

towarzyszące

dziedziczny rak sutka

BRCA1

BRCA2

17q21

13q12-13

rak jajnika, rak

trzonu macicy
rak jajnika

dziedziczny

niepolipowaty rak jelita

grubego (zespół Lynch)

MSH2
MLH1

2p15-22
3p21

rak trzonu macicy,

rak jajnika

rodzinna polipowatość

jelit

APC

5q21

polipy jelita

cienkiego, żołądka,

desmoid

nerwiekowłókniakowat

ość

NF1

17q11-22

nerwiakowłókniaki,

glejaki, mięsaki

czerniak złośliwy

(postać rodzinna)

CDKN9

9p21

glejaki, nerwiaki

Guz Wilmsa

WT1

11p13

guz nerki u dzieci

Przykłady nowotworów
(zespołów) dziedzicznych
cd.

Nowotwór/zespół

gen

lokalizacj

a

Nowotwory

towarzyszące

zespół

gruczolakowatości

wewnątrzwydzielniczej

typu 1 (zespół MEN1)

MENIN

11q13

gruczolaki przysadki,

przytarczyc, wyspiaki

trzustki, rakowiaki

zespół

gruczolakowatości

wewnątrzwydzielniczej

typu 2 (zespół MEN2)

RET

10q12

rak rdzeniasty tarczyc,

gruczolaki przytarczyc,

pheochromocytoma

siatkówczak płodowy

(retinoblastoma)

RB

13q14

mięsak kostny,

białaczki

zespół Li-Fraumeni

P53

17p13

rak sutka, białaczki,

mięsaki, guzy mózgu

zespół Von Hippel-

Lindau

VHL

3p25

rak nerki

Rak sutka i jajnika

5-10% wszystkich nowotworów złośliwych (w
tym tzw. pospolitych, jak rak sutka, jajnika czy
jelita grubego) powstaje w wyniku
predyspozycji wykazującej rodowe cechy
dziedziczenia autosomalnego dominującego.

Rak sutka (piersi) jest w Polsce najczęstszym
nowotworem złośliwym u kobiet (około 8 tys.
nowych zachorowań rocznie). Najwięcej
zachorowań przypada u kobiet >50 roku życia
(x = 61 lat).

Najistotniejsze czynniki
ryzyka:



rak sutka w rodzinie



wiek powyżej 50 lat



bezdzietność



późna pierwsza donoszona ciąża (>34 roku życia)



wczesna pierwsza i późna ostatnia miesiączka



otyłość



nadmiar tłuszczów zwierzęcych w diecie



długotrwałe stosowanie hormonów płciowych

(antykoncepcja)



promieniowanie jonizujące

Rak sutka i jajnika –
postać dziedziczna



8-10% raków sutka i jajnika ma podłoże

dziedziczne.



Około połowa wszystkich raków dziedzicznych

sutka wywołana jest mutacją genu BRCA1.



Dziedziczenie autosomalne dominujące.



Nowotwór często występuje przed menopauzą.



Wcześniejszy wiek występowania w

porównaniu do postaci sporadycznej.



Mutacja genu BRCA1 nadaje określony fenotyp

raka sutka (rak rdzeniasty).

Gen BRCA1



17q21



wielkość około 100 kb



22 eksony



mRNA o długości 7,8 kb



białko – 1863 aa

Najczęstsze mutacje:



nt. 5382insC (50%); nt. C61G (21%) (PL)



nt. 185del AG; nt. 5382insC (Żydzi
aszkenazyjscy)

Ryzyko rozwinięcia się raka sutka w
ciągu całego życia kobiety z mutacją w
genie BRCA1 wynosi 56-87%.



ryzyko 50% - przed 50 rokiem życia



ryzyko 80-95% - do 70 roku życia

W około 50% przypadków raka sutka
rozpoznaje się do 41 roku życia.

Ryzyko rozwinięcia się raka jajnika z
mutacją genu BRCA1 w ciągu całego
życia kobiety wynosi 16-44%.



ryzyko 23% - przed 50 rokiem życia



ryzyko 63% - przed 70 rokiem życia

Gen BRCA2



13q12-13



wielkość 70 kb



27 eskonów



mRNA o długości 11-12 kb



białko – 3418 aa



dziedziczenie autosomalne dominujące

Częste mutacje:



nt. 6174delT (Islandia, Żydzi aszkenazyjscy)

U kobiet z mutacją genu BRCA2 ryzyko
rozwinięcia się raka sutka w ciągu całego
życia jest podobne jak w przypadku mutacji w
genie BRCA1.

Około 35% dziedzicznych raków sutka
związana jest z mutacją genu BRCA2.

