Leki przeciwgrzybicze
Lek.med. Marzena Janczewska
Część prezentacji dla studentów
Leki przeciwgrzybicze
Lek.med. Marzena Janczewska
Część prezentacji dla studentów
Grzyby - Eucariota
• Grzyby dermatofitowe – Trichophyton, Microsporum,
Epidermophyton
• Grzyby drożdżopodobne – Candida, Cryptococcus, Torulopsis
• Grzyby pleśniowe – Aspergillus, Fusarium
• Grzyby dimorficzne – Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides
Warstwa lipidowa błony komórkowej grzybów zawiera ergosterol lub
lanosterol. Większość leków p/grzybiczych działa na błonę
komórkową grzybów
Pochodne azolowe działające przeciwgrzybiczo
Związki zwane ,,azolami’’ (terminu takiego nie ma w nazewnictwie
chemicznym) można podzielić na:
• pochodne imidazolu o niezbyt korzystnej farmakokinetyce i
dość licznych działaniach niepożądanych po podaniu ogólnym:
mikonazol, ketokonazol, klotrimazol
• pochodne triazolu, wolniej metabolizowane i słabiej wpływające
na metabolizm steroidów u człowieka o znacznie korzystniejszej
kinetyce i mniej nasilonych działaniach niepożądanych: flukonazol,
itrakonazol, worikonazol, posakonazol
Działają grzybostatycznie przez hamowanie syntezy ergosterolu,
dodatkowo klotrimazol grzybobójczo
Mechanizm działania: po podaniu ogólnym związki te są inhibitorami
lanosterolu, enzymu z grypy cytochromu P-450. Zahamowanie syntezy
ergosterolu upośledza czynność niektórych enzymów błonowych.
Oporność może rozwijać się na skutek zmiany budowy enzymu, który
traci powinowactwo do azoli, lub aktywnego usuwania leku z komórki
Zahamowanie P-450 może prowadzić do upośledzenia syntezy hormonów
steroidowych, może też być przyczyną interakcji lekowych, jeśli
hamowany enzym jest odpowiedzialny za metabolizm stosowanych
jednocześnie leków. Pochodne imidazolu wykazują mniejsza
selektywność, natomiast poch. triazolu blokują preferencyjnie enzymy
grzybów, dzięki czemu słabiej hamują syntezę hormonów
steroidowych i powodują mniej interakcji
Aktywność przeciwgrzybicza: szeroki zakres działania p/grzybiczego.
Aktywne wobec drożdżaków, grzybów dimorficznych i dermatofitów.
Aktywność wobec pleśni jest zróżnicowana.
Klinicznie azole są aktywne w licznych grzybicach i drożdżycach
powierzchownych i głębokich.
Oporność, do niedawna występująca rzadko, obecnie stała się poważnym
problemem praktycznym. Szczepy Candida oporne na flukonazol.
Szczepy oporne na flukonazol są w różnym stopniu oporne na
ketokonazol i inne azole.
Przeciwgrzybicze pochodne azolowe stosowane w
leczeniu miejscowym
• Klotrimazol
Stosowany miejscowo
• Mikonazol
Do leczenia kandydozy pochwy
Bifonazol, krokonazol, ekonazol, fentikonazol, ketokonazol, oksykonazol, sertakonazol,
tiokonazol
Ketokonazol
Działania niepożądane: nudności, brak łaknienia, wymioty, wysypka, zaburzenia syntezy
hormonów steroidowych, zaburzenia miesiączkowania u kobiet, ginekomastia, utrata
libido, przejściowa azoospermia u mężczyzn,
wzrost aminotransferaz, zapalenie wątroby
Hamuje P-450, może zwalniać eliminację leków metabolizowanych przez te enzymy.
Szczególnie niebezpieczne jest to w przypadku jednocześnie stosowanych leków
p/histaminowych wydłużających odstęp QT, cisapridu (zaburzenia rytmu serca).
Dlatego stosowany jest raczej tylko miejscowo
Wskazania: grzybice powierzchowne powodowane przez dermatofity i drożdżaki
Doustne przeciwgrzybiczne pochodne azolowe
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Worikonazol
• Posakonazol
Flukonazol
Bardzo dobrze wchłaniany z p.pokarmowego: BD 85%. Wysokie
stężenie w tkankach i narządach. Stężenie w płynie m-rdz sięga 60-
90% stężenia we krwi. Dlugotrwale podawany ulega kumulacji z
przedłużeniem okresu półtrwania i podwyższeniem stężenia w
płynach ustrojowych. W niewydolności nerek trzeba zmniejszyć
dawki.