Fenotyp raka sutka z mutacją genu BRCA2 –
rak cewkowo-zrazikowy.

Ryzyko jest mniejsze dla wystąpienia
raka jajnika.

Mutacje genu BRCA2 zwiększają ryzyko
wystąpienia raka sutka u mężczyzn (5%
do 70 roku życia).

Rodowodowo-kliniczne

kryteria rozpoznawania

rodzin z wysokim ryzykiem

dziedzicznych raków piersi i

jajnika

Jeden przypadek raka
piersi lub jajnika w
rodzinie



rak piersi w wieku poniżej 35 lat



rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty



rak piersi u mężczyzny



rak piersi i jajnika u tej samej osoby

niezależnie od wieku



rak piersi obustronny, jeden z nich

rozpoznany przed 50 rokiem życia



co najmniej jedno z powyższych kryteriów musi

być spełnione

Dwa przypadki raka piersi
lub jajnika w rodzinie



dwa raki piersi lub jajnika wśród krewnych

I°; co najmniej jeden rak piersi rozpoznany

przed 50 rokiem życia
raki jajnika rozpoznane w jakimkolwiek

wieku



jeden rak piersi rozpoznany przed 50

rokiem życia i jeden rak jajnika rozpoznany

w dowolnym wieku wśród krewnych I°



co najmniej jedno z powyższych kryteriów musi

być spełnione

Trzy przypadki raka piersi
lub jajnika w rodzinie



co najmniej 3 chore z rakiem piersi lub
jajnika rozpoznanym w dowolnym
wieku, jedną z tych chorych jest krewną
I°

Lubiński i wsp., Współ. onkologia 2000, 4: 186-189

Program badań kontrolnych w
rodzinach z wysokim ryzykiem
dziedzicznego raka piersi i jajnika

Lubiński i wsp., 2000 Współ. onkologia

narząd

badanie

początek

częstość

pierś

palpacyjne przez
pacjentkę

18-21 lat

co 1 mies.

palpacyjne przez
lekarza

20-30 lat

co 6 mies.

mammografia

(MG)

30-35 lat

co 12 mies.

USG

25 lat

co 12 mies.
(6 mies. po MG)

jajnik

USG dopochwowe

(Doppler)

30-35 lat

co 12 mies.

antygen CA-125

białko HER

30-35 lat

30-35 lat

co 12 mies.
(6 mies. po USG)
co 12 mies.

Dziedziczny niepolipowaty

rak jelita grubego

Geny biorące udział w naprawie
postreplikacyjnej (Mismatch
repair; MMR)

gen

chromosom

HNPCC*

hMLH1

3p21

33%

hMSH2

2p11-22

31%

hPMS2

7q22

4%

hPMS1

2q31-33

2%

* Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Funkcje genów
mutatorowych



Produkty białkowe genów tworzą kompleks o

właściwościach naprawczych błędnie

sparowanych zasad.



Kompleks ten rozpoznaje niewłaściwe zasady

poprzez porównanie stopnia metylacji adeniny w

sekwencjach GATC obu nici DNA.



Mechanizm takiej naprawy został wykryty m. in.

u bakterii Escherichia coli, u drożdży

Saccharomyces cerevisiae, u których

zaobserwowano niestabilność

mikrosatelitarnych, powtarzających się

sekwencji DNA (tandemy CA).

Charakterystyczne cechy
kliniczne HNPCC



autosomalny dominujący tor dziedziczenia



wczesny wiek raka (duży rozrzut wieku
występowania; wiek zachorowania obniża się z
pokolenia na pokolenie)



częsta lokalizacja prawostronna (kątnica,
poprzecznica, zagięcie wątrobowe i
śledzionowe)



częste współistnienie raków pozaokrężnicowych
(rak narządu rodnego, rak jajnika, rak pęcherza
moczowego, rak żołądka, rak dróg żółciowych,
rak jelita cienkiego) – zespół Lynch 2.

Kryteria diagnostyczne
HNPCC



U co najmniej 3 członków danej rodziny
wykryto zweryfikowanego
histopatologicznie RJG, przy czym jeden z
pacjentów jest krewnym I° dla pozostałych
dwóch; wykluczono polipowatość rodzinną.



Co najmniej 2 z tych osób to krewni I° w 2
różnych pokoleniach.



Przynajmniej u 1 spośród tych osób
zdiagnozowano RJG przed 50 rokiem życia.