Działania niepożądane: niewiele działań niepożądanych: dolegliwości
z p.pokarmowego, bóle głowy, bezobjawowy wzrost aminotransferaz,
nie zaburza syntezy hormonów steroidowych lub tylko nieznacznie.
Jest słabym inhibitorem enzymów P-450.
Aktywny wobec drożdżaków (Candida, kryptokoki)
Wskazania: kandydoza głęboka i powierzchowna wymagająca
leczenia ogólnego oraz kryptokokoza, także u chorych na AIDS
Itrakonazol
Większa od flukonazolu aktywność p/grzybicza, w tym wobec Candida
i Aspergillus
Wysokie stężenie w macierzy paznokcia
Działania niepożądane: ze strony p.pokarmowego, hipokaliemia,
obrzęki
Jest inhibitorem P-450
Wskazania: aspergiloza, blastomykoza, kandydoza głęboka i
powierzchowna wymagająca leczenia ogólnego, histoplazmoza,
grzybica paznokci stóp
Worikonazol
Aktywny wobec Aspergillus, Candida
Lek pierwszego wyboru przy grzybicach zagrażających życiu
Działania niepożądane: ze strony p.pokarmowego, uszkodzenie
wątroby, przejściowe zaburzenia widzenia
Inhibitory epoksydazy skwalenowej
(enzymu niezbędnego w procesie syntezy ergosterolu)
Na większość grzybów działają grzybobójczo, wobec Candida albicans
fungistatycznie. Działają selektywnie na enzymy grzybów i nie
wpływają na syntezę steroidów u człowieka
Terbinafina wykazuje silniejszą aktywność p/grzybiczą; stosowana jest
miejscowo i ogólnie
Naftifina – wyłącznie miejscowo
Terbinafina
Aktywność przeciwgrzybicza: dermatofity, wktywna takżę wobec
Aspergillus, mniej aktywne drożdżaki
Farmakokinetyka: biodostępność 80%, dobrze przenika do tkanek.
Intensywnie gromadzi się w tkankach, prawdopodobnie w
kompartmencie lipidowym (w tym w naskórku)
Działania niepożądane: dolegliwości ze strony p.pokarmowego
(nudności, wymioty, bóle brzucha, begunka, owrzodzenia w jamie
ustnej), zaburzenia smaku, wysypki skórne, rzadko zespół
Stevensa-Johnsona, zwiększenie transaminaz w surowicy, rzadko
neutropenia i agranulocytoza
Terbinafina
Aktywność przeciwgrzybicza: dermatofity, aktywna także wobec
Aspergillus, mniej aktywne drożdżaki
Farmakokinetyka: biodostępność 80%, dobrze przenika do tkanek.
Intensywnie gromadzi się w tkankach, prawdopodobnie w
kompartmencie lipidowym (w tym w naskórku)
Działania niepożądane: dolegliwości ze strony p.pokarmowego
(nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, owrzodzenia w jamie
ustnej), zaburzenia smaku, wysypki skórne, rzadko zespół Stevensa-
Johnsona, zwiększenie transaminaz w surowicy, rzadko neutropenia i
agranulocytoza
Interakcje: cymetydyna, rifampicyna, terfenadyna zwalniają eliminację
terbinafiny. Terbinafina przyspiesza eliminację cyklosporyny i zwalnia
eliminację kofeiny, co może być przyczyną bólów głowy i pobudzenia
Wskazania: grzybice skóry powodowane przez dermatofity,
powierzchowną kandydozę oraz grzybice paznokci. W grzybicach
paznokci powodowanych przez dermatofity skuteczność 90-100%
(grzybice paznokci rąk) i 70-100% (grzybice paznokci stóp). W
grzybicach paznokci innymi grzybami wyniki zdecydowanie gorsze.
Dobre wyniki także w łupieżu pstrym
Naftifina
Wyłącznie miejscowo. W Polsce pod postacią kremu. Wskazania i
działania niepożądane jak dla terbinafiny stosowanej miejscowo
Pochodne morfoliny
Amorolfina
Wyłącznie do stosowania miejscowego
Hamuje odpowiednie enzymy w komórce grzyba, powodując
zahamowanie syntezy ergosterolu i akumulację nieprawidłowych
steroidów w błonie komórkowej i cytoplazmie
Wykazuje aktywność grzybobójczą wobec dermatofitów i innych
grzybów powodujących grzybice paznokci. Aktywna także wobec
Cryptococcus neoformans
Wskazania: grzybice skóry powodowane przez dermatofity oraz
grzybice paznokci
1% krem na skórę, w grzybicach paznokci 5% lakier
Polienowe leki przeciwgrzybicze (antybiotyki
polienowe)
Amfoterycyna B, nystatyna (grzybobójczo), natamycyna
(grzybostatycznie)
Toksyczność ich zależy od zdolności łączenia się antybiotyku z frakcją
lipidową komórek gospodarza.
Są trudno rozpuszczalne w wodzie, trudno przechodzą przez błony
nabłonkowe.
Amfoterycyna B stosowana jest ogólnie (w roztworze koloidowym),
czasami miejscowo
Nystatyna i natamycyna w zasadzie miejscowo (jest preparat
nystatyny ogólnie)
Amfoterycyna B
Tani kompleks amfoterycyny z kwasem deoksycholowym
W celu zmniejszenia toksyczności:
kompleks amfoterycyny z lipidami
amfoterycyna zamknięta w liposomach 30x droższa
Muszą być stosowane w wyższych dawkach
Podawana w 5% roztworze glukozy
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces
Słabo przenika do płynu m-rdz. Magazynowana jest w wątrobie,
wykrywana jest w surowicy 7 tygodni i dłużej po zakończeniu
leczenia
Działania niepożądane
Zmniejszenie przesączania kłębuszkowego, azotemia, ucieczka z
moczem potasu, magnezu, wodorowęglanów z moczem, spadek
produkcji erytropoetyny (narasta niedokrwistość). Trwałe
uszkodzenie nerek zależy od całkowitej zastosowanej dawki a nie
od poziomu przejściowej azotemii i spowodane jest uszkodzeniem
kanalika nerkowego
Czy wcześniejsze podanie NaCl zmniejsza nefrotoksyczność?
Azotemia nasilana jest przez inne leki nefrotoksyczne –
aminoglikozydy, cyklosporynę, niedociśnienie, hipowolemię,
choroby nerek
Gorączka, dreszcze na początku leczenia, duszność, tachykardia, bóle
głowy, nudności, wymioty, utrata masy ciała, zapalenie żył
Przeciwwskazania: upośledzona czynność nerek. Szybkie
wstrzyknięcie może powodować spadek ciśnienia, hipokaliemię,
zaburzenia rytmu serca, wstrząs
Flucytozyna – antymetabolit zasad pirymidynowych
Wrażliwe komórki grzybów metabolizują ją do 5-fluorouracylu, który
prowadzi do hamowania syntezy DNA
Aktywna wobec Candida, Cryptococcus. Oporność pierwotna; wtórna
prowadzi do zwiększenia MIC nawet 150-krotnie. Stwierdzono ją u
2/3 szczepów izolowanych od osób leczonych flucytozyną w
monoterapii
Dobrze wchłania się z p.pokarmowego, dobrze przenika do większości
tkanek; stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 65-90%
stężenia w surowicy
Działania niepożądane: rzadko wysypki, biegunka, w 5% zaburzenia
czynności wątroby. U osób z zaburzeniami czynności nerek
leukopenia i trombocytopenia
Wskazania: kandydoza i kryptokokoza, zwykle w skojarzeniu z
amfoterycyną B, co zmniejsza ryzyko rozwoju oporności i pozwala na
zmniejszenie dawki amfoterycyny
Gryzeofulwina
Antybiotyk wytwarzany przez Penicillium griseofulvum
Skuteczny w zakażeniach dermatofitami, ale w związku z wprowadzeniem
skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków traci stopniowo na
znaczeniu
Aktywność p/grzybicza: wyłącznie wobe dermatofitów:
Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton
Działa fungistatycznie
Pokarmy zawierające tłuszcze przyspieszają wchłanianie, ale nie
poprawiają biodostępności. Lek gromadzony w warstwie rogowej
Działanie niepożądane: ze strony p.pokarmowego (bóle brzucha,
nudności, wymioty, biegunka, czarny język), bóle głowy, zestrony oun:
drażliwość, uczucie zmęczenia, parestezje, halucynacje, rzadko zespół
Stevensa-Johnsona
Interferuje z metabolizmem porfiryn i może nasilić objawy porfirii
Interakcje: może osłabić działanie doustnych leków p/zakrzepowych na
skutek
indukcji enzymatycznej
. Mogą wystąpić objawy nietolerancji
alkoholu (zespół disulfiramowy). Osłabia działanie doustnych środków
antykoncepcyjnych
Wskazania: wyłącznie grzybice skóry, włosów i paznokci powodowane
przez dermatofity (długi czas leczenia nawet 12 mies w grzybicach
paznokci stóp, dlatego azole i terbinafina zastępują miejsce
gryzeofulwiny)