Rodzinna polipowatość

gruczolakowata jelita

grubego (Familial

adenomatous polyposis)

Rodzinna polipowatość
gruczolakowata jelita grubego
(FAP)



dziedziczenie autosomalne dominujące



podłoże genetyczne – mutacje
germinalne genu APC



objawy – liczne (setki lub tysiące) polipy
w śluzówce jelita grubego



występowanie jednego lub kilku
objawów pozajelitowych

Gen APC
Adenomatous polyposis
coli



gen supresorowy



5q21-22



21 eksonów



białko – 2843 aa



białko APC bierze udział w regulacji wielu

procesów w komórce, jak: podział,

migracja, adhezja, różnicowanie komórki;

wchodzi w interakcje z wieloma białkami

np. β-kateniną, białkiem mikrotubul,

białkiem p34

Mutacje genu APC



region o podwyższonej częstości
występowania mutacji MCR (mutation
cluster region) – 1055-1309



23% wszystkich mutacji germinalnych –
region 5’ eksonu 15



delecje lub insercje kilku par zasad – 68%



substytucje – 30%



98% mutacji prowadzi do skrócenia produktu
białkowego



Mutacje somatyczne występują najczęściej
między kodonami 1286 i 1513

Zespoły mnogiej

gruczolakowatości

wewnątrzwydzielniczej

(multiple endocrine neoplasia,

MEN)

Zespoły mnogiej
gruczolakowatości
wewnątrzwydzielniczej



Typu 1 (MEN1) – zespół Wermera



Typu 2 (MEN2)



MEN 2A – zespół Sipple’a



MEN 2B – zespół Gorlina



Dziedziczenie autosomalne dominujące



Częstość występowania zespołów MEN
1/30.000 – 1/50.000

Gen MENIN
„kandydat” dla zespołu
MEN1



region 11q13 (locus D11427-D11460)



wielkość 9kb



10 eksonów



obecność transkryptu genu (2,8 kb
mRNA) wykryto w wielu komórkach, m.in.
neuroendokrynnych, trzustce, tarczycy,
jądrach, korze nadnerczy, leukocytach
krwi



produkt genu – białko jądrowe (610 aa)

Stopień penetracji
zmutowanego genu
MENIN

wiek

objawy kliniczne

zespołu MEN1*

<20 lat

43% pacjentów

20-35 lat

85% pacjentów

50 lat

94% pacjentów

* Nowotwory związane z MEN1 pojawiają się synchronicznie
lub metachronicznie.

MEN1

Typ guza

Czynność

hormonalna

Względna

częstość

Nowotwory

przytarczyc

parathormon

90-100%

Hormonalnie czynne

guzy wysp
trzustkowych:

90-100%

Gastrinoma

gastryna

50-70%

Insulinoma

insulina

20-40%

Glucagonoma

glukagon

≤10%

MEN1 cd.

Typ guza

Czynność

hormonalna

Względna

częstość

VIPoma

wazoaktywne
peptydy jelitowe

≤5%

PPoma

polipeptydy

trzustkowe

≤5%

Somatostatinom
a

somatostatyna

≤5%

Rakowiak

substancje

wazoaktywne

≤5%

MEN1 cd.

Typ guza

Czynność

hormonalna

Względna

częstość

Gruczolaki

przysadki (przedni
płat)

20-40%

Prolactinoma

prolaktyna

20-40%

Somatotropinoma hormon

wzrostu

10-20%

Corticotropinoma

ACTH

5-28%

Gruczolaki
nieczynne

hormonalnie

20%

Wskazania do badań
genetycznych w kierunku
zespołu MEN1



wszyscy pacjenci z hormonalnie czynnymi

guzami trzustki



wszyscy pacjenci z rakowiakiem oskrzeli/płuc



u pacjentów < 30 roku życia z guzem(ami)

związanymi z zespołem MEN1



u pacjentów > 50 lat z pierwotną

nadczynnością przytarczyc



u pacjentów z co najmniej dwoma lub więcej

guzami związanymi z zespołem MEN1

Genetyczne badania
przesiewowe rodziny z
MEN1



dokładna analiza mutacji genu MENIN jest

zalecana u krewnych I° nosicieli mutacji (zarówno

z objawami MEN1, jak i bez)



zalecany wiek przeprowadzenia analizy mutacji –

10-12 rok życia



poznanie miejsca i rodzaju mutacji w genie MENIN

u pacjenta z MEN1 ułatwia rodzinne badania

przesiewowe w kierunku MEN1



kliniczne badania kontrolne wymagane są u

nosicieli mutacji



konieczny jest podpis formularza świadomej

zgody

Kliniczne badania kontrolne u
pacjentów z MEN1 i
bezobjawowych nosicieli genu
MENIN



Każdego roku (obowiązkowo)



szczegółowy wywiad i badanie fizykalne



wapń w surowicy, PTH, prolaktyna, gastryna, GH



USG jamy brzusznej



Każdego roku (opcjonalnie, zależnie od
wskazań klinicznych)



dodatkowe procedury diagnostyczne, np.
biochemiczne

Kliniczne badania kontrolne u
pacjentów z MEN1 i
bezobjawowych nosicieli genu
MENIN cd.



Co 3-5 lat (obowiązkowo)



badanie MRI przedniego płata przysadki



badanie obrazowe trzustki; jeśli USG jest
niewystarczające, to np. ultrasonografia
endoskopowa, TK, MRI

MEN2

Typ zespołu Rodzaj guza

Koincydencj

a

MEN2A

Rak rdzeniasty tarczycy

>90%

Nowotwory przytarczyc

50%

Pheochromocytoma

20%

MEN2B

Rak rdzeniasty tarczycy

80%

Pheochromocytoma

60%

Nerwiako-włókniakowatość
skóry i błon śluzowych

>90%

Inne zaburzenia, np.
marfanoidalna budowa ciała,

megacolon

Rak rdzeniasty tarczycy

postać sporadyczna

75%

postać dziedziczna



składowa zespołu MEN2A

15%



składowa zespołu MEN2B

4%



postać rodzinna (FMTC)

6%

FMTC – familial medullary thyroid carcinoma

rak rdzeniasty tarczycy

(zdiagnozowany)

BAC

badanie histopatologiczne

DNA genomowy

rak rdzeniaty tarczycy

postać sporadyczna

rak rdzeniaty tarczycy

postać dziedziczna

DNA z limfocytów krwi obwodowej (-)
DNA z tkanki guza (+)

DNA z tkanki guza (+)
DNA z limfocytów krwi obwodowej (+)

RET

RET

rodziny zwiększonego ryzyka
(I, II stopień pokrewieństwa)

1. przesiewowe badania biochemiczne
(stężenie kalcytoniny, test

pentagastrynowy)

2. badanie DNA z
limfocytów
krwi obwodowej

i

RET

RET

(+)

(-)

badania biochemiczne
(test pentagastrynowy – regularnie,
okres wieloletni)

Czerniak rodzinny



dziedziczenie autosomalne dominujące



gen CMM1 locus 1p36



gen CDKN2 locus 9p21



mutacje typu nonsens, missens, insercje i inne



gen CDK4 locus 12q14



mutacje germinalne



częstość występowania: 5-7% pacjentów z

czerniakiem należy do rodzin z grupy

wysokiego ryzyka



wzrost występowania czerniaków, raka

trzustki, niekiedy astrocytoma

DIAGNOZOWANIE



10-100 barwnych znamion na tułowiu i
kończynach w rozmiarze 5-15 mm



co najmniej 2 krewnych I-stopnia z
czerniakiem

W rodzinach obciążonych mutacjami liczne

pierwotne czerniaki pojawiają się w młodym
wieku.

Retinoblastoma



dziedziczenie autosomalne dominujące



gen Rb locus 13q14



mutacje punktowe, delecje w obrębie całego
genu



dochodzi do inaktywacji obu alleli genu Rb;
pierwsza mutacja często germinalna lub na
wczesnym etapie rozwoju embrionalnego,
druga – somatyczna



w 20-30% przypadkach z mutacją germinalną
dochodzi do drugiej mutacji germinalnej



częstość występowania



~ 60% - siatkówczak jednostronny, niedziedziczny



~ 15% - siatkówczak jednostronny, dziedziczny



~ 25% - siatkówczak obustronny, dziedziczny



~ 90% przypadków jest diagnozowanych do 3 r.ż.



u ~ 49% dzieci rodziców z siatkówczakiem
obustronnym rozwija się ten nowotwór



kolejne nowotwory nie dotyczące oczu to:
kostniakomięsaki (wzrost ryzyka 500-krotny),
włókniakomięsaki, złośliwe raki epitelialne, mięsaki
Ewinga, białaczki, chłoniaki, czerniaki, nowotwory
mózgu, łagodne nowotwory siatkówki, tłuszczaki

Syndrom Li-Fraumeni



dziedziczenie autosomalne dominujące



gen p53 locus 17p13.1



częstość występowania: 2-4/100 000;
400 zarejestrowanych rodzin na świecie



najczęściej dochodzi do mutacji punktowych w

eksonach 5-8



ryzyko wystąpienia nowotworu przed 30 r.ż. wynosi

50% (w populacji ogólnej 1%); przed 70 r.ż. – 90%



zwiększone wystąpienie u jednego chorego różnych

nowotworów, jak: rak piersi, mięsaki, kostniaki,

białaczki, nowotwory mózgu, rak nadnerczy



zanotowano także przypadki czerniaków, raka płuc,

trzustki, żołądka i prostaty.